12-25 yaş ergenlik döneminde % 85 kadar yüksek görülme oranı ile akne yada yaygın bilinen adı ile sivilce en sık karşılaştığımız ve hastalarımızı en fazla yoran deri problemlerinden birisi. Hastalarımızdan ilk duyduğumuz soru "neden sivilcelerim var?, benim sivilcelerim neden farklı? başkalarında neden sivilce yok" Bu makalede aknenin neden ve nasıl oluştuğunu, klinik şiddetinin neden hepimizde farklı seyrettiğini anlatmaya çalışacağız.

Derimiz; erişkin bir insanda 1.92 m² yüzey alanı ile vücudumuzun iskelet sisteminden sonraki en geniş organı. Vücudun anatomik alanlarına bağlı olarak değişmekle birlikte 1 cm2′ lik bir deride; ortalama 10 kıl follikülü, 15 yağ bezi, 100 ter bezi, yarım metre kan damarları, 2 metre sinir, 3000 adet duyu sinir sonlanması, 200 ağrı algılayan sinir sonlanması, 25 adet basınç algılayan sinir organı, 2 adet soğuk algılayan sinir organı ve 12 adet sıcak algılayan sinir organı bulunmaktadır. Bunlar deri ekleri olarakta tanımlanmakta. Deri ekleri içerisinde kıl folikülleri ve sebase-yağ bezleri deri içerisinde bir arada pilosebase ünit olarak tanımladığımız kompleks yapıyı oluşturmakta. Akne bu yapının yani pilosebase ünitin bir hastalığıdır. Pilosebase ünit derimizde eşit yoğunlukta dağılmamakta, örneğin el içi, ayak tabanı ve dudakalarda hiç yok iken yüz, saçlı deri ve gövdenin üst kısmında daha yoğun bulunmakta. Bu nedenle akne bu alanlarda daha sık ortaya çıkmakta.

 

Aknenin gelişme süreci son derece kompleks bir süreçtir. Sadece bir neden değil birçok faktörün bir araya gelmesi ile ortaya çıktığını(kişiye göre değişmekte) biliyoruz. Androjenik hormonların sebase bez üzerindeki etkileri, sebase bezlerin aktivitesi, pilosebase ünitin deriye açıldığı kanaldaki hücrelerin aşırı çoğalması, Propionibacterium acnes bakterisi, deride inflamasyon, beslenme ve yaşam şekli, genetik faktörler, çevresel koşullar, iklim ... gittikçe uzamakta. Ancak sebase bez ve sebum yapımı, pilosebase kanaldaki hücrelerin aşırı çoğlaması, P. acnes bakterisi ve inflamasyon akne oluşumunda ana lokomotifleri.

Sebese Bez ve Sebum Yapımının Rolü

Sebase bezler; trigliserid, serbest yağ asitleri ve parçalanma ürünleri, balmumu esterleri, skualen, kolesterol ve kolestrol esterlerinden oluşan sebum yapımını sağlamakta. Tek başına bir kanal ile yada pilosebase ünitte ortak kanal ile deri yüzeyine açılmakta. Bu bezin steroidojenik bir organ olduğunu, kolestrol ve androjenler başta olmak üzere hormonların sentez ve metabolizmasında rol oynadıklarını biliyoruz. Bu bezin fonksiyonlarının düzenlenmesinde "corticotropin-releasing hormon-CRH, melanokortin, beta endorfin, VIP ve "calcitonin gene-related peptid" ve substans P hormonları ile ilişkili reseptörler gösterilmiştir. Bu nedenle son yıllarda sebase bezler derinin beyni olarakta tanımlanmakta. Bu son gelişmeler stresin akne üzerindeki olumsuz etkisini açıklamamızda sağlamıştır.

Aknede major faktör artmış sebum yapımıdır.

Pilosebase ünit bir kanal ile deri yüzeyine açılırken derinin savunma sisteminide oluşturmakta. Deri yüzeyinde bulunan P. acnes bakterileri bu kanalda bulunan "infundibular keratinositler ve sebase hücreler" ile temas ettiğinde bunları aktive ederek salgılanan sebum içeriğini değiştirmekte ve inflamasyonu başlatan sitokin üretimini uyarmakta. P. acnes bakterilerin deri yüzeyinde çoğalabilmesi için sebase bezlerin sebum içeriğine ihtiyaç duymakta. Ayrıca bu bakteri sebum içeriğindeki triglisedirleri parçalamakta ve serbest yağ asitleri ortaya çıkmakta. Bunlar pilosebase ünitin deriye açılan kanalındaki epidermal hücrelerde aşırı çoğalmaya ve boyutlarının büyümesine neden olarak kanalın tıkanmasına yani mikro komedon oluşmasına neden olmakta.  Özellikle monounsature yağ asitleri mikrokomedon oluşumunda suçlanmakta.

