Von Rcklinghausen Hastalığı olarakta bilinmektedir. Otozomal dominant geçişli, deri, yumuşak doku, kemikler ve santral sinir sistemini öncelikli olarak tutan sistemik genetik geçişli bir hastalıktır.

3000 doğumda 1 oranında görülmektedir. Yaklaşık % 50 olguda ise ailesel olmadan yeni mutasyon şeklinde ortaya çıkmaktadır(NF 1 geninde mutasyon. Bu gen tümör baskılanmasını sağlayan neurofibromin protein yapımnı sağlamakta).Mutasyonlar sıklıkla kadınlarda görülmektedir. Anne nörofibromatozisli ise çocukta ortaya çıkan nörofibromatozis daha şiddetli olmaktadır.

Belirtiler doğumda bulunabileceği gibi çocukluk çağında da ortaya çıkabilir.

Nörofibromatozis, embriyonal gelişim sırasında nöral kanaldan orjinli hücresel elemanların anormal gen uyarımına bağlı olarak aşırı multiplikasyonu sonucu gelişmektedir.

Hastalığın karakteristik deri belirtileri cafe-au-lait denen hiperpigmente maküller, nörofibrom denilen deri ve deri altında yerleşim gösteren tümörler ve koltuk altı gibi vücudun katlantı yerlerinde aksiler çillenmedir.

Cafe-au-lait lekeleri genellikle ilk belirtidir. Sayı ve büyüklükleri çok değişken, keskin sınırlı, sütlü kahverengi renginde, subjektif belirti göstermeyen deriden kabarık olmayan leklerdir. Vücudun herhangi bir yerde bulunabilir.
Cafe-au-lait lekelerinin ergenlik öncesi çapı 0,5 cm ve üstü, ergenlikten sonra ise çapı 1.5 cm ve üzerinde, 6 veya daha fazla ise bu nörofibroatozis için tipik tanısal bir bulgudur.

Nörofibromlar deri ve deri alt dokularda olabilir. Deride-Kutanöz nörofibromlar, yumuşak, tektek, çapları genellikle 3 cm. yi geçmeyen, üzeri kubbe biçiminde, bazen saplı veya lobüler olabilen, asemptomatik tümörlerdir. Basmakla eldiven parmağı gibi kolayca içe çökmeleri önemli bir belirtidir. Deri altı-Subkutanöz nörofibromlar genellikle bir sinir ile bağlantılı, tek-tek, sert, sabit tümörlerdir. Sayı ve büyüklükleri çok değişkendir. Nörofibromlar oral kavite dahil her yerde bulunabilirler. Kozmetik ve sinir basısına bağlı problemler ortaya çıkabilir. Yaygın ve büyük nörofibromlar fil adam görünümü oluştururlar.

İntrakranial nörofibromlar optik, trigeminal veya akustik sinirden gelişebilirler ve yer kaplayan kitleye bağlı olarak bu sinirlerin fonksiyonları ile ilgili belirtiler verebilirler. Omurlik ve periferik sinirler de tutulabilir. Nadiren nörofibromlarda sarkomatöz değişiklikler olabilir.

Nörofibromatozis çok sayıda organ ve sistemi tutabilir. Kemik kistleri, patolojik fraktürler, kemik hipertrofisi, skolyoz, hidrosefali, orantısız ekstremiteler gibi iskelet anomalileri, puberte prekoks, feokromasitoma, akromegali, kretenizm, tiroid bozuklukları, miksödem, Adisson hastalığı, infertilite gibi endokrinolojik bozukluklar, makroglossi, epispadiyas, mental gerilik gibi durumlar görülebilir.

Hastalık klinik özelliklerine ve moleküler biyolojik çalışmalar sonucunda belirlenen kromozom defektine göre NF tip 1 (NF1) ve NF tip 2 (NF2) olmak üzere başlıca iki başlık altında toplanabilir. NF1, 17. kromozomda NF1 genindeki; NF2, 22. kromozomun NF2 genindeki bir defekt sonucunda gelişir. NF1 3000 doğumda bir görülürken, NF2 sıklığının yaklaşık olarak 1/50000 olduğu tahmin edilmektedir.

NF tip I ve II si için tanı kriterleri oluşturulmuştur. Aşağıda tanı kriterleri özetlenmiştir.

Nörofibromatozis Tip I

Nörofibromatozis tip 1 tanı kriterleri.

1. Ergenlikten önce 5 mm veya daha büyük, puberte sonrası dönemde 15 mm veya daha büyük cafe au lait makülünün bulunması ve sayısının altı veya daha fazla olması. Bu Crowe belirtisi olarak isimlendirilir. Cafe au lait makülleri, keskin sınırlı, açık kahverengi, çapları 0.5-50 cm arasında değişen (genellikle 10 cm’den küçük) maküler lezyonlardır. NF vakalarının %82’sinde dört yaşından önce görülür, yaşla birlikte büyüklükleri artar. Aynı maküller sağlıklı bireylerde yaşa göre değişmekle birlikte %0.3-36 arasında değişen sıklıkta görülebilir ancak sayıları hiçbir zaman altıyı geçmez. Cafe au lait maküllerinin ailevi olarak görülebilmekte ve NF’den ayırt edilmesi gerekmektedir.
   
