Fenilketonüride; FKU otozomal resesif kalıtsal bir geçiş gösteren metabolizma hastalığıdır. Kanda fenilalanin (FA) artışı ve idrarla fenilketonların aşırı atılımı nedeni ile bu adı almıştır.

Besinlerle alınan ve vücutta kaslarda bulunan proteinlerden oluşan fenilalaninin tirozine dönüşümünde rol alan fenilalanin hidroksilaz; PAH enzim eksikliği ya da bu enzimin kofaktörü olan tetrahidrobiopterin; BH metabolizması bozuklukları sonucunda görülmektedir.

PAH enziminin 12 kromozomda yerleştiği bilinmektedir. FKU’nin görülme sıklığı dünyada 1:10 000, ülkemizde ise 1:4500’dir. Her yıl ülkemizde ortalama 400 çocuk bu hastalıkla doğmaktadır. Ayrıca ülkemizde bu hastalığın taşıyıcılığıda yüksektir. Her 20-25 kişiden biri bu hastalığı taşımaktadır.

FKU klinik olarak zeka gelişim ve beyin fonksiyonlarında gerilik görülürken metabolik olarak da kanda fenilalanin düzeyi artmaktadır. Fenilketonürili bebekler doğumda normaldirler. Bazı vakalarda inatçı kusmalar tanımlanmıştır. Çocuk büyüdükçe nörolojik bulgular kendini göstermeye başlar. Yavaş gelişen zeka geriliği, çevreye ilgisizlik, derin tendon reflekslerin aşırı olması, hipertonisite, hiperaktivite, amaçsız hareketler, ritmik sallanma, toprak yeme alışkanlığı ve anormal kas aktiviteleri, %25 olguda epileptik ataklar, %50’sinden fazlasında EEG anormallikleri ve mikrosefali önemli bulgularındandır.Bu çocuklada aslında genel bir büyüme geriliği gözlenmektedir.

Deri açısından tirozin – melanin yapımının engellenmesi nedeni ile bu hastaların derileri açık tenlidir ve gözleri renklidir. Hastalarda bazen seboreik veya ekzematoid, skleroderma benzeri deri lezyonları görülmektedir. Tedavi edilmeyen çocuklarda terlerinde küf kokusu vardır. Hastalarda diş anomalileride gözlenmektedir. Geniş aralıklı dişlerle birlikte, diş mine gelişim geriliği, belirgin üst çene kemiği görülmektedir.

Hangi yaşta olursa olsun, zeka geriliği veya nedeni bilinmeyen hiperaktivite, sinirli ve saldırgan davranışlar, kendine dönük yıkıcı davranışları olan, toprak yemesi olan vakalarda FKU akılda bulundurulmalıdır.

FKU için klasik ve kliniği daha hafif alt tipler tanımlanmıştır. Klasik FKU da kanda fenilalanin düzeyi >20 mg/dL ve idrarda fenilketonlar (fenilpiruvat, fenilasetat) bulunmaktadır. Hafif alt tiplerde ise kanda fenilalanin düzeyi 2-20 mg/dL arasındadır ve idrarda fenilketonlar yoktur.

FKU da demir-3-klorür testi ile idrarda fenilpiruvat atılımının gösterilmesi tanıda değerlidir.

Yaygın olarak dünyada ve ülkemizde Gutrie testi ile yenidoğanlarda topuk kanından FKU tanısı ve taraması yapılmaktadır. Bu testin duyarlılığı >%90, yalancı pozitiflik oranı <%1’dir.

Fenilketanüri'nin Tedavisi

Yenidoğan tarama testi ile erken tanınması ve hastaların zeka gelişimlerinin korunması için diyet tedavisinin yanı sıra bazı tiplerinin ilaçla tedavi edilebilmesi sağlanmıştır.

FKU ömür boyu hassasiyet,programlı ve multidisiplinli bir yaklaşım gerektirmektedir. Günümüzde radikal bir tedavisi halen yoktur. Ancak tedavilerde amaç kan fenilalanin düzeyini düşürmek veya normale indirerek beyin hasarını önlemektir. Tedaviye mümkün olan en erken sürede (doğumdan sonraki ilk hafta) başlanmalıdır. Kan fenilalanin düzeyi >10mg/dL olan her vaka tedavi edilmelidir.

Düşük fenilalanin içeren diyet, büyük nötral amino asitlerin (LNAAs) diyete eklenmesi, sentetik BH4 ile tedavinin yanı sıra enzim ve gen tedavisi de gündemdedir.