Aknede sebase bezlerde sebum salgı üretimi % 59 oranında artmakta ve sebum içeriğinde değişimler olmakta. Aknede sebum içeriğinde linoleik asit içeriği azalmakta, skualen peroksid gibi lipid peroksidasyon içerikleri artmakta ve spesifik desatüre enzim aktivitesi değişmekte. Bunlarda mikrokomedon oluşumunda rol oynamakta. 

Son yıllarda pilosebase ünitlerin deriye açıldıkları kanallarda asetil kolin reseptörleri gösterilmiştir. Bu reseptörlerin aktivitesi bu kanalı örten epidermal keratinositlerin büyümesine ve mikrokomedon oluşumuna neden olmakta. Bu yeni bilgiler ile sigaranın akne gelişimindeki olumsuz etkisini daha rahat açıklayabilmekteyiz. 

Sebase bezler hormonların kontrolü altındadır. Hormonlar içerisinde androjenler-erkek hormonları(DHEA, DHEAS, Testesteron gibi) akne gelişimde asıl hormonlar. Androjenler ergenlik dönemi ile kadın yada erkekte üretilmekte ve sebase bezlerin algunlaşmasını ve sebum üretimini aktive etmekte.  Ayrıca sebase bezlerde bazı enzimler (3β-hidroksi steroid dehidrogenaz (HSD), 17β-HSD ve 5α-reduktaz tip 1 enzimleri) testesteron gibi androjenlerin daha aktif bir form olan dihidrotestesteron-DHT dönüşümünü sağlamaktadır. Sebum üretiminden esas sorumlu androjenler testesteron ve ondan 5-10 kat daha güçlü etkiye sahip DHT’dir. Sebum üretiminde artış akne şiddetiyle koreledir. Bunun nedeni androjenlerin artmış üretimi, sebase bezlerin normal androjen seviyelerine artmış cevabı veya her ikisi beraber olabilir.

Son yıllarda sebase bezlerde sebum uretimini uyaran farklı reseptorler de tanımlanmıştır. Bunlar insulin benzeri buyume faktoru (IGF-1), nöropeptid reseptorleri ve PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)’lerdir. Sütün doğrudan, Batı tipi glisemik indeksi yuksek gıdalarla beslenmenin hiperinsulinemiye yol acarak, IGF-1 duzeylerini artırdığı, bunun da sebum yapım artışını uyardığı öne sürülmüştür. Noropeptid reseptorleri stres ile akne lezyonlarının alevlenmesi arasındaki ilişkiyi acıklayabilmesi acısından onemlidir. PPAR reseptorleri oncelikle kolesterol ve serbest yağ asitleri tarafından uyarılır ve sebositler ile keratinositlerin coğalma ve farklılaşmasını duzenler.

Pilosebase Ünit Yapısının Deri Yüzeyine Açıldığı Kanalı Kaplayan Keratinositlerin Rolü

Pilosebase ünitin deriye açıldığı kanal iç yüzeyi epidermal kerainosit hücreleri ile kaplıdır. Aknede bu hücrelerin daha hızlı çoğaldıkları, boyutlarını ve içerisinde taşıdıkları keratohiyalin granüllerini arttırdıklarını görmekteyiz. Bunda P. acnes bakterisi, serbest yağ asitleri ve androjenler rol oynamakta. Dökülen keratinostler zamanla kanal içerisinde birikmekte ve kanaldan sebumun deri yüzeyine geçişini engellemekte. Kanal ağzı tıkalı iken sebum geride birikerek closed-kapalı komedonun oluşmasına neden olmakta. Eğer kanalın ağzı tıkanma ile birlikte genişler, bu alandaki melanin ile yağlar hava ile okside olur ise koyu renkli bir tıkaç ortaya çıkmakta bu açık komedon(siyah noktalar) ortaya çıkmakta.

Akne ile ilgili tüm güncel yayınlarda vurgulanan klinik olarak akne yok iken bile pilosebase ünitte sürekli enflamasyonun var olduğunu göstermekte.  Bu inflamasyonda var olan interlökin-1 alfa (IL-1α) komedon oluşumu için gerekli kritik önemi olan sitokindir. Bu sitokinin klinik olarak akne-komedon olarak kendisini belli etmeyen mikrokomedonları oluşturduğunu biliyoruz.  Aknede öncü lezyon olan bu subklinik mikrokomedonlar zamanla komedon ve enflamatuvar akne lezyonlarına dönüşmekte. 

