Normal koşullar altında, saç büyümesi tipik olarak her folikülün bağımsız bir döngü geçirdiği; büyüme (anagen), gerileme (katagen) ve dinlenme (telogen) fazlarından oluşan döngüsel bir süreci izler. Sağlıklı saç folikülleri, Bağışıklık Ayrıcalığı (IP) tarafından korunarak yabancı antijenlere karşı bağışıklık saldırıları önlenir.Ancak bu IP, belirli tetikleyicilerle bozulduğunda, öz antijenler bağışıklık sistemine maruz kalır ve bir bağışıklık tepkisine yol açar. Bu durum, IFN-$\gamma$ (İnterferon gama), CD8+ T hücreleri ve diğer bağışıklık bileşenleri aracılığıyla folikül etrafında iltihaplanmayı (inflamasyonu) tetikler. Sonuç olarak folikül, anagen fazından telogen fazına kayar ve saç dökülmesine neden olur.

Katkıda Bulunan Faktörler

• Genetik Yatkınlık: Ailevi kümelenme ve belirli İnsan Lökosit Antijeni (HLA) alelleriyle ilişkilerle kanıtlandığı gibi AA'da merkezi bir rol oynar. Genom Çapında İlişki Çalışmaları (GWAS), birden fazla duyarlılık lokusu belirleyerek AA'nın genetik temelini güçlendirmiştir.

• Çevresel Faktörler: Psikolojik stres, enfeksiyonlar ve hormonal dalgalanmalar gibi çevresel faktörler, genetik olarak hassas bireylerde durumu daha da kötüleştirebilir.

• Epigenetik Değişiklikler: DNA metilasyonu ve histon asetilasyonu da dahil olmak üzere epigenetik modifikasyonlar, bağışıklık tepkilerini bozarak ve saç folikülü döngüsünü bozarak AA'nın patogenezine karmaşıklık katmaktadır.

Bağışıklık Aracılı Mekanizmalar

 Bağışıklık Hücreleri

CD8+ T Hücreleri: CD8+ T hücreleri, adaptif bağışıklık sistemi içindeki sitotoksik T lenfositlerin (CTL) önemli bir alt kümesidir. Günümüzde AA'nın patogenezinde önemli oyuncular olarak kabul edilir.

CD4+ T Hücreleri: CD4+ T hücreleri, timusta gelişen ve yüzeylerinde CD4 molekülünü ifade eden T lenfositlerinin spesifik bir alt popülasyonudur. Antijen sunan hücreler (APC'ler) tarafından aktive edildiğinde, CD4+ T hücreleri, diğer bağışıklık hücrelerini düzenlemede ve yeni bağışıklık tepkilerini başlatmada önemli bir rol oynar. Bu hücreler, Th1, Th2, Th17, düzenleyici T hücreleri (Treg'ler) gibi çeşitli alt tiplere farklılaşabilir. 

NK T Hücreleri (iNKT Hücreleri): Tip 1 NKT hücrelerinin bir alt tipi olan iNKT hücreleri, $\text{CD1d}$ molekülleri tarafından sunulan lipit antijenlerini tanıyan alışılmadık T lenfositlerdir. Hem T hücresi reseptörleri (TCR'ler) hem de NK hücresi reseptörleri taşıyan bu hücreler, bağışıklık düzenlemesinde önemli bir rol oynar. 

Düzenleyici T Hücreleri (Treg'ler): Treg'ler, güçlü immünosüpresif yeteneklere sahip T hücrelerinin hayati bir alt kümesidir ve Foxp3, CD25 ve CD4 ekspresyonu ile ayırt edilir. Treg'lerin düzensizliği, AA dahil olmak üzere otoimmün bozuklukların bir özelliğidir. Bazı çalışmalar Treg'leri AA patogenezine bağlamış olsa da (IL-2, IL-10 ve $\text{TGF-}\beta$ salgılayarak CD8+NKG2D+ T hücrelerini baskılama potansiyeli), bu bulgular kesin değildir ve daha fazla araştırmayı gerektirmektedir. 

Doku Yerleşik Hafıza T Hücreleri (TRM T Hücreleri): TRM T hücreleri, periferik dokularda kalıcı olarak yaşayan ve lokalize enfeksiyonlara karşı ilk savunma hattı olan T hücrelerinin bir alt kümesidir. Tekrarlayan AA, tipik olarak orijinal alopesi bölgesinde ortaya çıkar ve T hücresi klonlarının lezyon bölgesinde kalması, AA'nın patogenezinin altında yatan bağışıklık hafızasının varlığına işaret eder. TRM T hücrelerinin AA'nın gelişimi ve tekrarlaması üzerinde önemli bir etkisi vardır.

