Sklerotedavi zaten ağrılı bir uygulamadır. Özelikle ayak bileği, ayak, uyluk iç kısmı ve dizin iç kısmında. Topikal anestezikler özellikle EMLA vazkonstrüksiyon yaptığı için tercih edilmemektedir. Uygulamadan sonra uygulama alanına masaj ağrının azalmasında etkili olmaktadır. Ağrının azaltılması için mümkün olan en ince iğneler seçilmelidir. İğnenin şekli özellikle uç eğimi son derece önemlidir. İğne ucu konik olanlar özellikle üçgen eğilimli olanlar ve silikonla kaplı olanlar daha az ağrılıdır. Enjeksiyon yavaş yapılmalıdır.

Hipertonik solüsyonlar daha ağrılıdır(HS ağrılıdır). Hipertonik solüsyonlara örneğin lidokain konulması ağrıyı azaltmaktadır. Ancak lidokain asitiktir ve daha fazla yanma yapabilmektedir. Ayrıca alerjik reaksiyonların gelişme riskini arttırmaktadır. POL ve STS diğerlerine göre ağrı gerçekten azdır. STS sadece perivasküler dokuda ağrılıdır. POL intradermalde ağrısızdır. Bu özelikleri aslında uygulama sırasında solüsyonun IV olup olmadığının anlaşılması açısından önemlidir. STS çoğu zaman endotel ayrışma olduğunda bir ağrı yapabilmekte ve bu 1-2 dakikada kaybolmaktadır.

Kramp şeklinde ağrı skleroterapide doğru enjeksiyonu yani sklerozan maddenin damar içerisinde olduğunu göstermektedir.

Optimal uygulamalara rağmen sklerozan maddeler uygulamadan 1-2 hafta sonra % 20 oranında ağrı yapabilmektedir. Bu nonosmotik sklerozanlarda ve gittikçe artan kompresyonların kullanımında görülmektedir. Bu hastalarda sekonder trombüs, inflamasyon ve yetersiz kompresyonlar akla getirilmelidir.