Zamanla pilosebase kanla içerisindeki basınç artmakta bu kanal duvarında hipoksiye neden olmakta.  Bu hipoksik ortam P. acnes bakterilernin daha fazla çoğalmasına neden olmakta. Artan basınç ve hipoksi kanalın yırtılması ile sonuçlanmakta. Kanal içerisinde bulunan tüm yapı dermiste inflasmasyona neden olmakta. 

Propionibacterium Acnes Bakterisinin Rolü

P. acnes deri yüzeyinde ve pilosebase ünitde normalde hastalık oluşturmadan bulunan-floranın elamanıdır. Erişkinlerin nerede ise %100 ünde derilerinde görmekteyiz. Ertgenlik dönemi öncesi sayısları az, ergenlik-hormon süreci ile artan sebum salgısı ile deride sayıları artmakta, 25 yaşına kadar bu artış devam etmekte, orta yaşlarda sebum azalması ile azalmakta ve 70 yaşlarında ergenlik dönem öncesi seviyelerine dönmekte. P. acnes ile  sebum ilişkisi nedeniyle yüz, saçlı deri ve gövde üst kısmında(sebum salınımının yüksek olduğu vücut alanlarında) kolonizasyonu daha fazladır. Bu nedenle derinin P. akne ile kolonizasyonu yaş ve vücut bolgesine göre farklılık gosterir. Sebum üretimiyle P.acnes seviyeleri arasında bu yüksek korelasyona rağmen P. acnes sayısıyla akne şiddeti arasında bir korelasyon bulunamamıştır. Bu nedenle P.acnes in diğer faktörler ile birlikte mikrokomedon, komedon ve aknenin ilkel lezyonlarının oluşumunda etkili olmaktadır. Aşağıdaki resimde Propionibacterium acne bakterisinin mikroskopik görüntüsü görülmektedir. 

Son yıllardaki araştırmalarda akne gelişiminde insülin büyüme faktörü 1(IGF-1) üzerinde yoğunlaşmakta. Akne lezyonlarında IGF-1 ve bunun doku reseptörleri yüksek bulunmuştur. P. acnes bakterisi derde keratinositlerde IGF-1 ve bunların reseptörleri(IGF-1R) arttırmakta.

Ayrıca P acne nin polisakkkarid ve yapışkan bir yapıda olan biyofilim yaparak hücre dışında oluşturmakta. Bu yapı mikokomedon ve komedonların gelişimini kolaylaştırmakta. Biyoflim içerisinde bulunan P. acne ye maalesef sistemk ve topikal kullanılan ilaçların ulaşmasıda güçleşmektedir.

Son yıllarda P. acne nin bazı proteinazlar ürettikleri ve bunların hücrelerde protenaz aktive eden reseptör 2 (PAR-2) uzayrdıkları gösterilmiştir. Akne lezyonlarında hem proteinazlar hemde PAR-2 yüksek bulunmuştur. PAR-2 aknede inflamasyonun gelişimide önemli rol oynamakta.

Pilosebase ünit kanalının bozulması ile kanal içeriğindeki P. acne, serbest yağ asitleri ve diğer içeriği dermise geçerek deride inflmasyonu başlatmakta. Bu inflamasyon kendisini papül-püstül yada nodül-abse şeklinde göstermektedir.

İmmün Sistem ve Onun Mediatörlerinin rolü

Akne kliniğinde inflamasyon oluşumunda yukarda anlatılan tüm faktörlerin etkisi ile sitokinler, kemokinler ve diğer proteinler rol oynamakta( IL-1, IL-8 ve MMP ler başta olmak üzere).

Akne gelişiminde genetik faktörlerin rolü

Akne gelişimi ve klinik şiddeti ile genetik faktörler arasındaki iişkiler araştırılmıştır. Akne şiddeti ile ikizler ve ailesel yatkınlık arasında yüksek korelasyonlar görülmekte. Aknenin % 81 oranında genetik faktörler % 19 oranında çevresel faktörlerin kontrolü altında geliştiği gösterilmiştir.

Akne gelişiminde major rolün hormonlarda olduğunu biliyoruz. Bu steroidal hormonların metabolizmasında rol oyanayan genler sitokrom p-450 1A1(CYP1A1) ve steroid 21-hidroksilaz (CYP21) genleridir. Bunların dışında CYP17-34 gen polimorfiziminde bu kişilerde daha şiddetli akne kliniği ortaya çıktığı ve ergenlik dönemi sonrası özelikle kadınlarda ağır akne klinik tablosuna neden olduğu gösterilmiştir. Bu hastalarda androjen aktiviteside yüksek bulunmuştur. Steroid 21 hidroksilaz yetersizliği(CYP21 mutasyonu) geç başlayan adrenal bez hiperplazisine ve akneye neden olamakta.