Düşük fenilalanin içeren diyet tedavisi en geçerli tedavi yöntemidir. Diyet tedavisinde fenilalanin içermeyen besinler kullanılmalı ancak günlük fenilalanin ihtiyacı için doğal besinler diyete eklenmelidir. Unutulmamalıdır ki diyet tedavisi sırasında hasta yeterli miktarda fenilalanin almadığında eksiklik geliştiğinde büyüme geriliği, protein-enerji malnütrisyonu, deri döküntüleri, megaloblastik anemi, kemik erimesi, ishal, saç dökülmesi ve sonunda ölüm görülebilmektedir.Hedeflenen kan fenilalanin düzeyi yenidoğandan 12 yaşa kadar 2-6 mg/dL,12 yaş üzeri için 2-15 mg/dL olmalıdır.

Sadece diyet yeterli değildir. Diyetle birlikte fenilalanin düzeyini yükselten nedenlerden uzak kalınmalıdır. Örneğin enfeksiyonlar, travmalar, cerrahi girişimler sonucu artmış katabolizma, diğer esansiyel amino asitlerin ve/veya enerjinin yetersiz alınması, büyüme hızının yavaşlaması sonucu azalmış fenilalanin gereksinimi ve tedaviye uyum gibi.

Diyet tedavisi kesildiğinde algılama fonksiyonlarda bozulma, konsantrasyon süresinde kısalma, unutkanlık, depresyon, anksiyete, agorafobi, benlik saygısında azalma ve ani nörolojik tablolar gelişebilir.

Büyük nötral amino asitlerle (LNAAs) tedavi uygulanabilir. Burada hastaya tirozin, izolösin, lösin, valin, triptofan, metiyonin, histidin gibi büyük nötral amino asitler verilmektedir. Bunların fenilalanini dokulara taşıyan sistem (L-tip taşıyıcı-Na+bağımsız) için yarışmaları esasına dayanır.

Fenilalaninden kısıtlı diyet ile birlikte LNAA verilmesi güvenli ve etkin bir tedavi yöntemidir.

BH4 ile tedavi (6-R-erythro-5,6,7 tetrahydrobiopterin) fenilalaninden kısıtlı diyetle birlikte veya tek başına ancak BH4 yükleme testine cevap veren, fenilalanin hidroksilaz geninde belirli mutasyonları olan hafif vakalarında uygulanabilmektedir.

Enzim yerine koyma tedavisi: henüz hayvansal deney aşamasındadır. Fenilalanin amonyak liyaz (PAL) enzimi kullanılarak fenilalanini “amonyak” ve “trans-cinnamic asit”e çevirmektedir. Bu enzim kofaktöre ihtiyaç duymamaktadır. Az miktarda oluşan amonyak ve trans-cinnamic asit daha az toksiktir.

Gen tedavisi halen hayvan deney aşamasındadır.

Dihidropteridin redüktaz eksikliği tedavisinde, fenilalaninden kısıtlı diyet tedavisiyle kan FA düzeyi normal sınırlarda tutulmaya çalışılır, çünkü bu hastaların fenilalanin yüksekliğine hassasiyetleri fazladır. Diyet tedavisine ek olarak nörotransmitter prekürsörü olan L-Dopa ve 5-hidroksitriptofan da tedaviye eklenir. Bu hastalarda trimetoprim sülfametoksazol ve metotreksat, dihidropteridin redüktaz enzimini inhibe ederek kan FA düzeyini arttırabileceğinden kullanılmamalıdır

Maternal Fenilketonüri / HPA

Annenin FKU olması durumunda annedeki yüksek fenillanin seviyesi gelişen bebekte kalıcı hasara neden olmaktadır. Bebekte mikrosefali, zeka geriliği, kalp anomalileri, düşük doğum ağırlığı görülmektedir. Bu nedenle fenilketonürili ya da HPA’li her kadın gebelik boyunca hatta, gebe kalma düşüncesi döneminde tedavi edilmelidir. Gebelikten en az üç ay öncesinde kan fenilalanin düzeyinin <6mg/dL olması, fenilalanin düzeyinin haftada iki kez ya da en az hafta bir kez kontrol edilmesi, B12, folik asit gibi diğer vitamin ve diyet ürünlerinin alımına özen gösterilmesi, anne adayına psikososyal destek verilmesi sağlanmalıdır.