Keratoderma klinik olarak derinin nasır şeklinde sertleşmesi ve kalınlaşması olarak tanımlanır. Avuç içi ve ayak tabanı yerleşimli keratodermalar için "palmoplantar keratoderma (PPK)" tanımı kullanılırken, bunların genetik geçişli klinik formları "kalıtsal palmoplantar keratodermalar" veya "hereditary palmoplantar keratoderma" olarak adlandırılır. Kalıtsal palmoplantar keratodermalar, klinik özellikleri ve tutulum derecelerinde farklılıklar gösteren, el, ayak ve parmaklarda görünüm veya işlevini bozabilen (mutilasyon), saç, tırnak, diş ve terleme fonksiyon bozuklukları ile birlikte olabilen, sistemik tutulum gösterebilen geniş bir klinik grubu oluşturmaktadır. PPK'nın ortaya çıkışındaki moleküler temel son yıllarda iyi bir şekilde aydınlatılmıştır. Cildin keratinizasyon sürecinde yer alan  proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar rol oynamaktadır. PPK'nın çoğunluğu bebeklikte klinik olarak fark edilebilir ve tırnak, diş veya diğer organ anormallikleri ile birlikte ortaya çıkabilir. Farklı kalıtsal palmoplantar keratodermaların bebeklik döneminde erken tanısı, klinik bulgulara ve moleküler çalışmalara göre alt klinik formların teşhisi açısından son derece önemlidir. Günümüzde bu grup hastalık için henüz radikal ve kalıcı bir tedavi bulunmamaktadır. 

Avuç içi ve ayak tabanlarının derisi birkaç benzersiz özelliğe sahiptir: avuç içi ve parmak izleri, dermatoglifiklerin varlığı, ter bezlerinin yüksek yoğunluğuna karşın sebase bezlerin yokluğu, kılların olmayışı ve bu iki alanda keratinizasyonun (cilt epidermal hücreleri olan keratinlerin çoğalması ve farklılaşması) farklı olması gibi. Bu özellikler, palmoplantar keratodermanın el ve ayak tutulum tercihini ve karakteristik klinik özelliklerinin birçoğunu açıklamaktadır.

Palmoplantar keratodermalarda hastadan detaylı bir tıbbi ve mesleki öykü alınmalıdır. El emeğine dayalı mesleklerde çalışılması, kronik kontakt dermatit, atopik dermatit, sedef hastalığı, HIV enfeksiyonu, paraneoplastik ve metabolik bozukluklar (hipotiroidizm, miksödem, klimakterik), kimyasallara maruz kalma (arsenik, hidrokarbonlar) ve ilaçlar (lityum, kemoterapötikler) gibi edinilmiş palmoplantar hiperkeratozun nedenlerini ayırt etmede yardımcı olmaktadır.

Cildin keratinizasyon sürecinde yer alan keratinler, desmozomlar, lorikrin, katepsin C ve gap junction gibi proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar rol oynamaktadır. Bu mutasyonlar ile değişen keratinizasyona yanıt olarak epidermisin en dış katmanı olan stratum korneumun aşırı artışı ve kalınlaşması gelişir.

• Keratinler, hücrelerin yapısal bütünlüğünü koruyan ara filament grubunun üyeleridir. Palmoplantar cildin bazal katmanında keratinler K5 ve K14 ifade edilirken, K1 ve K9 suprabazal katmanda ifade edilir. Suprabazal katmanlarda ifade edilen diğer keratinler arasında K6a/K16 ve K6b/K17 bulunur. Keratin genlerindeki mutasyon, mutasyon lokusuna bağlı olarak keratin birleşiminin bozulmasına neden olarak değişen şiddette palmoplantar keratodermaya yol açmaktadır. Keratin peptitlerinin oldukça korunan bölgesindeki mutasyonlar şiddetli PPK ile sonuçlanırken, değişken bölgenin dahil olması daha hafif kliniklere yol açar.
• Desmozomlar, keratin ara filamentlerini hücre zarına entegre eden ve keratinositler arasında yapışma sağlayan hücreler arası bağlantılardır. Desmozomlar, avuç içi ve ayak tabanındaki deride desmozomal proteinlerin yapımının artmasıyla daha büyüktür. Palmoplantar keratodermaların bazılarında desmozomal mutasyonlar görülmektedir.
• Loricrin, stratum korneumda kornifiye hücre zarfının oluşumunda rol oynayan bir diğer önemli proteindir. Loricrin genindeki mutasyon, kornifikasyonun oluşumunda anormalliklere ve farklılaşmış keratinositlerin işlevsiz apoptozuna yol açar ve bunun sonucunda hafif iktiyoziform eritroderma ve PPK ortaya çıkar.
• Gap junction proteinleri ise konneksin proteinlerinden oluşan hücreler arası diğer bir transmembran iletişim kanalıdır. Konneksin proteinindeki mutasyon, hücreler arası bağlantıların ve hücreler arası trafiğin bozulmasına yol açarak anormal proteinlerin birikmesine, dolayısıyla keratodermaya neden olmaktadır.