Androjen hormonların sebase bezlerde etilerini gösterdikleri hücre reseptörleri seviyesinde genetik polimorfizim olabileceği gösterilmiştir.

Özellikle Türk toplumunda serum IGF-1 düzeyleri ile akne şiddeti arasında bir çalışma yapılmış. Genetik olarak IGF-1 (CA) 19 polimorfizimi ve serumda IGF-1 seviyelerinde yükseklik bulunmuştur. IGF-1 akne gelişimide son yılarda suçlanan yapı.

Bazı otoimmün hastalıklarda ve sendromlarda akne sıklığı yüksek bulunmuştur. PAPA sendromu(piyojenik steril artrit + pyoderma gangrenosum + akne) ve SAPHO (sinovitis + akne + püstüller + hiperosteoz + osteitis) gibi. Bu araştırmalara bir çok genin akne gelişimde rol oynayabileceğini göstermekte.

Akne gelişiminde besleneme-diyetin rolü

Geçmiş bilgilerimizle beslenmenin aknede hiçbir rolünün olmadığını düşünüyorduk. Son yılarda araltırmalar tam tersini desteklemekte. Günümüzde akneli hastalara düşük glisemik indeksli beslenme önermekteyiz(taze meyva ve sebzelerin kullanımı, yağsız proteinler, sağlıklı yağlar).

Besinlerin kan şeker-glukoz seviyesini yükseltme potansiyelleri glisemik index - GI ile tanımlanmakta. GI besinlerde karbonhidrat seviyesine ve besinin alınma miktarına-porsiyonuna göre değişmekte. Batı tipi(yüksek karbonhidrat ve yağ içeriği)  olarak tarif edilen günümüz beslenme alışkanlığı yüksek GI içermekte. Bu beslenme sonrası artan kan şekeri insülin seviyesinde hızla artışa-hiperinsülinemi buda androjen ve IGF-1 artışına neden olmakta. Bu süreç akneyi oluştruan ve arttıran etkenler anlamına gelmekte. Son yıllarda akne çalışmaları kan plazma büyüme hormonu, IGF-1 ve androjenler üzerinde odaklanmış durumda.

GH ergenlik döneminde ön hipofizde salgılanmakta. IGF-1 uyarımı yaparak 5 alfa redüktaz enzim aktivite artışı ile adrenal ve gonadal androjen sentezini uyarmakta. Deride sebase bezlerde bulunun androjenik reseptörler-AR uyarılmakta ve sebase bezler çoğalmakta ve sebum yapımına başlamakta.

Kan plamzsında dolaşan IGF lerin %90 nı IGF-bağlayan ve taşıyan protein 3 ile taşınmakta. % 1 den azı ise serbest dolaşmakta. Hücrelerde(tüm vücut hücrelerinde olduğu gibi sebese bez hücrelerindede olan) IGF uyarımı için reseptörler bulunmakta(IGF1R ve IGF2R). Endokrin ve beslenme problemlerinde( ergenlik, erken ergenlik, polikistik over sendromu, akromegali, insülin direnci, yüksek glisemk indeksli beslenme, yağsız inek sütü tüketimi  gibi) kanda insulin ve IGF-1 serum sevieleri artmakta buna paralel akne kliniği gelişmekte.

En güzel örnek doğumsal IGF-1 eksikliğinin görüldüğü Laron sendromunda akne klinik olarak görülmez.

Beslenem - akne ilişkisi üzerine ilk bilimsel çalışma Avusturalya'da 2007 yılında yapılmış. 12 hafta düşük GI beslenme uygulanan hastalarda akne kliniğinde belirigin azalma gözlenmiştir. 

Yüksek glisemik indekse sahip süt akne besşnem önerilerinde bir istisma oluşturmakta. GI 15-30 kadar düşük olmasına karşın insülinemik indeksi 90-98 kadar çok yüksektir. Sütün bu orantısız yüksek insülinotropik etkisi, % 20 süt proteini içeren peynir altı suyundan kaynaklanır. İnek sütünün protein fraksiyonunun % 80'ini oluşturan kazeinin, peynir altı suyundan daha güçlü bir IGF-1 uyarıcı etkisi vardı. Bu tüm özellikle beslenme-akne ilişkisinde sütü birinci sıraya taşımakta. Özellikle ergenlik döneminde yağsız süt kullanımı daha fazla suçlanmaya başladı. Kaymağı alınmış sütlerde bu risk daha yüksek olarak gösterilmiştir.