Dendritik Epidermal T Hücreleri (DETC'ler): DETC'ler, $\gamma \delta \text{ T}$ hücrelerinin özelleşmiş bir alt kümesidir ve geleneksel $\alpha \beta \text{ T}$ hücreleriyle fenotipik ve işlevsel örtüşme sergiler. AA hastalarında önemli ölçüde yükseldiği bulunmuştur. $\text{IFN-}\gamma$ üreterek CD8+NKG2D+ T hücresi ekspresyonunu teşvik etme ve saç folikülü Bağışıklık Ayrıcalığını bozma potansiyeline sahiptirler.

Diğer Bağışıklık Hücreleri: T hücrelerine ek olarak, mast hücreleri ve eozinofiller ve gibi başka hücre tipleri de AA'nın immünolojik patogenezine katkıda bulunur:

• Mast Hücreleri: Cilt lezyonlarında inflamatuar infiltrasyon gösterir. Degranülasyon, sitokin salınımı ve CD8+ T hücreleriyle artan etkileşim yoluyla inflamatuar yanıtı şiddetlendirir.

• Eozinofiller: Tipik olarak genişlemiş AA lezyonlarının kenarlarında ve hastalığın tüm evrelerinde bulunur. Diffüz AA'lı hastalarda infiltrasyon daha sık görülür.

• Melanositlerle İlişkili Antijenler: Foliküler melanositlerden gelen melaninle ilişkili antijenler, CD8+NKG2D+ T hücrelerini aktive ederek saldırılarına yol açar.

Sitokinler

Sitokinler, Alopesi Areata'nın (AA) patogenezinde kritik rol oynayan, bağışıklık ve inflamatuar yanıtların en önemli endojen aracılarıdır.

İnterferon Gama (IFN-$\gamma$): Tip II IFN ailesinin tek üyesi olan IFN-$\gamma$, CD4+ T hücreleri, CD8+ T hücreleri, $\gamma \delta \text{ T}$ hücreleri ve NK hücreleri tarafından üretilir [58, 59]. IFN-$\gamma$, iletim ve aktivasyon için öncelikle JAK-STAT yolları aracılığıyla sinyalleşir. IFN-$\gamma$, saç folikülü Bağışıklık Ayrıcalığı (IP) sisteminin bozulmasında temel bir faktör olarak kabul edilir. Bu süreç, CD8+NKG2D+ T hücrelerinin toplanmasını ve hücresel MHC-I benzeri moleküllerin ekspresyonunda bir artışı tetikler. AA hastalarının etkilenen cildinde IFN-$\gamma$'ya duyarlı gen ekspresyon profilleri ve serumda yükselmiş IFN-$\gamma$ düzeyleri gözlenmiştir.Sonuç olarak, IFN-$\gamma$, AA patogenezinde önemli bir oyuncudur ve potansiyel terapötik hedeftir.

Tümör Nekroz Faktörü Alfa (TNF-$\alpha$): Sistemik bağışıklık ve inflamatuar yanıtlarda önemli olan proinflamatuar bir sitokindir. Esas olarak makrofajlar ve monositler tarafından üretilir.Çok sayıda çalışma, AA hastalarında sağlıklı bireylere kıyasla serum $\text{TNF-}\alpha$ düzeylerinin yükseldiğini göstermiştir. Atopik AA'sı olan hastalar daha yüksek serum $\text{TNF-}\alpha$ düzeyleri sergilemiştir. Serum $\text{TNF-}\alpha$ düzeyleri ile hastalığın şiddeti (SALT skoru) arasında önemli bir ilişki olduğu bulunmuştur. Şiddetli AA'lı hastalarda $\text{TNF-}\alpha$ seviyeleri daha yüksektir. $\text{TNF-}\alpha$, AA'nın gelişim ve ilerlemesinde karmaşık bir rol oynar.

İnterlökin-17 (IL-17): $\text{IL-17A, IL-17E}$ ve $\text{IL-17F}$ gibi altı üyeden oluşan proinflamatuar sitokin grubudur. Çeşitli bağışıklık hücreleri tarafından sentezlenir ve inflamasyonu teşvik eder.Çalışmalar, tüm AA tiplerinde IL-17 salgılayan hücrelerin varlığını ortaya koymuştur. AA hastalarında sürekli olarak yüksek $\text{Th17}$ hücreleri ve IL-17 seviyeleri gözlemlenmiştir ve $\text{IL-17A, IL-17E}$ ve $\text{IL-17F}$ serum seviyeleri ile durumun şiddeti arasında doğrudan bir korelasyon olduğu belirtilmiştir.