• Rol oynayan diğer çeşitli moleküller arasında sistein lizozomal proteaz, geçici reseptör potansiyeli vaniloid 3, salgılanan LY6/ürokinaz tipi plazminojen aktivatör reseptörü (uPAR) ile ilişkili protein 1 ve diğerleri yer alır.

Palmoplantar keratoderma, klinik olarak tüm avuç içi ve ayak tabanını kaplayacak şekilde diffüz, belli alanları tutan fokal, çizgi veya noktalar şeklinde kendini gösterebilir. Avuç içleri ve ayak tabanlarının düzgün, mumsu kalınlaşmasıyla karakterize edilen diffüz tip, en sık gözlenen palmoplantar keratoderma çeşididir. Diffüz form, avuç içi ve ayak tabanından komşu alanlara, ellere, ayaklara, iç bileklere ve aşil tendonlarına yayılma gösterebilir; bu klinik form "Transgrediensli diffüz palmoplantar keratoderma" olarak tanımlanır. Palmoplantar keratodermanın bazı formları yaşla birlikte ilerler veya iyileşir. Bu da "Progrediens palmoplantar keratoderma" olarak tanımlanmaktadır.

Palmoplantar keratoderma, klinik özelliklerine, genetik geçişine, moleküler mutasyona, dermatolojik diğer bulgulara ve sistemik tutulumuna göre sınıflandırılmaktadır.

• Diffüz tutulum gösteren mutilasyonların olmadığı yada az görüldüğü palmoplantar keratoderma

 

• Vörner (Unna-Thost) palmoplantar keratoderma; avuç içi ve ayak tabanında diffüz keratoderma, KRT1 ve KRT2 gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma yok, tırnak tutulumu yok, hiperhidrozis yok, bebeklikte akral bül oluşumu nadir, mutilasyon yok
• DSG1 mutasyonları olan palmoplantar keratoderma; avuç içi ve ayak tabanında diffüz keratoderma, DSG1 gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma yok, tırnaklarda sarı renk değişikliği ile hafif onikoliz, hiperhidrozis yok, mutilasyon yok
• Nagaşima palmoplantar keratoderma; avuç içi ve ayak tabanında kızarıklık ile hafif diffüz keratoderma, SERPINB7 (Serin proteaz inhibitörü) gen mutasyonu, otozomal rsesif geçiş, transgrediens yayılma var; diz, dirsek, aşil tendonu bölgesinde, el ve ayaklar suda bekletildiğnde maserasyon, kötü koku, deride beyaz süngerimsi değişiklikler olmakta. Tırnak tutulumu yok ancak hiperhidrozis var. 
• Botni palmoplantar keratoderma; avuç içi ve ayak tabanında kalın diffüz keratoderma, AQP5 (Akvaporin) gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma var, tırnak tutulumu var; pürüzlü tırnaklar, hiperhidrozis var, el ve ayaklar suda bekletildiğnde deride beyaz süngerimsi değişiklikler olmakta. 
• Greither'in palmoplantar keratoderması; avuç içi ve ayak tabanında diffüz keratoderma, KRT1 gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma var, tırnak tutulumu yok, hiperhidrozis var, Bebeklikte başlar, bebeklikte geçici su toplamaları, ilerleyici. 40-50 yaşlarda gerileyebilir. Mutilasyon meydana gelir.
• Sybert sendromu; avuç içi ve ayak tabanında diffüz keratoderma, gen mutasyonu bilinmiyor, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma diz ve dirseklerde var, tırnak tutulumu yok, hiperhidrozis yok. , Periorbital ve perioral eritem var. Mutilasyon meydana gelmekte.
• Gamborg Nielsen palmoplantar keratoderması; avuç içi ve ayak tabanında diffüz keratoderma, SLURP1 gen mutasyonu, otozomal resesif geçiş, transgrediens yayılma el sütlerinde olmakta ve knuckle padler gelişmekte, tırnak tutulumu yok, hiperhidrozis yok. Mutilasyon yok. 
• Acral keratoderma;  avuç içi ve ayak tabanında diffüz  yada çizgisel keratoderma, gen mutasyonu bilinmiyor, otozomal resesif geçiş,  transgrediens yayılma var; diz, dirsek ve aşil tendonda, tırnak tutulumu yok, hiperhidrozis yok, mutilasyon görülebilir.
• Huriez sendromu; avuç içi ve ayak tabanında diffüz  keratoderma, gen mutasyonu bilinmiyor, otozomal dominant geçiş,  transgrediens yayılma var; ellerde, ayaklarda parşömen benzeri kuru hiperkeratoz, elleri etkileyen gecikmiş büyüme, SCC için artmış risk, tırnaklarda distrofisi/hipoplazi, hiperhidrozis yok
• KID (gözde keratitis, ichthyosis, sağırlık) sendromu; avuç içi ve ayak tabanında diffüz  keratoderm,  GJB2 (GJB6) (Cx 26, Cx 30) gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, tırnak distrofiler, hiperhidrozis yok, Yenidoğanlarda iktiyoziform eritem, iktiyoz, alopesi, akrofasiyal verrukoz hiperkeratoz, sensörinöral işitme kaybı, gözde keratit, bakteriyel enfeksiyonlar ve SCC için artmış risk.
• Bart–Pumphrey sendromu; avuç içi ve ayak tabanında diffüz, fokal yada noktasal keratoderma, GJB2 (Cx 26) gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, tırnaklarda lökonişya, hiperhidrozis yok, sensörinöral işitme kaybı, parmak üzerlerinde knuckle padler, meme ve koltuk altında kistler.
• Howel–Evans sendromu; avuç içi ve ayak tabanında diffüz, sarımsı nasır gibi yapılar, RHBDF2 gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, tırnak tutulumu yok, hiperhidrozis yok, transgrediens yayılma yok. Keratosis pilaris, el ve ayakta ciltte fissürler ve enfeksiyonlar, kronik rinit, maxillar kemikte dekalsifikasyon, diş alveollerinde lizis ve diş kayıpları, ağız içinde lökoplaki, iler yaşlarda yemek borusu karsinoması gelişebilir.

