Alopesi Areata'nın (AA) nedenleri (patogenezi); bağışıklık düzensizliği, genetik duyarlılık, çevresel faktörler ve epigenetik değişiklikleri içeren çok faktörlüdür.

Alopesi (Saç Kıran) hastalığının nedenleri tamamen anlaşılmamıştır, ancak tıbbi araştırmalar bunun immün sistemle (Vücudumuzun savunma sistemi) ilgili olduğunu düşündürmektedir. Hepimizin kanında bulunan beyaz kan hücrelerinden T lenfosit hücreleri yanlışlıkla kendi kıl foliküllerine saldırarak kılların dökülmesine neden olmaktadır. Bu tür hastalıklara "Otoimmün hastalıklar" denilmektedir.

İmmünolojik Mekanizma

Normal koşullar altında, saç büyümesi tipik olarak her folikülün bağımsız bir döngü geçirdiği; büyüme (anagen), gerileme (katagen) ve dinlenme (telogen) fazlarından oluşan döngüsel bir süreci izler. Sağlıklı saç folikülleri, Bağışıklık Ayrıcalığı (IP) tarafından korunarak yabancı antijenlere karşı bağışıklık saldırıları önlenir.

Ancak bu IP, belirli tetikleyicilerle bozulduğunda, öz antijenler bağışıklık sistemine maruz kalır ve bir bağışıklık tepkisine yol açar. Bu durum, bağışıklık hücreleri ve diğer bağışıklık bileşenleri aracılığıyla folikül etrafında iltihaplanmayı tetikler. Sonuç olarak folikül, anagen fazından telogen fazına kayar ve saç dökülmesine neden olur.

Daha detaylı bilgi için...

Genetik Yatkınlık

Alopesi Areata (AA), bağışıklık sistemi anormallikleri, çevresel etkiler ve genetik faktörler dahil olmak üzere çeşitli faktörlerle ilişkilidir. Çalışmalar, AA'nın önemli bir genetik yatkınlığa sahip olduğunu ve birçok vakada hastalığın aile geçmişinin bulunduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, AA'ya karşı genetik duyarlılık basit bir Mendel kalıtım modeli değil, karmaşık, poligenik bir düzenleyici süreçtir.

İlişkili Genler ve Genomik Bölgeler

Genetik çalışmalar, AA'nın özellikle bağışıklık sistemiyle ilişkili olanlar olmak üzere birden fazla gen lokusundaki varyasyonlarla bağlantılı olduğunu bulmuştur. Bunlar arasında HLA (İnsan Lökosit Antijeni) gen kümesi, özellikle HLA-DQ ve HLA-DR'nin belirli alt tipleri, AA'ya duyarlılıkla yakından ilişkilidir ve bu durum hastalığın gelişme riskini artırır.

Ayrıca, Genom Çapında İlişki Çalışmaları (GWAS), bağışıklık düzenlemesi ve saç folikülü döngüsüyle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere AA ile ilişkili birkaç geni ortaya çıkarmıştır. Toplamda, hastalıkla ilişkili olarak 14 genomik bölge tanımlanmıştır. Bu bölgelerdeki genler şunları içerir:

• IFN-$\gamma$ Üretimi, NKG2D Aracılı Sitotoksisite ve T Hücresi Aktivasyonu ile İlişkili Genler: ULBP3/6, MICA, IL2, IL21, IL2RA, SOCS1, IKZF4/Eos, GARP/LRRC32, SH2B3(LNK)/ATXN2, IL23A, PTPN22, CD28, ICOS ve IL13. $\text{CTLA-4}$, ICOS ve TCR genleri gibi bu genlerin çoğu, AA'ya karşı genetik duyarlılıkla ilişkili olduğu düşünülen ana genlerdir.

• HLA'lar: HLA-DRB1, C6orf10, BTNL2, HLA-DRA, HLA-DQA1, HLA-DQA2 ve HLA-DQB2.

• Saç Folikülüyle İlişkili Genler: STX17, PRDX5, ACOXL/BCL2L11, ERBB3 ve CCHCR1.

Diğer Genetik Bulgular

Ek olarak, aday genlerin genom çapında kopya sayısı varyasyon analizi, melanokortin reseptörü 2'nin (MCHR2) ve onun antisens RNA'sının ($\text{MCHR2-AS1}$) kopyalarını ortaya çıkardı ve bu da pigmentasyonu etkileyen genlerin dahil olduğunu düşündürmektedir. Bu bulgu, AA hastalarında saç yeniden büyümesinin akut alevlenmeden sonra neden sıklıkla beyaza döndüğünü açıklayabilir.

