Hiperandrojenizm kadın ve erkeklerde erkek hormonları-androjenlerin fazlalığından kaynaklanan klinik belirtileri tanımlamaktadır. Hirsutism, akne, akatozis nigrikans ve andogenetik alopesi klinik bulgular içeriisinde en sık gözlemlediklerimiz. 

Testosteron, androstenedion, dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi hormon topluluğuna androjenler denir. Androjenler; erkeklerde testis, kadınlarda az miktarda olmak üzere overler ve her iki cinsiyettede böbrek üstü bezlerinde yapılmakta. Androjenler bu organlarda kolesterolden sentezlenirler ve steroid yapısında olan bileşenlerdir. Testosteron bu topluluk içinde miktar olarak en fazla olanıdır. En etkili olanı ise hedef dokularda testosterondan dönüşümü yapılan DHT′dur( etkinlikleri sıraladığımızda azdan çoğa DHEA ⇒Androstenedion ⇒ Testosteron ⇒ DHT yer almakta). DHT oluşumunu sağlayan 5-α-redüktaz enzim aktivitesidir. Bu enzim aktivitesinin en fazla olduğu deri ve prostat gibi organlarda DHT daha fazla oluşmaktadır. 

Androjenler ön hipofiz ve hipotalamustan kontrol edilerek sentezlenir.

Birçok biyokimyasal maddede olduğu gibi testosteronun biyolojik olarak etkin kısmı kanda ve dokuda serbest kısmıdır. Karaciğerde yapılan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ya da testosteron-östrojen bağlayıcı globulin (TEBG) bir plazma β-globulini′dir. Özel olarak ve yüksek bir ilgi ile fakat sınırlı bir şekilde androjenleri bağlar ve taşır. SHBG testosterona sıkı bir şekilde bağlanır. 

Diğer steroid hormonlar gibi, androjenler hedef dokularda hücreye girerek sitoplazmik reseptörlere bağlanırlar. Hormon reseptör kompleksi hücre çekirdeğine girerek bazı genlerin yapımını düzenler. 

Androjenlerin bir kısmı hedef hücrelerde ve yağ dokusunda aromataz enzimi tarafından metabolize olmakta(Östradiol ve Androstenediol gibi). Bu metabolik ürünler karaciğerde suda çözülebilen maddelere dönüştürülerek safra ile bağırsağa, yada böbrekten idrarla atılırlar.

Androjenlerin vücutta başlıca etkileri

• Fetal hayatta erkeklerde testislerin skrotuma inmesini sağlar.
• Spermatogenez sürecinde yer alır.Bu süreçte FSH da önemlidir.
• Erkek tip psikoloji gelişimini sağlar.
• Testosteron, erkek fetüsün ve erken çocukluk dönemi normal gelişimi için gereklidir.
• Ergenlik döneminde olan değişikliklerden sorumludur. İkincil seks karakterlerinin (penisin büyümesi; gırtlak ve kaslı yapının gelişmesi; yüz, kasık ve koltukaltı kıllanmanın oluşması; cildin koyulaşması) ortaya çıkmasını sağlar.
• Anabolik etkileri vardır. Pozitif nitrojen dengesi yapar. Bu özelliğin sporcular tarafından kötü kullanımı mevcuttur.
• Kemiklerde kalsiyum depolanmasını artırır. Kemik kalınlığı ve kuvvetini artırır. Bu özelliği ileri yaşlarda erkeklerde görülen osteoporozda kullanılmasını sağlamıştır.
• Temel metabolik hızı artırır.
• Kırmızı kan hücrelerinin yapımı artırır.
• Böbrek distal tübüllerinde sodyum tutulumunu artırır. Fakat bu diğer steroid (ör.aldosteron) hormonlara kıyasla daha az etkilidir.
• Böbrek, androjenler için ana hedef dokulardandır.Bu hormonlar çeşitli enzimlerin yapımını aktive ederek, böbrekte genel bir büyümeye yol açar.
• DHT ve testosteron; östradiol ile birlikte prostat dokusunda fazla bölünmeye yol açarak, iyi huylu prostat hipertrofisine yol açabilir.

Androjen metabolizma bozukluğu olan hiperandrojenizim 

Hiperandrojenizm androjen aktivitesinin artışını tanımlamakta. Vücutta bir çok doku ve organ sistemini ilgilendirmektedir. Bu nedenle farklı uzmanlık alanlarını ilgilendirebilmektedir. Biz dermatologlar hiperandrojenizmde gelişen hirsutism, akne ve andogenetik alopesia gibi deri belirtilerine odaklanırken kadın doğum uzmanlığı adet düzensizlikleri ve hiperandrojenizm nedenleri üzerine odaklanmakta, endokrinoloji uzmanları ise hiperandrojenizmin metabolizma ve insülin direnci üzerine etkilerine odaklanmaktadır. Uzmanlık alanlarımız farklı olmakla birlikte asıl hedefimiz hiperandrojenizm ön tanısının düşünülmesi, tanının konulması, nedanlerin bulunması ve tedavisi ortak amacımızdır.