• Diffüz tutulum gösteren ve mutilasyonlar gösteren palmoplantar keratodermalar
  • Mal de Meleda (Gamborg – Nielsen / Norrbotten) palmoplantar keratoderma; avuç içi ve ayak tabanında şiddetli diffüz keratoderma, SLURP1 (Ly6/uPAR ailesi) gen mutasyonu, otozomal resesif geçiş, tırnak tutulumu şiddetli, tırnak distrofileri var, hiperhidrozis var, transgrediens yayılma var; dirsekler, dizler, Aşil tendonu bölgesinde, el ve yakata ciltte fissürler, kötü koku ve enfeksiyonlar, parmaklarda incelme, eklem sertliği/kontraktürleri, zaman zaman parmaklarda spontan ampütasyon şeklinde ağır mutilasyon var.
  • Vohwinkel sendromu; avuç içi ve ayak tabanında şiddetli sarımsı diffüz keratoderma,GJB2 (Cx26) gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, tırnak distrofileri var, hiperhidrozis var, transgrediens yayılma var; eklem ve bileklerde denizyıldızı keratozları, duyusal sinirsel sağırlık, alopesi, miyopati (spastik parapleji mümkün), fokal epilepsi olmakta.
  • İhtiyosiform Vohwinkel sendromu(Camisa hastalığı); avuç içi ve ayak tabanında şiddetli sarımsı diffüz keratoderma, LOR (Lorikrin) gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, tırnak distrofileri var, hiperhidrozis var, transgrediens yayılma var, duyusal sinirsel sağırlık yok, hafif iktiyozis, psödoainhumfokal epilepsi olmakta.
  • Olmsted sendromu; avuç içi ve ayak tabanında şiddetli sarı-kahverengi diffüz keratoderma ve clttte çatlaklar, TRPV3 (MBTPS2) TRPV3 (MBTPS3) gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, tırnak distrofileri var, hiperhidrozis yada anhidroz var, periorifisyal hiperkeratoz (boyun, üst göğüs, karın, kasık kıvrımları, uyluklar, dirsekler, dizler), alopesi, enfeksiyonlar, oral lökokeratoz, kronik blefarit, kornea distrofisi, gecikmiş büyüme, yüksek tonlarda işitme kaybı, anormal diş yapısı, kemik deformiteleri, hiper IgE, eozinofili (nadir), kötü koku var.
  • KLICK sendromu (iktiyozisli keratozis linearis);  avuç içi ve ayak tabanında şiddetli diffüz keratoderma, POMPA (POMPA) gen mutasyonu, otozomal resesif geçiş, transgrediens yayılma var; kol fleksörleri ve bilekler üzerinde doğrusal desende hiperkeratoz plakları, iktiyozis ve papüller var.  

