Botulinum nörotoksini tip A (BoNT-A) enjeksiyonu, medikal estetik alanında en yaygın uygulamalardan biridir ve birçok klinik kullanım alanına sahiptir. Günümüzde yeni ürünler hızla piyasaya sürülmekte ve klinik prosedürlerle ilgili güncellemeler yapılmaktadır. Bu nedenle, ürünün farmakolojik özelliklerini iyi değerlendirmek, hasta uygulamalarını optimize etmek ve BoNT-A ile ilgili yaygın yanlış anlamaların farkında olmak, biz uygulayıcılar için son derece önemlidir.

BoNT-A ürünlerine hızlı bir bakış atıldığında,

  • ABD'de onabotulinumtoxin A içeren Botox, abobotulinumtoxin A içeren Dysport, incobotulinumtoxin A içeren Xeomin, prabotulinumtoxin A içeren Jeuveau, daxibotulinumtoxin A içeren DAXI ve nivobotulinumtoxin A içeren Innotox gibi markalar bulunmaktadır.
  • Avrupa'da ise onabotulinumtoxin A - Vistabel, abobotulinumtoxin A - Azzalure, incobotulinumtoxin A - Bocouture ve prabotulinumtoxin A - Nabota gibi ürünler mevcuttur. Uzak Doğu, Rusya ve Güney Amerika'da ise Neuronox, Botulax, Relatoks, Chinatox, Prosigne, Lantox, Liftox ve Redux gibi çeşitli markalar bulunmaktadır.
  • Ülkemizde ise yalnızca Sağlık Bakanlığı onayı olan onabotulinumtoxin A içeren Botox ve abobotulinumtoxin A içeren Dysport kullanılmaktadır.

Bu kadar çok ürün çeşidi ve ticari marka, BoNT-A'nın klinik ve farmakolojik özellikleri, üretim süreçleri, klinik etkinliğin başlangıç ve devam süresi, toksinin enjeksiyon alanında yayılma özellikleri ile ürünün hazırlanma ve saklama koşullarındaki farklılıklara dayanan firmaların iddialarından kaynaklanmaktadır. Bu iddialarla ilgili birçok çalışma mevcut olsa da, yeterli niceliksel verilerle desteklenmemektedir. Araştırma sonuçları, BoNT-A türleri ve kullanım dozlarından etkilenmektedir.

BoNT-A ürün seçimi yaparken, ürünün güvenliği (hazırlama, depolama ve transfer gibi), maliyeti, uygulama dozlarının standartları ve klinik kullanımı gibi konularda en bilinçli kararları vermek için aşağıdaki bilgi algoritmasını kullanabiliriz.

I. Tüm BoNT-A ürünlerinin ortak özellileri

Ia. BoNT-A moleküler yapısı ve klinik cevabı etkileyen faktörler

Tüm BonT-A ürünleri, imalat, formülasyon ve önerilen doz farklılıklarına rağmen, aynı etki mekanizmasını paylaşmaktadır. Enjeksiyon uygulamalarında, dokuda bulunan çizgili ve düz kaslar ile otonomik ekzokrin ve sebase bezlerin sinirsel uyarımında, sinaptik aralıkta asetilkolini (ACh) engelleyerek etki gösterirler.

Nörotoksinler arasında yer alan botulinum toksinleri, gram-pozitif Clostridium botulinum bakterisinden elde edilmektedir. Bu bakteriden elde edilen toksin, aslında bir protein kompleksidir. Farmakolojik olarak aktif olan toksin, 150 kilodalton (kDa) ağırlığında, birbirine tek disülfid bağı ile bağlı 100 kDa ağır zincir ve 50 kDa hafif zincir proteini içerir. Tüm BoNT-A ticari formlarında, bu çekirdek nörotoksin yer almaktadır. Üretim aşamasında, bu nörotoksine bağlı farklı hemaglütinin ve nonhemaglütinin proteinleri (nörotoksin-kompleks proteinler - NAPs) gözlemlenmektedir.

Botulinum toksininin günümüzde, harflerle tanımlanan 7 ana serotipi (A-G) ve sayılarla tanımlanan 40'tan fazla alt tipi bulunmaktadır. Tüm ürünlerde, BoNT-A1 olarak tanımlanan toksin yer almakta ve estetik kullanım için onaylanmış tek serotip olarak kabul edilmektedir. Tüm BoNT-A markalarında, nörotoksinler canlı Clostridium bakterileri tarafından üretilmektedir. Ancak, ürünler arasında toksinin saflaştırılması ve ticari forma dönüştürülmesinde farklılıklar mevcuttur.