   
2. İki veya daha fazla nörofibromun veya bir adet pleksiform nörofibromun bulunması. Nörofibromlar yumuşak, mor-pembe renkli, kubbe şeklinde veya saplı olabilen lezyonlardır. Bazen derialtı dokuya yerleşirler ve kitle imajı oluştururlar. Sayıları bir tane olabileceği gibi sayılamayacak kadar çok irili ufaklı çeşitli formlarda nörofibromlar görülebilir. Altta bulunan dermal defekt nedeniyle üzerlerine hafif basınç uygulanınca tabana doğru gömülürler buna “düğme-delik belirtisi” adı da verilir. Nörofibromlar sinir kılıfından köken alan iyi huylu tümörlerdir. Schwann hücresi, sinir lifleri, fibroblastlar, damarsal yapılar, mast hücreleri ve miksoid matriksten oluşurlar. Nörofibromlar puberte öncesi seyrek görülürler, puberte ile birlikte görülme sıklığı artar ve olguların %59.4’ünde görülür. Ayrıca nörofibrom bulunan hastaların %10’unda kaşıntı şikayeti mevcuttur. Bu, nörofibromların yapısında mast hücresi bulunmasından kaynaklanmaktadır. Mast hücrelerinden salınan histamin ve tümör nekrozis faktör alfa gibi maddeler bu tümörlerin oluşması ve büyümesinde de rol oynar. Bu nedenle ketotifen başlanan hastalarda mast hücrelerinin stabilizasyonunun sağlanması sonucunda nörofibromların büyümesinin azaldığı belirlemiştir.
   
   
3. Koltuk altı veya kasık bölgesinde çillerin bulunması; altı yaşından küçük NF1’li olguların %81’inde mevcuttur. Erişkinlerde oran %83.8 olarak bildirilmektedir.
   
   
4. Optik gliomun mevcut olması; Bir astrositom çeşidi olan optik gliomlar NF1’li çocuklarda en sık görülen santral sinir sistemi komplikasyonudur ve %10-15 oranında görülür. Bu tümörler optik yolun herhangi bir bölgesine yerleşirler. Olguların üçte ikisinde belirti oluşturmazken, kalan vakalarda ilerleyici görme kaybı veya propitozis gelişebilir. Bu lezyonlar en iyi şekilde MR görüntüleme yöntemi ile belirlenirler.
   
   
5. İki veya daha fazla gözde retinda Lish nodülü (iris hamartomu) bulunması; Lish nodülü (iriste melanositik hamartom) en sık görülen belirtiler arasındadır, slit lamba muayenesinde iriste yüzeyel olarak yerleşmiş, kubbe şeklinde küçük sarı-kahverengi lezyonlardır. Tanı için önemli kriterler arasında yer alır. Görme bozukluğuna neden olmazlar. Altı yaşından büyük olguların %94’ünde görülürler.
   
   
6. Sfenoid displazisi; nörofibromatoziste santral sinir sisteminde, orbita posterior duvarında yer alan sifenoid kemikte displazi görülebilir. Bu durum genellikle tek taraflıdır, klinikte tek taraflı pulsatil ekzoftalmus şeklinde belirti oluşturur ve orbital tümörle karıştırılabilir.
   
   Psödoartrozla birlikte veya artroz olmaksızın uzun kemiklerin korteksinde incelme gibi kemik anomalilerinin olması; bu olgularda makrosefali, vücut yapısının kısa olması, uzun kemiklerde, özellikle tibia veya fibulada psödoartroz da seyrek olarak görülür. Psödoartroz %1.9, skolyoz ise %11.7 sıklıkta görülmektedir. Olgularda patolojik kırıklara neden olacak şekilde kemik korteksinde incelme gelişebilmektedir.
   
   
7. Birinci dereceden akrabalarında yukarıdaki tanı kriterlerine göre NF1 tanısı konulmuş olması.
   
   

Tanı için yukarıdakilerden ikisi veya daha fazlası olgularda bulunmalıdır.

NF1 klinik olarak sürekli ilerleyebilen bir kliniğe sahiptir. Farklı yaş guruplarında klinik artmaktadır. Örneğin 1 yaşın altında iken sıklıkla CALS belirgin iken 8 yaşından sonra yukarda tanımlanan klinik bulguların % 97 si gözlenebilmektedir.

NF ortaya çıkmasında asıl rol oynayan "Neurofibromin" tümör baskılayan protein RAS/MAPK yolu düzenlemekte. "Neurofibromin" protein yetersizliğinde RAS aktivitesi artmakta. Buda Raf, Mek, Erk ve MAPK gibi hücresel aşırı çoğalma yollarını aktive etmekte. 

NF1’li olgularda epilepsi ve spinal nörofibrom da nadiren görülebilir ve olgularda spesifik öğrenme güçlüğü olabilir.