Sintaksin-17 ($\text{STX17}$) ve peroksiredoksin-5 ($\text{PRDX5}$) gibi diğer ilgili genlerdeki varyasyonlar, AA patogenezinde oksidatif stresin potansiyel bir rolü olduğunu göstermektedir. Sarmal sarmal $\alpha$-heliks protein 1'in ($\text{CCHCR1}$) keşfi, keratinizasyon bozukluklarının da AA patogeneziyle bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir.

Genetik ve Çevresel Etkileşim

Genetik ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim de AA'ya karşı genetik duyarlılığın önemli bir bileşenidir. Ayrıca, enfeksiyonlar ve stres gibi bazı çevresel faktörler, genetik yatkınlığı olan kişilerde AA'yı tetikleyebilir.

Sonuç olarak, genetik yatkınlık AA patogenezinde önemli bir rol oynar ve aile öyküsü önemli bir risk faktörüdür.

Alopesi Areata (AA) Patogenezinde Çevresel Faktörler 

AA'nın karmaşık patogenezi, epigenetik mekanizmalar ve çevresel faktörler arasında yakın bir etkileşimi içerir. Çevresel tetikleyiciler arasında psikolojik stres ve yaşam tarzı alışkanlıkları hastalığın gelişimini önemli ölçüde etkiler.

Psikolojik Stresin Rolü

Zihinsel strese, anksiyeteye veya depresyona kronik maruz kalma, hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninin anormal aktivasyonuna yol açarak sürekli kortizol yükselmesine neden olabilir. Bu hormonal düzensizlik;

1. Saç folikülü kök hücre aktivitesini baskılar.

2. Saç foliküllerinin Bağışıklık Ayrıcalığını (IP) tehlikeye atarken, proinflamatuar sitokin salınımını uyararak bağışıklık işlev bozukluğunu şiddetlendirir.

Bu ikili etki nihayetinde saç dökülmesine neden olur. Epidemiyolojik kanıtlar bu mekanizmayı destekler; klinik veriler, hastaların yaklaşık %80'inin hastalık başlangıcından önceki 6 ay içinde büyük psikolojik travma veya sürekli anksiyete yaşadığını göstererek, AA başlangıcında çevresel stresin kritik rolünü vurgular.

Yaşam Tarzı ve Beslenmenin Etkileri

Yaşam ortamındaki birden fazla faktör de hastalık sürecinde rol oynar.

• Tütün Maruziyeti: Tütün maruziyetinin AA riskiyle pozitif bir korelasyon gösterdiği, bunun potansiyel olarak duman kaynaklı oksidatif stres tepkileri ve proinflamatuar sitokinlerin baskın ifadesi aracılığıyla gerçekleştiği belirtilmektedir.

• Alkol Tüketimi: Alkol tüketimi iki yönlü etkiler göstermektedir. Orta düzeyde alım stresi hafifletebilirken, aşırı kullanım bağışıklık düzensizliğini kötüleştirir.

• Tıbbi Girişimler: Hepatit B aşısı, yüksek etkili antiretroviral tedavi ve amfetamin uygulaması gibi belirli tıbbi müdahaleler potansiyel tetikleyiciler olarak tanımlanmıştır.

• Beslenme Düzenleri:

  • Eksiklikler: Mikronutrientlerde (vitaminler, çinko, selenyum, folat) ve proteinlerdeki eksiklikler saç folikülü fizyolojisini doğrudan bozar.

  • Fazlalıklar: Modern diyet fazlalıkları patolojiyi birden fazla mekanizma yoluyla kötüleştirir. Yüksek yağlı diyetler mikrodolaşım verimliliğini azaltır ve seks hormonu dengesini bozar; aşırı şeker alımı ise kronik inflamasyonu tetiklemek için insülin sinyallemesini aktive eder.

Bu metabolik bozukluklar toplu olarak normal saç folikülü fonksiyonunu etkileyerek potansiyel olarak AA başlangıcını tetikler.

Sonuç olarak, stres azaltma, sigarayı bırakma, dengeli beslenme ve alkol alımını sınırlamayı kapsayan hedefli yaşam tarzı değişiklikleri, bu durumun hem önlenmesi hem de klinik yönetimi için hayati stratejiler olarak ortaya çıkmaktadır.