  • Toksinin ürün içeriğindeki boyutları değişmekte
    • Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) tek tip 900 kDa toksin komplekslerinden oluşurken
    • Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) 150 kDa serbest toksin içermekte.
    • AbobotulinumtoxinA (Dysport / Azzalure) yaklaşık olarak 500 kDa'lık karmaşık bir boyuta sahiptir.
  • Toksinin dilüe edilmesi sırasında markalar farklı içerikler kullanmakta. Salinden, insan albuminine ve jelatin fosfata kadar.
    • Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) salin
    • AbobotulinumtoxinA (Dysport / Azzalure) jelatin fosfat
    • Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) insan serum albumini içermekte
  • En son toksinin ticari fromunun hazırlanmasında farklılıklar bulunmakta
    • Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) vakum ile kurutma
    • AbobotulinumtoxinA (Dysport / Azzalure) dondurarak kurutma
    • Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) liyofilize kurutma gibi

BoNT-A, pH 6.25 ve altındaki değerlerde stabil bir yapıya sahiptir. Daha nötr pH seviyelerinde (örneğin, ürünün kuru haldeyken serum fizyolojik ile hazırlanması sırasında) bu kompleksin toksin yapısı, enjeksiyon öncesinde, yani sinirlere ulaşmadan ayrışmaktadır. Bu durum, tüm markalarda 150 kDa botulinum toksini ve yardımcı proteinler (NAP'lar) oluşmasına neden olur. NAP'ların, nörotoksinlerin klinik yanıtı üzerinde veya toksinin dokuda yayılma ve difüzyon özelliklerinde herhangi bir etkisi olmadığı bilinmektedir; NAP'lar yalnızca toksinin ambalajlanmasında ve dış koşullarda korunmasında rol oynamaktadır.

Ancak son araştırmalar, NAP'ların BoNT-A'nın etkinliğini artırmak için kullanılabileceğine odaklanmıştır. Örneğin, 150 kDa'lık ağır ve hafif zincirleri birbirine bağlayan disülfid bağının azaltılması yoluyla çinkoya bağımlı endopeptidaz aktivitesinin artırılması amacıyla hemagglutinin-33 (Hn-33) NAP olarak kullanılmıştır. Hn-33, endopeptidaz aktivitesini 13 kat artırarak, nörotoksinin uygulandığı alanda reseptörlere sunumunu ve nöron içine geçişini kolaylaştırmaktadır.

150 kDa'lık nörotoksin ve NAP dokuya enjekte edildiğinde, nörotoksinin 100 kDa'lık ağır zincirinin C-terminal ucu, nöronların dış yüzeyinde bol miktarda bulunan karmaşık yapılı polisiyalik gangliositlere bağlanır. Bu bağlanma, toksinin bipolar yapısından kaynaklanmaktadır; pozitif yüklü toksin, negatif yüklü gangliosidlere yönlendirilir. Nöron içine giren toksin molekülleri, omurgalıların nöronlarında serbest olarak bulunan glikoprotein 2'ye (SV2) bağlanır. Ardından, nöron endositoz yoluyla toksini sinaptik vezikül içine alır. Toksinin dokuya enjeksiyonu sonrası sinaptik vezikül içerisine geçiş süreci 5-10 dakika sürmektedir. BoNT-A, sinaptik vezikül-endosomun asidik ortamında tiyoredüktaz enzimi ile toksinin hafif ve ağır zincirlerini ayırarak, 50 kDa'lık hafif zincirin endosomdan sitoplazmaya geçmesini sağlar. Nöron sitoplazmasına geçen hafif zincir, burada SNARE protein kompleksine, özellikle SNAP-25 (sinaptosomal membrane-associated protein) bağlanır ve SNAP-25'i parçalar. SNAP-25, asetilkolin taşıyan sinaptik veziküllerin sinaptik boşluğa açılmasını sağladığı için bu protein ortadan kalkar. Sinaptik boşlukta asetilkolin serbest kalmadığında, sinir kası, ekrin ter bezi ve sebase bezler uyarılamaz. Bu durum, mimik kasların, ter ve sebase bezlerin az çalışması veya çalışmaması anlamına gelir. BoNT'nin A serotipleri SNAP-25 üzerinden etki gösterirken, diğer serotipler synaptobrevin ve/veya syntaxin üzerinden etki göstermektedir.

Son yıllarda, klinik etkinliği artırmak amacıyla rekombinant ve kimerik toksinlerin (örneğin A ve B serotip toksinleri gibi) birlikte kullanımını içeren araştırmalar devam etmektedir.

BoNT-A'nın uygulama sonrası nöron-motor kas üzerindeki klinik etkisi, 6 saat gibi kısa bir sürede başlamakta, ancak 48 saat sonra belirgin hale gelmektedir. Toksinin etkisinin başlangıç süresi, uygulanan kasın anatomisine, kas liflerinin tam ortasına enjeksiyon yapılmasına ve toksinin kas-sinir sonlanmasındaki konsantrasyonuna bağlıdır. Bu nedenle, yüz uygulamalarında en erken klinik sonuçlar, alın ve frontal kaslara yapılan uygulamalarda gözlemlenmektedir.