  • Periodontitis ile birlikte palmoplantar keratoderma, Papillon Lefèvre sendromu;  transgrediensli simetrik keratoderma, birincil ve kalıcı dişlerin kaybıyla erken başlangıçlı şiddetli periodontitis ve cilt ile sistemik enfeksiyonlara duyarlılık üçlüsüyle karakterizedir. Doğumda veya erken bebeklikte palmoplantar eritemle kendisini belli eder sonra keratoderma ortaya çıkmakta. Avuç içi ve ayak tabanında şiddetli diffüz keratoderma sıklıkla var, noktalı veya çizgili keratoderma nadirde olsa görülebilir.  Ayak tabanları avuç içlerinden daha şiddetli etkilenir ve kötü kokulu hiperhidroz sık görülür. Ek olarak, parmak eklemleri, dirsekler, dizler, aşil tendonu ve bileklerde malleoller üzerinde psoriasiform plaklar görülür, hem süt hem de daimi dişleri etkileyen şiddetli periodontitis ve diş eti iltihabı ile ilişkilidir ve bu durum periodonsiyumun hızla tahrip olmasına, dişlerin erken kaybına ve yaygın kemik erimesine yol açar, 14-15 yaşına geldiğinde dişsiz kalınır, çoğunlukla Staphylococcus aureus'a bağlı cilt ve karaciğer enfeksiyonları, falx cerebri ve koroid pleksusun ektopik kalsifikasyonları ile hafif zihinsel gerilik de bildirilmiştir, kromozom 11q14-q21'e eşlenen katepsin C için CTSC genindeki mutasyondan kaynaklanır. 

• Fokal tutulum gösteren palmoplantar keratodermalar

• Palmoplantar keratoderma nummularis; avuç içi ve ayak tabanında nasır şeklinde keratodermalar, KRT16, KRT6c, DSG1, TRPV3 gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma yok, tırnak tutulumu yok yada ayak tırnağın hipertrofisi, hiperhidrozis var, çocukluk çağında başlamakta, mekanik stresle tetiklenebilir ve ağrılı hale gelebilir, foliküler hiperkeratoz olabilir, ayak tabanında vezikülasyon görülebilir ancak mutilasyon yok, minimal oral veya orogenital lökokeratoz var.
• Pachyonychia congenital; otozomal dominant geçişli, KRT6A, KRT6B, KRT16 veya KRT17'deki mutasyonlardan kaynaklanır. Cildi, tırnaklar, ağız mukozası ve dişleri etkilenir. Plantar keratoderma, plantar ağrı ve kalınlaşmış ayak tırnakları temel özelliklerdir ve vakaların %90'ından fazlasında 5 yaşından önce gelişir, ayak tırnağı distrofisinin başlangıcı için bildirilen ortalama yaş 2,8, keratodermaya eşlik eden çatlaklar ve ülserasyonlar vardır, ayak tabanı ağrısı yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler.
• Wolly hair saçlar + aritmler yapan kardiyomyopati + Striata PPK

• Çizgi şeklinde, linear tutulum gösteren palmoplantar keratodermalar

 

• Linear tutulum gösteren palmoplantar keratodermalar; avuç içi ve ayak tabanında parmakların fleksör yüzeyleri ve basınç noktalarında lineer keratodermalar, 3 klinik alt formu tanımlanmış; I Brünauer–Fuhs–Siemens sendromu, II ve III, DSG1 (Demoglein 1) DSP (Desmoplakin) KRT1 (Keratin 1) gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma yok, tırnak tutulumu yok, Tip I de hiperhidrozis var, diz, dirsek hiperkeratoz(nadir), kötü koku, tip I'de plantar ağrı, yaşla birlikte iyileşir, spontan ampütasyon olmaz yani mutilasyon yok.