Süt ve yüksek GI söz konusu olduğunda dondruma - akne ilşkisi ortaya çıkmakta.

İnek sütünde aktif IGF-1 ve IGF-2 bulunmakta. Süt pastörize edildiğinde bile IGF-1 yüksek oranlarda bulunmakta. İnek sütündeki IGF-1 ile insan IGF-1 benzerliği gösterildiği için bunun insan vücudunda etki gösterebildiğini biliyoruz. Ayrıca inek sütünde androjenler, 5-alfa redüktaz steroidleri ve diğer büyüme faktörleri bulunmakta. Bunlarda pilosebase üniti akne gelişimi yönünde etkilemekte.

Beslenme sırasında antioksidanlar, poliansatüre yağlar, A vitamini, fiber içeren besinler, çinko, balık yağları, yüksek oranda omega 3 tüketimi aknede inflamasyonda rol oyanayan LTB4 inhibe ederek androjen seviyesini, sebum yapımını ve akne klinğini azaltmakta.

deniz ürünleri içerisinde yine bir istisna deniz yosunu. Yüksek oranda iyot içermekte. Bunun fazla tüketilmesi akne klinğini arttırabilmekte.

Akdeniz beslenme alışkanlığının akne klinğini azalttığı gösterilmiştir.

Sigara kullanımının rolü

Bir çok bilimsel çalışma yapılmış. Bunlardan en kapsamlı olanı, İsrail' de akneli erkekler arasında sigara kullanım sayısı(günlük 21 ve daha fazla sigara içimi) ve akne şiddeti arasında korelasyon araştırmasıdır.  Günlük sgara kullanımı arttıkça akne klinik şiddeti azalmakta. Bu sigara içerisindeki nikotinden kaynaklanmakta. Nikotin anti-inflamatuar ve immün sistemi baskılayıcı etki göstermektedir.  Ancak nikotin yukarda anlatılmaya çalışıldığı gibi komedon oluşumuna neden olmakta. Bu ikili ilişki yeni bir akne kliniği tanımlamı getrmiştir, "sigara aknesi". Bu kişilerde klinik olarak bol miktarda mikro ve normal komedon görmekteyiz. Ancak iltihaplı lezyonlar daha az yada hiçyok.

Son yılarda aknenin sigara fromunda sigara içenlerin maruz kaldıkları "benzopyrene" suçlanmakta. Bu deride oksidatif sterese neden olarak deride keratinostlerde IL-8 yapımını arttrımakta. Buda komedon gelişinde rol oyanamakta. 

Mevsimler ve güneşin rolü

Akne hastalarının 1/3 ünde kliniğin kışın arttığı, 1/3 ünde yazın azaldığı ve 1/3 de ise mevsimsel değişimlerin olmadığı gözlenmekte. Ancak güneş-ulraviyole( UVA ve UVB), mavi, kırmızı, yeşil, mor ve beyaz ışık ile ile aknede klinik çalışmalar yapılmış. Klinik üzerinde iyileştirici olduğu ifade edilmekle birlikte çok net bilimsel veriler bulunmamakta. UV ışınları cildin sebum salgısı ve P. Akne üzerinde etkisi ile akneyi azaltmaktadır. Ancak UV bazen "solar akne" dediğimiz bir akne kliniğine neden olmaktadır.

Stresin rolü

Geçmiş ve günümüz bilgileri stersin akneyi alevlendirdiği yönünde. Stres koşullarında vücutta glukokortikodler ve adrenal androjenler yükselmekte. Ayrıca substans P üzerinde sterin deride akne gelişimini direkt etkilediğinide biliyoruz.

Cilt bakımı ve temizliğin rolü

Cilt bakımı ve temziliğinin akne klinik kontrolünde önemli olduğunu biliyoruz. Cilt temziliği ile ilgili bir çalışmada orta ve hafif akneli hastalarda yüzün 1,2 ve 4 kez 6 hafta süre ile yıkanması ve bunun aknede etkisi değerlendirilmiştir. Günde 2 defa yüzün yıkanmasının yeterli olduğu gösterilmiştir. Yüzün uygun olmayan koşullarda(uygun olmayan temizleme ürünleri, fırça ve kese kullanımı gibi ) yıkanması akne kliniğini alvelendirebilmektedir.

Peki kullanılması gereken temizleme ürünü ne olmalı. Önerilen alkali olmayan, içeriğinde salisilik asit, benzl peroksid içeren, sindet temizleme ürünlerinin kullanılması önerilmekte.