BoNT'nin klinik etki mekanizmasının başlangıcında glikolizasyon paterninin de önemi büyüktür. Glikolizasyon, hafif zincirin sitoplazmaya geçiş süreciyle, yani toksinin etkisinin başlangıcıyla ilişkilidir. Ayrıca, glikolizasyon genetik olarak belirlendiği için bireyler arasında farklılıklar görülebilir. Bu nedenle, aynı doz ve kas uygulamaları yapılan farklı hastalarda klinik cevabın başlangıç zamanı değişiklik göstermektedir.

BoNT-A uygulamasından sonraki haftalarda, sinir kendini onarmakta ve kas-sinir kavşağını yeniden yapılandırmaktadır. Yavaş yavaş, 4-6 ay içinde bu yeni yapılandırma ile kas eski fonksiyonunu kazanmaktadır (bu süreç, SNARE protein kompleksinin yeniden yapılandırılması ve akson proliferasyonu gibi mekanizmalarla gerçekleşir). Bu süreç sonunda, BoNT-A'nın tekrarı, bu yeniden yapılanmayı yavaşlatabilir. BoNT-A'nın etkilediği sinir kas sonlanmasındaki onarımsal yapılandırma, IGF-1 gibi faktörler aracılığıyla sağlanmaktadır.

Ib. BoNT-A nın klinik cevabının düzeyini ve başlagıç zamanını değiştiren faktörler

BoNT-A uygulaması ile kaslarda istenen paralizinin etkisi, genellikle 6. saatte görülmeye başlasa da, ortalama olarak ilk 48 saat içinde fark edilir ve 3-5 ay sürer. Bu sonuçlar, enjekte edilen BoNT'nin moleküler özelliklerine, toksin dozuna, uygulama tekniğine, tedavi alanına ve hastanın bireysel özelliklerine bağlı olarak değişiklik gösterir. Moleküler özellikler, toksinin nöronlardaki SNARE proteinlerini ne kadar hızlı parçaladığı ile ilişkilidir.

Düşük doku ısısı, toksinin enjekte edildiği kas tarafından emilimini geciktirir; bu durum, soğuk ortamın sinaptik aralıkta toksini bağlayan SV2 içeren sinaptik vezikül sayısını artırmasından kaynaklanır. Toksinin SNARE proteinleri üzerindeki parçalama etkisi, çinko seviyesine bağlıdır. Yüksek çinko oranı, toksinin daha hızlı etki göstermesine ve erken etkisinin başlamasına yol açar.

Daha önce BoNT uygulanmış hastalarda, toksinin etkisi, daha önce uygulanmamış olanlara göre daha kısa sürede başlar. Abobotulinumtoxin A (Dysport / Azzalure) yüz uygulamalarında, alın ve göz çevresinde toksinin etkisi daha erken görülmektedir. Kaş arası glabella, alın ve göz dışındaki bölgelerde (kaz ayakları) klinik yanıt 2-4 gün içinde başlar. Aslında, bu süreler Onabotulinumtoxin A ve Incobotulinumtoxin A toksinleri için de benzerlik göstermektedir.

II. Klinik Ekinlik ve Sonuçları Etkileyen Faktörler

IIa. Toksin-Nöron İlişkisi

Uygulama sonrası klinik etkinlikte toksinin uygulama alanında nöronlarda ulaştığı konsantrasyonu ve toksinin nöronda etkinliğinde ilk basamakta önemli olan SV2 reseptörlerin yoğunluğu önemlidir. 

IIb Nörotoksinin moleküler gücü

Toksinin moleküler etkinliği, dokuya enjekte edilen solüsyon içindeki serbest çekirdek nörotoksinin (150 kDa) miktarını ifade eder. Bu miktarın belirlenmesinde, fare deneylerinde elde edilen "mouse unit" kullanılır; bu birim, karınlarına enjekte edilen farelerin %50'sinde ölüme neden olan doz olan LD50 ile tanımlanır. Toksin markalarının moleküler güçleri karşılaştırıldığında:

  • Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) ve Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) moleküler güçleri birbirine oldukça yakındır ve 1:1 oranındadır (bazı karşıt görüşler bulunsa da). Prabotulinumtoxin A (Nabota) ve Onabotulinumtoxin A'nın moleküler güçleri ise 1:1 veya biraz daha yüksektir. Abobotulinumtoxin A (Dysport / Azzalure) ile Onabotulinumtoxin A'nın moleküler güçleri ise 2:1 veya 2.5:1 oranındadır.
  • Kaş arasındaki glabellada yapılan bir çalışmada, Incobotulinumtoxin A, Onabotulinumtoxin A ve Abobotulinumtoxin A için klinik dozlar sırasıyla 80.6 pg/20 U, 180.8 pg/20 U ve 301.1 pg/50 U olarak belirlenmiştir. Toksin moleküler gücündeki bu farklılıkların, farklı marka ürünlerin hazırlanma yöntemlerinden kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Örneğin, Onabotulinumtoxin A'nın ambalajlanmadan önce serum vakumuyla temizlenmesi, Abobotulinumtoxin A'nın ise fosfat ile tamponlanarak jelatin koruyucularla kurutulması gibi işlemler bu durumu etkileyebilir.
  • Son olarak, piyasada bulunan toksinler için ürünlerin depolanması ve hazırlanmasındaki farklılıklar nedeniyle içeriklerindeki toksin moleküler gücünde %25 ile -%20 arasında değişiklikler olabileceği bildirilmiştir. Hastaların toksine verdikleri yanıtlardaki farklılıkların nedenleri arasında toksinin moleküler gücü tek başına yeterli değildir; uygulanan kasın kitlesi, hastanın yaşı ve cinsiyeti gibi diğer faktörler de göz önünde bulundurulmalıdır.

IIc Toksinin uygulandığı kas kitlesi 

İskelet kasları bir kemikten başlar ve ya aynı kemikte ya da farklı bir kemikte sonlanır. Boyutları nedeniyle, bu kaslar dışarıdan kolayca görülebilir veya hissedilebilir. İskelet kaslarının aksine, yüz ifadesi kasları esasen subkutan dokuya veya hatta doğrudan cilde sonlanır. Sonuç olarak, bu kaslar yüz ifadeleri sırasında kasıldığında, üzerindeki estetik alanı ve cildi hareket ettirerek dinamik kırışıklıklara yol açar. Küçük boyutları, yüzeysel yerleşimleri ve iç içe geçmiş yapıları, onları kesin bir şekilde tanımlamayı zorlaştırır. Yüz kaslarına toksin uygularken, dozaj derin kırışıklıkları ve ince çizgileri ortadan kaldırmak için dikkatlice ayarlanır, böylece sert, ifadesiz bir yüz oluşturulmaz.

IId Hastanın cinsiyeti

Botulinum toksin uygulamalarında hastanın cinsiyeti, yukarıda belirtilen mimik kas kitlesi açısından önem taşımaktadır. Erkeklerde mimik kas kitlesi daha fazladır; bu da onların mimik kaslarını daha sık kullanmalarına ve deri altındaki yağ dokusunun daha ince olmasına yol açar. Sonuç olarak, erkeklerde dinamik yüz çizgileri ve kırışıklıklar kadınlara göre daha belirgin ve derindir. Bu nedenle, erkeklerde toksin dozu kadınlardan farklı olmalıdır.

Büyük bir mimik kas kitlesi, daha fazla nöron-toksin reseptörü ve dolayısıyla daha fazla toksin ihtiyacı anlamına gelir. Ayrıca, erkeklerde deri altındaki damarsal yapı kadınlara göre daha fazladır; bu durum, enjeksiyon sırasında dikkatli olunmasını gerektirir, çünkü kolayca deri altı kanaması gelişebilir.

Erkeklerde cinsel kimlik açısından yüz yapısı önemlidir ve estetik parametreleri farklılık gösterir. Örneğin, kaşların anatomik yerleşimi kadınlara göre farklıdır. Toksin uygulaması sonrası erkeklerde klinik cevabın başlangıç süresi 2-5 gün iken, kadınlarda bu süre 2-4 günle biraz daha kısadır. Erkeklerde toksinin klinik etkinlik süresi 4-6 ay, kadınlarda ise 3-5 ay olarak belirtilmektedir.

IIe Hastanın yaşı

Tüm BoNT-A içeren ürünler için belirlenen yaş aralığı 18 ile 65'tir; ancak bu ürünler bu yaş aralığının dışında da kullanılabilmektedir. Yaşlanma süreci, nöron-kas ilişkisini etkileyen değişikliklere yol açar. Motor nöron sayısı yaşla birlikte azalır ve bu durum, kasların dinamik hareketlerini azaltarak hareketsiz hale gelmelerine neden olabilir. BoNT-A uygulamasının ardından kas-nöron ilişkisinin düzelme süreci ise yavaş ve uzun bir süreçtir.