Görüldüğü gibi NF birçok sistemi tutabilmekte ve ciddi komplikasyonlara neden olabilmektedir. Bu nedenle olguların erken belirlenmesi ve tanı konulması önem kazanmaktadır. Bu amaçla prenatal tanı için DNA analizleri yapılabilir. Böylece istenmeyen gebelikler sonlandırılabilir. Olgulara erken tanı konulması hastaların yakından takip edilmelerine bağlıdır.

Nörofibronatozis Tip II

Otozomal dominant genetik geçişli bu formu 1:30,000-40,000 sıklığı ile görülmektedir. Sıklıkla iç kulakta iki taraflı "vestibular schwannoma" görülmekte. Schwannomalar kulak dışında deri ve sinir sisteminde de görülebilmekte. Bu tümörler dışında meningioma, ependymoma ve gliomada görülmekte. Bunlar iyi huylu tümörler ancak büyüdükleri ve çevre dokularar nbasu yaptıklarında önemlidir.

NF tip II gen 22q kormozomunda. Bu gen merlin proteini yapmakta buna schwannominde denilmekte.

NF Tip II de CALs görüle sıklığı % 43 oranındadır. En sık 30-40 yaşlarda başlamakta. 

Nörofibronatozis Tip II tanı kriterleri

1. Histolojik olarak veya gadolinium uygulanarak yapılan MRI ile her iki taraflı vestibüler schwannoma bulunması
   
   
2. Ebeveyn, kardeş veya çocukta NF2 bulunması
   
   
   • Tek taraflı vestibüler schwannoma veya
   • Meningiom, gliom, schwannoma, posterior subkapsüler lentiküler opasiteler ve serebral kalsifikasyondan herhangi birinin olması
     
     
3. Tek taraflı vestibüler schwannoma ve, meningiom, gliom, schwannoma, posterior subkapsüler lentiküler opasiteler ve serebral kalsifikasyondan herhangi birinin olması,
   
   
4. İki veya daha fazla meningiom ve, gliom, nörofibrom, schwannoma, posterior subkapsüler lentiküler opasiteler ve serebral kalsifikasyondan herhangi birinin bulunması

Nörofibromatoziste Tedavi

NF de çeşitli sorunlar, birbirinden farklı uzmanlık alanlarını ilgilendirebilir. Bunlar arasında en sık olarak dermatoloji, genetik, nöroloji ve çocuk nörolojisi uzmanları konuya yatkındır.

NF1‟li bir hastanın tıbbi tanısı için aile hikayesi ve aile ağacı gerekmektedir. NF1‟li bir çocuğun gelişimi dermatolog ve bir çocuk hastalıkları uzmanı tarafından düzenli olarak izlenmelidir. NF1‟li çocukların genellikle boy, ağırlık, kafa çevresi, kan basıncı görme ve işitme, büluğ döneminin gelşimi, öğrenme güçlüğü ya da hiperaktivite gibi sorunlar, skolyoz ve ayrıca deride cafe au lait ve nörofibromlar yönünden incelenmesi gerekmektedir. Büyümenin normal olmaması halinde bunun nedenleri araştırılır. Eregenlik döneminde gecikmelerde ileri tetkikler gerekir. Ek tıbbi sorunlar varsa kan testleri yaptırmak, film çektrimek gerekebilir.

NF1 li sağlıklı çocuklar 6-12 ayda bir kontrolden geçmelidir.

NF1‟li erişkinlerde standard kontrol muayenesine ilaveten, kan basıncının, işitme ve görmenin, omurga eğriliğinin kontrolü gerekir. Nörofibromlar arasında büyüyen ya da ağrıya yol açan olduğunda üzerinde önemle durulmalıdır. Herhangi bir tıbbi problem varsa ek testler yapılmalıdır. Şikayeti olmayan NF1‟li erişkinler 12 ayda bir kontrolden geçirilmelidir.

NF, etkilenen birçok bireyde strese yol açan bir hastalıktır. Hastalardan bir kısmı sosyal izolasyon ve yalnızlık hissedebilirler. Hastalığın gelecekte bazı komplikasyonlarının ortaya çıkma olasılığı, arkadaşlarına söyleme ya da çocuk sahibi olma gibi kararların alınmasındaki güçlükler sıkıntı yaratmaktadır. Tıbbi tedavilerin yarattığı kaygılara, yaşamı üzerinde kontrolü kaybettiğini ve diğer insanlardan farklı olduğunu hissetmek gibi duygulara da sık rastlanır. Bunlara görünümdeki farklılığa çevreden gelen tepkiler ve NF‟in bulaşabileceği konusundaki yersiz korkular da eklenebilir. NF yalnızca etkilenen bireyleri değil, onların anne babaları ile sağlıklı kardeşlerini de duygusal açıdan etkilemektedir. Bu yüzden tüm aile bireylerinin bu desteğe ihtiyacı olmaktadır. Bireyler ve ailelerine sosyal hizmet uzmanları ve psikoterapistler tarafından yardımcı olunabilmektedir.

Primer tedavi cerrahidir. Semptom veren nörofibromlar cerrahi olarak çıkarılır.

Nörofibromlar, cafe au lait ve çillenmelerde lazer tedavileri hastalarda estetik ve psikolojik olarak bir rahatlama sağlamaktadır.