Alopesi Areata (AA) Patogenezinde Epigenetik Mekanizmaların Rolü

Son yıllarda, AA patogenezinde epigenetik düzenleyici mekanizmaların rolü giderek daha fazla ilgi görmektedir. Epigenetik, DNA dizisini değiştirmeden kimyasal modifikasyonlar yoluyla gen ifadesinin düzenlenmesini ifade eder.

AA'da, DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA'lar (miRNA'lar) dahil olmak üzere bu modifikasyonlar, önemli bağışıklık tepkisi genlerinin ifadesini düzenleyerek hastalığın başlamasına ve ilerlemesine katkıda bulunabilir.

AA'da Gözlenen Epigenetik Değişiklikler

Güncel araştırmalar, hastalık mekanizmalarıyla yakından bağlantılı olan AA hastalarındaki epigenetik değişiklikleri belirlemeye odaklanmaktadır.

• Çalışmalar, AA hastalarında anormal DNA metilasyon modellerinin yanı sıra; metil-CpG bağlayıcı alan proteini 1, DNA-metiltransferaz 1 (DNMT1) ve histon deasetilaz 2 (HDAC2) gibi epigenetik düzenleyicilerin düzensiz ifadesinin ortaya çıktığını göstermiştir.

• Ayrıca farklı miRNA profilleri de tanımlanmıştır: miR-1246 ve miR-210, AA hastalarını sağlıklı kontrollerden ayırt etmek için tanısal biyobelirteçler olarak potansiyel gösterirken, miR-185-5p, miR-125b-5p ve miR-186-5p, şiddetli, aktif hastalığı olan hastalarda yukarı düzenlenmiştir.

• AA'nın C3H/HeJ fare modellerinde, lezyonlar mmu-miR-1, mmu-miR-101a ve mmu-miR-705'in aşağı düzenlenmesiyle birlikte mmu-miR-155'in önemli ölçüde aşırı ekspresyonunu göstermektedir.

Epigenetik ve Çevresel Bağlantı

Epigenetik, çevresel faktörleri gen ifadesine bağlayan, bağışıklık sistemi aktivitesini düzenleyen ve saç köklerine karşı otoimmün saldırıları yönlendiren kritik bir köprü görevi görür.

Ortaya çıkan kanıtlar; sitomegalovirüs, insan papilloma virüsü, Epstein-Barr virüsü, insan immün yetmezlik virüsü (HIV), hepatit B/C virüsleri ve şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) gibi viral enfeksiyonların, epigenetik yeniden programlama yoluyla AA patogenezine veya ilerlemesine dolaylı olarak katılabileceğine işaret etmektedir. Bu patojenler, AA başlangıcından önce tespit edilmiş olup, potansiyel olarak bağışıklık toleransını bozmak için konak epigenomlarını değiştirmektedir.

Sonuç ve Tedavi Perspektifleri

Özetle, epigenetik araştırmalar AA için yeni tedavi perspektifleri sunmaktadır. Belirli epigenetik işaretleri hedef alarak, normal gen fonksiyonunu geri kazandırmak, hastalığın ilerlemesini durdurmak veya tersine çevirmek mümkün olabilir. AA epigenetiği, patogenezine dair anlayışımızı derinleştiren ve gelecekteki müdahaleler için potansiyel tedavi hedeflerini ortaya koyan karmaşık ve gelişen bir alanı temsil etmektedir.

Alopesi Areata (AA) Patogenezinde Saç Folikülü Döngüsünün Düzensizliği

Daha önce de belirtildiği gibi, AA, esas olarak saç köklerini hedef alan anormal bağışıklık saldırılarının tetiklediği bir otoimmün hastalıktır. Bununla birlikte, saç kökü döngüsünün düzensizliği de AA patogenezinde kritik bir patolojik bileşen oluşturur. Bu döngü bozulması, büyüme evreleri arasında bozulmuş geçişle kendini gösterir; kısalmış anagen evre, erken katagen evre başlangıcı ve azalmış rejeneratif kapasite ile karakterize olup, nihayetinde saç dökülmesine yol açar.

Normal Saç Folikülü Döngüsü

Saç köklerinin; mezenkimal ve epitel bileşenlerden oluşan, karmaşık bir yapıya, benzersiz kök hücre nişine ve kendini yenileme yeteneğine sahip deri uzantıları olduğu iyi bilinmektedir [138]. Ek olarak, saç kökleri, sürekli saç büyümesini ve folikülün periyodik yenilenmesini sağlayan bağışıklık ayrıcalıklı organlardır. Normal saç folikülü döngüsü, anagen (büyüme), katagen (gerileme) ve telogen (dinlenme) fazları tarafından dinamik olarak düzenlenir. Normal koşullar altında, her bir fazın süresi ve her fazdaki folikül oranı nispeten sabittir.