Ayrıca, yaşlanma ile birlikte ciltte incelme ve elastikiyet kaybı, deri altındaki destek dokuların ve bağların azalması gibi değişiklikler meydana gelir. Bu durum, dinamik kırışıklıklar yerine yerçekimine bağlı statik kırışıklıkların oluşmasına yol açar. Bu nedenle, yaşlı bireylerde botulinum toksin uygulamaları daha dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Örneğin, alındaki frontalis kasına BoNT-A uygulanması, kaşların ve göz kapaklarının aşırı sarkmasına neden olabilir, bu da estetik görünümü ve görme yetisini olumsuz etkileyebilir. Bu sebeple, yaşlılarda BoNT-A dozları başlangıçta daha düşük tutulmalı ve sonuçlara göre ayarlanmalıdır.

IIf Hastanın deri tipi ve etnik kökeni

BoNT-A uygulamalarıyla ilgili hastaların etnik kökenlerine dair bir çalışma bulunmamaktadır. Irksal özellikler, cilt tipini, deri yapısını, elastikiyeti ve derinin destek dokusu ile yağ içeriğini etkileyen deri pigmentasyonu ile değişiklik göstermektedir. Bu farklılıklar, çevresel koşulların etkisiyle gelişen fotoyaşlanma sürecinde ciltte ortaya çıkan belirtileri de etkilemektedir.

Asya ırklarına ait bireylerin derilerine bakıldığında, dermisin daha kalın olduğu ve daha fazla kolajen içerdiği, ayrıca derinin alt dokulara daha sıkı bir şekilde bağlı olduğu gözlemlenmektedir. Bu nedenle, uzak doğu ırklarında daha az çizgilenme, derin kırışıklık ve deri sarkması görülmektedir. Öte yandan, Asya ırklarında yüz mimik kaslarından kaynaklanan dinamik çizgilenme ve çiğneme kaslarından kaynaklanan masseter kaslarının büyümesi daha belirgindir. Bu durum, Asya ırklarında BoNT-A'nın sıklıkla masseter kaslarına uygulanmasına yol açmaktadır.

Kesin bir sonuç olmamakla birlikte, koyu tenli bireylerin BoNT-A uygulamasına yanıtının, açık tenlilere göre daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir.

III. Ürün pazarında markalar arasında BoNT-A toksinin etkisinin başlangıç zamanı, süresi ve güvenlik açısından farklar

Tüm BoNT-A markalarının kas fonksiyonlarını azaltma veya bloke etme yeteneğine sahip olduğunu biliyoruz. Ancak, her marka, ticari pazarda rekabet avantajı sağlamak amacıyla, toksinlerinin daha saf, daha etkili ve daha uzun süreli olduğu iddialarını öne sürmektedir. Bununla birlikte, bu markalar arasında herhangi bir bilimsel karşılaştırmalı çalışma bulunmamaktadır.

BoNT-A içeren markalar arasında toksinin gücünü bağımsız denemelerle karşılaştıran çalışmalar mevcuttur, ancak bu çalışmalarda kesin sonuçlar elde edilememiştir. Kesin sonuçların alınamamasının nedenleri arasında, her markanın ürün içeriğinin farklı olması, LD50 değerlerinin üreticiye bağlı değişkenlik göstermesi, insan modelleri yerine fare modellerinin kullanılması ve ürünlerdeki 150 kDa ana nörotoksin miktarının değişkenliği sayılabilir. Bu faktörler, ürünler arasındaki toksin ve klinik etkinliğin karşılaştırılmasını karmaşık hale getirmektedir. BoNT-A karşılaştırma çalışmalarının çoğu Abobotulinumtoxin A ile Onabotulinumtoxin A’ya odaklanmış ve bu iki ürün arasındaki etkinlik, etkinliğin başlangıç süresi ve süresi açısından farklılıklar göstermiştir.

Prabotulinumtoxin A'dan Onabotulinumtoxin A'ya kadar tüm markaların içerikleri, kaş arasında 5 standart noktaya (her bir noktaya 0.1 ml olacak şekilde) 20 U dozlarda uygulanmıştır. Uygulama sonrası klinik ve estetik yanıtlar her markada benzerken, Prabotulinumtoxin A'nın etki süresi biraz daha uzun bulunmuştur.

Ayrıca, frontal kaslarda aynı hastada sağ ve sol alın arasında yapılan bir karşılaştırmalı çalışmada; Onabotulinumtoxin A'nın etkinliğinin başlama süresi 3.8 gün ve etki süresi 84 gün, Abobotulinumtoxin A'nın ise etkinliğinin başlama süresi 1.8 gün ve etki süresi 104 gün olarak belirlenmiştir. Ancak, burada dikkat edilmesi gereken bir nokta, Abobotulinumtoxin A'nın 50 U, Onabotulinumtoxin A'nın ise 20 U kullanılmasıdır. Bu farklı üniteler, uygulama sırasında kas içindeki aktif 150 kDa oranlarının değişiminde etkili olabilir.