İnterlökin-2 (IL-2): Önemli bir bağışıklık sistemi düzenleyicisi olup, öncelikle CD4+ T hücreleri tarafından salgılanır.AA'nın gelişiminin $\text{IL-2}$ ile karmaşık bir şekilde bağlantılı olduğu bulunmuştur. Çok sayıda çalışma, AA'lı bireylerin sağlıklı kontrollerden daha yüksek serum $\text{IL-2}$ seviyelerine sahip olduğunu göstermiştir.Hastalığın şiddeti ve süresi ile serum $\text{IL-2}$ seviyeleri arasında pozitif bir bağlantı keşfedilmiştir.

İnterlökin-15 (IL-15): Yapısal olarak $\text{IL-2}$ ile özdeş olan güçlü bir proinflamatuar sitokindir. Monositler, makrofajlar, fibroblastlar ve keratinositler gibi birçok hücre tipi tarafından üretilir. AA lezyonlarının transkripsiyonel analizi, $\text{IL-15}$ geninin yukarı regülasyonunu ortaya koymuş ve $\text{IL-15}\beta$ reseptörünün blokajı, AA'nın ilerlemesini yavaşlatmıştır.AA hastalarının saç foliküllerinde $\text{IL-15}$ ve reseptör alt birimi $\text{IL-15R}\alpha$'nın ekspresyonu artmış, serum $\text{IL-15}$ düzeyleri yükselmiştir. Serum $\text{IL-15}$ düzeyleri ile AA'nın şiddeti arasında pozitif bir korelasyon vardır.

İnterlökin-12 (IL-12): $\text{IL-12p35}$ ve $\text{IL-12p40}$ alt birimlerinden oluşan bir heterodimerdir. Esas olarak $\text{DC}$'ler, makrofajlar ve $\text{B}$ hücreleri tarafından üretilir. AA'lı hastalarda sağlıklı kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yüksek serum $\text{IL-12}$ seviyeleri ve periferik kan mononükleer hücrelerinde $\text{IL-12}$ mRNA ekspresyonunun artmış olduğu saptanmıştır. Periferik kandaki $\text{IL-12}$ seviyeleri, saç dökülmesinin şiddeti ve süresiyle pozitif korelasyon göstermiştir.

Koruyucu Sitokinler (Foliküler IP Güvenlik Koruyucuları): AA'lı hastalarda $\text{Th1}$ (IL-2, IFN-$\gamma$, TNF-$\alpha$ vb.) ve $\text{Th2/Th17}$ (IL-4, IL-17 vb.) sitokinlerinin varlığı görülse de, bazı sitokinler saç folikülü $\text{IP}$'sinin korunmasında kritik rol oynar.

• İnterlökin-10 (IL-10): T hücresi çoğalmasını ve inflamatuar sitokin üretimini önleyerek saç folikülü $\text{IP}$'sindeki bağışıklık baskılayıcı ortamın korunmasına yardımcı olur.

• Dönüştürücü Büyüme Faktörü-$\beta$ (TGF-$\beta$): $\text{T}$ hücrelerinde MHC-I ekspresyonunu azaltarak AA'nın başlangıcını engeller.

• Diğer Faktörler: Kalsitonin genine bağlı peptit ($\text{CGRP}$), $\alpha$-melanosit uyarıcı hormon ($\alpha$-MSH$), Madde P ($\text{SP}$), vazoaktif bağırsak polipeptidi ($\text{VIP}$), $\text{MIF}$, $\text{IDO}$, $\text{TSP1}$ ve $\text{IK}$ sitokin gibi faktörler de bağışıklık düzenlemesi yoluyla $\text{MHC-I}$ sınıflarının ekspresyonunu inhibe etmede rol oynar.