• Anagen Faz: Saç kökleri, insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve dermal papilla hücreleri (DPC'ler) tarafından salgılanan Wnt/$\beta$-katenin sinyal yolunun aktivasyonu yoluyla matris hücrelerinin çoğalmasını sürdürür.

• Katagen ve Telogen Fazları: Folikül gerilemesi ve durgunluğu; apoptotik moleküller (Bax, Fas gibi) ve hücre döngüsü inhibitörleri (p21, p27 gibi) tarafından düzenlenir.

AA'da Döngü Bozulması Mekanizması

AA hastalarında ise; IFN-$\gamma$ (İnterferon gama), saç folikülü keratinositlerindeki reseptöre bağlanarak JAK-STAT sinyal yolunu aktive eder. Bu durum, çok sayıda proinflamatuar faktörün (TNF-$\alpha$ gibi) salınmasına ve kemokinlerin (CXCL9/10/11 gibi) ekspresyonunun indüklenmesine neden olur; böylece bağışıklık hücreleri daha fazla harekete geçirilir ve lokalize bir inflamatuar mikroçevre oluşturulur.

Bu süreç sadece bağışıklık saldırısını şiddetlendirmekle kalmaz, aynı zamanda doğrudan anagen saç folikülü epitel hücrelerine zarar verir ve saç folikülü kök hücrelerinin farklılaşma yeteneğini engelleyerek saç folikülü döngüsünün bozulmasını tetikler. Bu durum, anagen fazının önemli ölçüde kısalması (normalde 2-6 yıl olan süreden birkaç haftaya veya aya), katagen fazının erken başlaması ve telogen fazının uzamasıyla ortaya çıkar ve bir "hızlı dejenerasyon-gecikmeli rejenerasyon" kısır döngüsü yaratılır.

Oksidatif Stresin ve Diğer Faktörlerin Rolü

Bu süreçte oksidatif stresin bir güçlendirici olarak rol oynaması dikkat çekicidir. Oksidatif stres, saç folikülü mikroçevresini etkileyerek AA'nın başlangıcına ve gelişimine katkıda bulunabilir.

• Çalışmalar, reaktif oksijen türlerinin aşırı birikiminin NKG2D ligandlarının (MICA/ULBP) anormal ekspresyonuna neden olduğunu, bunun da NK hücrelerini aktive ederek bağışıklık saldırısını şiddetlendirdiğini göstermiştir.

• Aynı zamanda, süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimlerin aktivitesini önemli ölçüde azaltır, malondialdehit gibi lipid peroksidasyon ürünlerini yükseltir ve pro-oksidatif bir mikroçevre yaratır.

Son zamanlarda yapılan tek hücreli dizileme çalışmaları, saç folikülü döngüsünün bozulmasıyla birlikte makrofajlar, mast hücreleri ve NK hücreleri gibi bağışıklık alt kümelerinin sayısının dinamik olarak değiştiğini ortaya koyarak, AA patogenezinde bağışıklık saldırısı ile saç folikülü döngüsünün bozulması arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır.

Ek olarak, epigenetik düzenlemedeki anormallikler (örn. DNMT1 dengesizliği veya miR-155'in aşırı ekspresyonu) çevresel stres faktörlerini (psikolojik stres veya viral enfeksiyonlar gibi) saç folikülü döngüsünün bozulmasının kalıcı itici güçlerine dönüştürebilir.

Sonuç ve Tedavi Stratejileri

Sonuç olarak, saç folikülü döngüsünün bozulması, AA'nın patofizyolojisinin temel mekanizmasıdır. Bu durum; anagen saç foliküllerinin yapısına doğrudan zarar veren bağışıklık saldırıları, kök hücre nişinin instabilitesi, oksidatif stres ve epigenetik modifikasyonlardan kaynaklanan işbirlikçi hasarı içerir.

Bu teorik çerçeve, yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için rehberlik sağlar:

1. Döngü düzenlemesindeki kilit noktaları hedeflemek (Wnt yolu aktivatörleri gibi).

2. Bağışıklık-saç folikülü arayüzüne müdahale etmek (JAK inhibitörleri gibi).

3. Redoks dengesini yeniden oluşturmak.

Bu kombine tedavi yaklaşımları, mevcut tedavi darboğazını aşabilir ve hassas tıbbın gelişimini destekleyebilir.