IV. Ürünlerin kısa sürelerde sık uygulanmasının klinik cevap üzerindeki etkileri 

Yukarıda bahsettiğimiz iki noktayı hatırlayalım: Toksinin etkisinin başlangıç zamanı, bu toksinin dokuya uygulandığında kas-sinir kavşağında doygunluk noktasına ulaşma süresidir. Bu doygunluk noktası aşıldığında, o alanda bulunan BoNT-A molekülleri klinik olarak etkisiz hale gelir. Toksin uygulandıktan sonra, sinir-kas sonlanması zamanla onarılarak normal yapısına döner. Bu onarım süresi, toksinin klinik etki süresini belirler ve toksinin yüksek moleküler gücünü tanımlar.

Tekrarlanan BoNT-A enjeksiyonlarının sinir-kas kavşağında kalıcı yapısal anormalliklere yol açabileceğine dair bazı kanıtlar bulunmaktadır. Örneğin, 2 yıl boyunca kaş arası ve glabellaya her 6, 9 veya 12 haftada bir BoNT-A enjeksiyonu yapılan 19 kadın üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada, tedavinin 48. haftasında glabellada corrugator kasının elektromiyografik aktivitesinde önemli bir azalma gözlemlenmiştir. Başka bir çalışmada ise fareler üzerinde yapılan deneyde, kas-sinir kavşağındaki iyileşme karşılaştırılmıştır. 3-4 ay aralıklarla 2-3 kez BoNT-A enjeksiyonu yapılan fareler ile tek doz toksin uygulanan farelerin kas-sinir kavşağındaki iyileşme süreleri karşılaştırıldığında, tekrarlanan toksin uygulanan farelerde iyileşmenin 1.83-2.5 kat daha yavaş olduğu gösterilmiştir.

V. Ürün içerisindeki moleküler gücün doğru tanımı

Tüm A tipi toksinlerin etki mekanizmalarının benzer olduğu göz önüne alındığında, piyasada bulunan farklı markaların klinik etkinliklerini nasıl değerlendirebiliriz? Tüm toksinlerin enjekte edilen moleküler güçleri için ortak bir birim belirlenmesi gerekmektedir. Bu birim, klinik yanıt ile markaların etiketlerinde belirtilen ürün içeriği birimleri veya nanogramları ile karşılaştırılmamalıdır.

Bunun yerine, toksinin moleküler gücünü, bu etki için harcanan maliyetle orantılamak daha uygun bir yaklaşım olacaktır. Bu kavrama Toksin Moleküler Güç Kalitesi (Molecular Potency Quotient - MPQ) denir. Ancak, bir toksinin uygulayıcı doktor için maliyeti değişkenlik göstermektedir. Hastalar açısından bakıldığında, tedavinin fayda-maliyet oranı (katma değeri) daha kullanışlı bir kriter olarak öne çıkmaktadır.

Uygulanan toksin dozajı, klinik uygulama standartlarının yanı sıra hastanın ihtiyaç ve isteklerine de bağlıdır. Bu nedenle, her hasta için BoNT-A tedavisinin katma değeri farklılık göstermektedir. Bu sebeplerle, BoNT-A kullanacak bir doktorun toksinin MPQ'sunu ve katma değerini değerlendirerek bir ürün seçmesi önemlidir. Yüksek moleküler güç ve katma değeri, klinik olarak düşük maliyetle toksin uygulaması sonrası etkinliğin daha hızlı başlaması ve daha uzun sürmesi anlamına gelebilir. Ancak, artan moleküler gücün hedef dokuda daha fazla 150 kDa toksin anlamına geleceği ve bunun da uygulama sonrasında istenmeyen donuk yüz ifadesi (frozen face) ve diğer yan etkilerle sonuçlanabileceği unutulmamalıdır.

VI. Toksinin uygulama alanında klinik etkinliği(toksinin moleküler gücü dışında) toksinin uygulama alanında difüzyonuna ve fiziksel yayılmasına bağlıdır.

Bir nörotoksin dokuya enjekte edildiğinde, klinik etkinlik alanı, bir masa yüzeyine dökülen toz şekerin dağılımına benzer. Aşağıdaki resimde, soldaki örnekte olduğu gibi, fazla miktarda toz şekerin masaya dökülmesi, daha fazla toksin molekülünün daha geniş bir moleküler güç ve dağılım alanı anlamına geldiğini gösterir.

Toksinin enjeksiyon sonrası etki alanı, toksinin moleküler gücü, fiziksel yayılımı ve difüzyonuna bağlıdır. Matematiksel olarak ifade edersek: Toksin etki alanı = Toksinin moleküler gücü (aktif 150 kDa moleküllerin miktarı) x Toksinin fiziksel yayılması x Toksinin difüzyonu.