Sinyal Yolları

AA patogenezinde birden fazla inflamatuar sinyal yolu rol oynamaktadır. $\text{Th1}$ yoluyla ilişkili sitokinler ($\text{IFN-}\gamma$ ve $\text{TNF-}\alpha$) ve $\text{Th17}$ yolu imzası sitokin $\text{IL-17A}$'nın AA hastalarının serumlarında anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur. AA'daki inflamasyon derecesi de bu sitokinlerin seviyeleriyle pozitif korelasyon göstermiştir. Bu durum, sadece sitokinlerin değil, aynı zamanda patogenezde $\text{Th1}$ ve $\text{Th17}$ inflamatuar sinyal yollarının da rol oynadığını göstermektedir. AA'nın $\text{Th1}$ ve $\text{Th17}$ yolları aracılığıyla oluşan tip 1 inflamatuar otoimmün bir hastalık olduğu yönündeki genel fikir birliğine rağmen, AA'lı hastaların $\text{IL-4}$ gibi $\text{Th2}$ ile ilişkili biyobelirteçlerin serum ve saçlı deri seviyelerinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar, $\text{Th2}$ ile ilişkili sitokinlerin de AA patogenezinde rol oynayabileceğini göstermektedir. Sonuç olarak, AA patogenezi karmaşıktır ve $\text{Th1}$, $\text{Th2}$ ve $\text{Th17}$ dahil olmak üzere birden fazla inflamatuar sinyal yolunu içerir.

JAK-STAT Sinyal Yolu: Son yıllarda, JAK-STAT sinyal yolu AA araştırmalarında odak noktası olarak öne çıkmıştır. Bu hücre içi yol, sitokin seviyelerini ve bağışıklık tepkilerini düzenlemede çok kritiktir ve üç temel bileşeni olarak sitokin reseptörleri, JAK ve STAT'ı içerir.

• JAK Ailesi: $\text{JAK1, JAK2, JAK3}$ ve $\text{TYK2}$ dahil olmak üzere sitoplazmik tirozin kinazları kapsar. $\text{JAK1}$ inflamatuar hastalıklarla, $\text{JAK3}$ ise ağırlıklı olarak otoimmün hastalıklarla ilişkili sinyalleri iletir.
• STAT Ailesi: $\text{STAT1}$'den $\text{STAT6}$'ya kadar transkripsiyon faktörlerinden oluşur. DNA'ya bağlanma ve JAK kinazlar için substrat olarak işlev görme yetenekleriyle immünolojik homeostazı, hücre çoğalmasını ve farklılaşmasını düzenler.

AA patogenezinde rol oynayan sitokinlerin önemli bir kısmı, reseptörlerinde içsel kinaz aktivitesi olmadığı için sinyalleme için JAK-STAT yoluna bağımlıdır.

AA'da JAK-STAT Döngüsü: AA bağlamında, spesifik JAK-STAT etkileşimleri bir pozitif geri bildirim döngüsü oluşturur:

1. Başlangıç Aşama: $\text{JAK1}$ ve $\text{JAK3}$ aracılığıyla sitokinler tarafından CD8+NKG2D+ T lenfositlerinin aktivasyonu, önemli miktarda $\text{IFN-}\gamma$ üretimine yol açar.

2. Pozitif Geri Bildirim Döngüsü:

   • $\text{IFN-}\gamma$, foliküler epitel hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlere bağlanarak $\text{JAK1/2-STAT1}$ yolunu tetikler ve bu, foliküler epitel hücreleri tarafından $\text{IL-15}$ üretimini artırır.

   • Daha sonra, $\text{IL-15}$'in CD8+NKG2D+ T hücrelerinin yüzeyindeki reseptöre bağlanması, $\text{IFN-}\gamma$ üretimini sürdürerek $\text{JAK1/3–STAT5}$ yolunu aktive eder. Bu döngü, inflamatuvar yanıtı güçlendirir ve durumu kötüleştirir.

Diğer Sinyal Yolları: 

• $\text{IL-23}$ sinyallemesi: $\text{IL-23}$'ün alt birimlerinin reseptörlerine bağlanması, sırasıyla $\text{JAK2–STAT3}$ ve $\text{TYK2–STAT4}$ yollarının aktivasyonunu tetikler. Bu aktivasyon, $\text{Th17}$ hücreleri tarafından önemli miktarda $\text{IL-17A, IL-17F}$ ve $\text{IL-22}$ salgılanmasına yol açar.

• $\text{IL-12}$ sinyallemesi: $\text{IL-12}$'nin alt birimleri, reseptör bağlanması üzerine $\text{TYK2-STAT4}$ ve $\text{JAK2-STAT4}$ yolunu aktive ederek $\text{Th1}$ hücreleri tarafından bol miktarda $\text{IFN-}\gamma$ salınımına neden olur.

$\text{IL-2, IL-7}$ ve $\text{IL-21}$ gibi moleküller de saç köklerinin epitel hücrelerini hedef alarak, foliküllerin dejeneratif faza ilerlemesini hızlandırır ve sonuçta saç dökülmesine yol açar.