• Noktalar şeklinde, punktate tutulum gösteren palmoplantar keratodermalar
  • Bu paoplantar keratodermaların alt klinik fromları;
    • Tip-IA (Buschke–Fischer–Brauer sendromu); avuç içi ve ayak tabanında noktalar şeklinde keratodermalar, AAGAB gen mutasyonu, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma yok, tırnak tutulumu yok, hiperhidrozis yok, geç çocukluk veya ergenlikte başlar, yaş ilerledikçe sayısı ve boyutu artar, suda bekletildiğinde kötüleşir, mutilasyon yok.
    • Tip-IB; Tip-IB tek farkı gen mutasyonu, diğer özellikler aynı.
    • Tip II (Porokeratotik tip); avuç içi ve ayak tabanında noktalar şeklinde keratodermalar ve keratoz tıkaçlı çukurlar, gen mutasyonu bilinmiyor, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma yok, tırnak tutulumu yok, hiperhidrozis yok, yirmili yaşlarda geç başlangıç, erkeklerde sebase hiperplazi, mutilasyon yok.
    • Tip-III (akrokeratoelastoidosis); avuç içi ve ayak kenarlarında keratotik papüller, gen mutasyonu bilinmiyor, otozomal dominant geçiş, transgrediens yayılma nadir, tırnak tutulumu nadir, hiperhidrozis yok, ergenlik veya erişkinlikte başlar, mutilasyon yok.

Diffüz veya noktalı palmoplantar keratoderma, bazı dermatozlar ve sendromlar ile ilişkili olabileceği için bu yönde klinik değerlendirme yapılmalıdır; eritrokeratoderma variabilis ve ilerleyici simetrik eritrokeratoderma, pitriyazis rubra pilaris, doğuştan iktiyozis, epidermolizis bülloza, Darier hastalığı, Hopf'un akrokeratozis verruciformis'i, Cowden hastalığı veya çoklu hamartom sendromu, bazal hücreli nevüs sendromu veya Gorlin sendromu, akrokeratoelastoidoz veya marjinal keratoderma, tirozinemi tip II ve kistik fibrozis gibi.

Palmoplantar keratoderma, sistemik hastalıkların bir özelliği olarak ortaya çıkabilir; kalp kusurları, işitme kusurları, nöropatiler, göz kusurları, özofagus ya da cilt kanserlerinde artışlar gibi.

Kalıtsal palmoplantar keratodermalar, geniş bir genetik ve fenotipik farklılıklar gösteren gruplar oluşturur. Bu nedenle, anormal keratinizasyondan sorumlu proteinler ile ilgili çalışmalar ya da deri biyopsi örneklerinin patolojik tanımları olmadan sadece klinik özelliklere dayanarak doğru bir tanıya ulaşmak zor olabilir. Bununla birlikte, keratodermanın klinik özellikleri, tutulum derecesi, el, ayak ve parmaklarda görünüm veya işlevini bozabilen (mutilasyon) deformitelerin birlikteliği, saç, tırnak, diş ve terleme fonksiyon bozuklukları ile birlikteliği ve sistemik tutulumun belirlenmesi, farklı klinik formları belirlemede yardımcı olabilir. Bu nedenle klinik modeller oluşturulmuş ve her modelin tanımlamaları yapılmıştır. Yüksek maliyete rağmen moleküler çalışmalar, klinik formların belirlenmesi için son derece önemlidir.

Palmoplantar keratodermaların çoğu, otozomal dominant veya resesif bozukluklar olarak genetik geçiş göstermektedir. Bu nedenle hastalara genetik danışmanlık verilmelidir. Ebeveynlerde akrabalık öyküsü, resesif varyantların varlığını değerlendirmek için önemlidir.

Tedavi

Kalıtsal palmoplantar keratodermalar yaşam boyu devam eder ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler. Şu anda spesifik ve radikal bir tedavi yoktur.

Hastanın hiperkeratotik el ve ayaklarının bakımı konusunda eğitilmesi gerekir. Keratodermaların mekanik debridmanı ve topikal keratolitik ajanların bol miktarda kullanılması geçici rahatlama sağlayacaktır. İkincil enfeksiyonlara dikkat edilmeli ve uygun tedaviler uygulanmalıdır. Sistemik retinoidler çoğu hastada hiperkeratoz semptomlarını iyileştirir. Ancak bazı keratodermalarda dikkatli olunmalıdır. Papillon Lefèvre sendromunda sistemik retinoidler keratoderma ve diş eti iltihabında önemli bir iyileşme sağlamakta, ancak epidermolizi tetikleyerek epidermolitik palmoplantar keratodermaya neden olabilir. D vitamini tedavisinin kalıtsal palmoplantar keratodermada etkili olduğu bildirilmiştir. Epidermal büyüme faktörü inhibitörü olan "Erlotinib" önemli yan etkiler olmaksızın palmoplantar keratodermayı hafifletebilir. Nagashima tipi palmoplantar keratozun tedavisi için topikal gentamisin kullanılabilir.