BoNT A toksin uygulamalarında, fiziksel yayılma ve difüzyon terimlerinin sıklıkla birbirinin yerine kullanıldığını gözlemliyoruz. Difüzyon, tüm toksinler için pasif bir süreçtir ve her biri için aynıdır. Toksinin fiziksel yayılması ise aktif bir süreçtir ve enjeksiyon alanına, uygulama tekniğine ve uygulanan kasın aktivitesine bağlı olarak değişir.

Difüzyon, toksinin orijinal enjeksiyon bölgesinin çevresine, uygulama tekniğinden bağımsız olarak pasif bir şekilde dağılmasıdır. BoNT-A içeren tüm markalarda görülen bu difüzyon, yavaş bir şekilde gerçekleşir ve toksin içeriğindeki 150 kDa moleküllere bağlıdır. Toksinin difüzyonunu etkileyen faktörler arasında toksin içeriğinin molekül ağırlığı, enjekte edilen toksin moleküllerinin sayısı ve uygulama alanındaki nöron-kas reseptörleri yer alır.

Toksinin difüzyonu, uygulama alanındaki reseptör sayısı ile ters orantılı, enjeksiyon alanı ve toksin dozu ile doğru orantılıdır. Başka bir deyişle, nöral reseptörlerin sayısı arttıkça, daha fazla BoNT toksini bu reseptörler tarafından tutulur ve çevreye dağılımı azalır. Toksin, enjekte edildiği noktadan çevreye eşit bir şekilde dağılır; bu, toz şekerin bir masanın üzerine dökülmesi örneğiyle benzetilebilir.

BoNT, aşırı terleme alanlarına enjekte edildiğinde, toksinin daha az difüzyona uğradığı gözlemlenmektedir. Bu durum, ıslak bir masaya dökülen toz şekerin dağılmaması örneğiyle açıklanabilir; burada difüzyonun az olmasının nedeni, ter bezleri yani reseptörlerin fazla olmasıdır.

Toksinin aktif fiziksel yayılması, toksin süspansiyonunun enjeksiyon yerine (kas kütlesi), sulandırılma hacmine, enjeksiyon hacmine, enjeksiyon derinliğine, enjeksiyon hızına ve iğnenin çapına bağlı olarak gerçekleşir. BoNT uygulaması sırasında fiziksel yayılma, uygulama alanına göre değişiklik gösterebilir. Örneğin, kaş arası (glabella) bölgesinde küçük mimik kasları bulunur ve bu kaslar anatomik olarak üst üste yerleşmiştir. Bu alanda daha düşük fiziksel yayılma istenirken, alında frontal kas tek bir kas olarak yer alır ve burada daha yüksek fiziksel yayılma tercih edilebilir.

Botulinum toksin uygulaması sonrası hastalardan uygulama alanlarına masaj veya sıcak kompres yapmamaları istenir; bu, toksinin aktif fiziksel kontrolsüz yayılmasını engellemek içindir. BoNT nörotoksinin fiziksel yayılımı ve toksinin difüzyonunu etkileyebilecek faktörler aşağıda özetlenmiştir.

Hem insan hem de hayvan deneylerinde, toksin dozunun ve hacminin toksinin fiziksel yayılımı üzerindeki etkileri gözlemlenmiştir. Toksinin doz ve hacme bağlı fiziksel yayılımı değişkenlik gösterse de, uygulama alanında genellikle 30 ila 45 mm arasında yayıldığı bilinmektedir. Daha düşük bir toksin konsantrasyonu (yani daha yüksek dilüsyon hacmi) daha fazla fiziksel yayılım ve daha geniş bir etki alanı ile sonuçlanmaktadır. Bu bilgiler ışığında, özellikle daha büyük kasları tedavi ederken daha yüksek dilüsyon hacimlerinin kullanılması düşünülebilir. Aşağıda, aynı miktarda toksin içeren 1.5 cc ve 2.5 cc'lik dilüsyonların fiziksel yayılım alanları gösterilmektedir.

Toksinlerin difüzyon özellikleri, ürüne bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Örneğin, Abobotulinumtoxin A, Onabotulinumtoxin A'ya göre belirgin şekilde daha geniş bir etki alanı oluşturur. Bu farklılık, toksin markaları arasındaki moleküler güç farkından kaynaklanmaktadır.

VII. Toksinlerin dilüsyon oranları ile toksin klinik cevabı,  etki başlangıç zamanı, süresi arasındaki ilişki 

Toksinlerin uygulanmadan önce serum fizyolojik (SF) ile sulandırılması sırasında kullanılacak SF miktarı oldukça önemlidir. Düşük SF hacimleri, toksinin uygulama alanında optimal difüzyon ve yayılma sağlar. Bu durum, toksinin küçük bir anatomik alanda aşırı yoğunlaşmasına yol açar. Böyle bir uygulama, hedef kasta toksinin yüksek etkinliğini sağlarken çevre kaslarda daha az etki göstermesini mümkün kılar. Öte yandan, büyük hacimlerde SF ile yapılan dilüsyon, kasın yetersiz doyumuna ve daha geniş bir kas alanının etkilenmesine neden olur. Örneğin, 5 U BoNT-A toksini 0.25 mL SF ile sulandırıldığında, frontal kas üzerinde 5 U 0.05 mL SF ile sulandırılmış toksine göre daha geniş bir etki alanına sahip olmaktadır.

Onabotulinumtoxin A (Botox / Vistabel) ve Incobotulinumtoxin A (Xeomin / Bocouture) şişelerinde 100 ünite toksin bulunmaktadır. 2.5 mL normal SF ile sulandırıldığında, 0.1 mL’de 4 ünite toksin elde edilir. AbobotulinumtoxinA (Dysport / Azzalure) şişesinde ise 500 ünite toksin bulunmakta ve 5 mL normal SF ile sulandırıldığında 0.1 mL’de 10 ünite toksin yer almaktadır. Toksinlerin hazırlanmasında genellikle normal SF kullanılsa da, uygulama sırasında ağrıyı azaltmak amacıyla alkol gibi koruyucular eklenebilir.

VIII. Uygulama alanında enjeksiyon sayısının toksinin difüzyon ve fiziksel yayılma, klinik sonuç, klinik başlangıç süresi ve toksin etki süresi üzerine etkileri

Enjeksiyon tekniği (enjeksiyon sayısı, uygulama hacmi ve açısı gibi) toksinin etkinliğini hedeflenen sonuçları etkileyecek şekilde değiştirebilir. Örneğin, çok sayıda düşük hacimli enjeksiyon yerine, birkaç alana büyük hacimli enjeksiyonlar yapılabilir. Geniş bir yüzey kasına uygulama yaparken, birkaç enjeksiyon yerine bu kas alanını kapsayacak şekilde düşük hacimli ama çok sayıda enjeksiyon tercih edilebilir. Bu yöntem, toksinin kas üzerinde daha homojen bir klinik yanıt vermesini sağlayabilir. Ancak, daha fazla enjeksiyon yapılması, hastalarda daha fazla ağrı, stres ve morarma riski anlamına gelir.

Tüm yüz uygulamalarında, hedeflenen anatomik alanda yüksek yoğunlukta, az hacimli toksin uygulanırken, aynı alanda nörojenik sıvı eklenerek düşük yoğunlukta, büyük hacimli toksin uygulaması da yapılabilir. Bu tekniklerin uygulanmasında, kas tipi, anatomik alan ve komşuluklar dikkatlice değerlendirilmelidir; buna göre tekniklerde değişiklikler yapılmalıdır. Örneğin, kaş arası ve glabella gibi daha küçük ve kalın kaslarda, az sayıda, küçük hacimli ve yüksek konsantrasyonlu enjeksiyonlar düşünülmelidir. Alın, frontalis veya göz çevresi, orbicularis oculi gibi ince, geniş yüzey alanına sahip düz kaslarda ise, yüksek hacimli, düşük konsantrasyonlu çok sayıda enjeksiyon tercih edilmelidir.

Abobotulinumtoxin A (Dysport / Azzalure) uygulamasında, sağ alın alanına her noktaya 0.1 ml (12.5 ünite) olacak şekilde 2 noktaya enjeksiyon yapılmıştır. Sol alında ise her noktaya 0.04 ml (5 ünite) olacak şekilde 5 noktaya uygulama gerçekleştirilmiştir. Sağ ve solda toplamda 0.2 ml ve 25 ünite Abobotulinumtoxin A uygulanmıştır. Toksinin alındaki etki alanları gözlemlenmektedir. Bu farklı uygulamada toksin etkisinin başlaması süresi, 5 noktalı uygulamaya göre daha kısa ve daha uzundur.

 

 

 


yol tarifi

dermatoloji randevu
dermatoloji doktor cevapliyor

Adres: Esentepe Mah. Cevizli D 100 Güney Yanyol Lapishan 25/2 Soğanlık, Kartal / İSTANBUL
GSM: 0532 624 21 27
Bu sitedeki bilgiler doktor ya da eczacıya danışmanın yerine geçmez. Sitedeki bilgi, yorum ve görüntüler kişileri bilgilendirme amaçlı olup, tanı ve tedaviye yönlendirme amaçlı değildir.



© 2020 Hakan Buzoğlu. All Rights Reserved.
ByFlash Web Agency