Androjen fazlalığı testis-over ve/veya adrenal bezden kaynaklanabilmektedir. Bunların dışında androjen seviyesi normal olmakla birlikte dokularda androjen reseptörlerinin anomalileri yada androjenlerin metabolizma bozuklukları da  hiperandrojenizm tablosuna neden olabilmektedir.

Hiperandrojenizm tedavisi-Antiandrojenler

Hiperandrojenizimde görülen dermatolojik durumlarda kullanılan antiandrojen ilaçları 3 katogoride toplayabiliriz;

• Androjenlerin doku etkinliklerini sağlayan hücresel reseptörler üzerinden etki gösteren antiandrojenler- androjen reseptör antogonistler; spironolakton, flutamid, siproteronasetat ve simetidin gibi.
• Androjen yapımını baskılayan antiandrojenler; finasterid ve dutasterid gibi.
• Hipofiz-hiipotalamus-GnRH üzerinden etki gösteren antiandrojenler; GnRH modülatörleri, österojen ve progestron gibi

Antiandrojenleri dermatolojinin konusu içeriisnde yer alan hirsutisim, akne, androgenetik alopesi, hidradenitis supurativa... gibi birçok klinikte kullanıyoruz. 

Hirsutisimde Antiandrojen Kullanımı

• Spironolakton: androjenlerin doku etkinliklerini sağlayan hücresel reseptörlere androjenler ile yarışarak bağlanmakta bu şekilde antiandrojen etki göstermekte. Ayrıca testis ve overde sitokrom P450 konsantrasyonunuda azaltmakta. Yüzsek dozlarda böbrek üstü bezinde 17‑β hidroksilaz ve 17,20 desmolaz enzimini baskılamakta. Bu özellikleri nedeni spironolakton başlanmadan önce hirsutismde androjen fazlalığı kaynağı iyi belirlenmiş olmalı. Örneğin kadın hastalarda sadece PCO gibi over kaynaklı androjen fazlalığı var ise düşük doz başlanmalı, adrenal hiperplazi var ise yüksek doz başlanmalı gibi. Düşük doz 50 mg spironolakton iken yüksek doz 100–200 mg anlamına gelmekte. Kadınlarda adetin 4. ve 22. günleri arası günlük dozler verilerek 9-12 tedaviye devam edilmekte. Tek başına yada doğum kontrol hapları yada deksametazon gibi kortizonlar ile birlikte kombine kullanılmakta. Spironolakton hirsutisimde etkinliği açısından finasteritten daha fazla flutamitten daha az tercih edilmekte.
• Flutamid; diğer steroid hormon reseptörlerini bir etkisi olmaksızın saf bir antiandrojen etkinliği bulunmakta. Yüksek antiandrojen etkinliğine rağmen karaciğer üzerinde toksik etkinliği nedeni ile hirsutismde ilk sırada tercih edilmemekte. Tek başına kullanılması yerine doğum kontrol ilaçlarının 6 ay kullanımı sonrası tedaviye eklenmekte. Günlük etkin doz 250-750 mh olarak belirlenmiştir ve sıklıkla günlük 500 mg dozlar tercih edilmekte. Son yıllarda 1 mg/kg/gün dozların antiandrojen etkinliğinin yeterli ve karaciğer toksitisitesi daha düşük olduğu için tercih edilmekte. Hirsutismde 8-12 aylık tedavi süreleri önerilmekte. Flutamid hurtisimde Spironolaktondan daha etkili olduğu gösterilmiştir. 
• Siproteron asetat; Luteinize edici hormonu-LH baskılayarak antiandrojen etkinlik gösteren güçlü bir progestindir. Siproteron asetat günde 100 mg ve adetin 5-14 günlerde verilirken etinil östrodiol günde 0.05 mg 5-adetin 5-25 günlerinde kullanılmış. Klinik cevap 3. yada gözlenmeye başlanırken maksşmum cevap 6. ayda alınmakta. Bu protokolde hirsutismli hastalarda % 60 cevap alınmakta. Siproteron asetat kullanan hastalarda mide bulantısı, baş ağrısı ve depresyon gelişebileceği için hastalar bu yan etkiler ile takip edilmelidir. Bu protokol dışında 2mg Siproteron asetat + 35 mcg etinil östrodiol içeren doğum kontrol hapları adetin 5-25 günleri arası kullanılmış. Hirsutismde 6 ay sonunda klinik etkinlik ilk çalışma kadar başarılı bulunmuştur. Bu tedaviprotokolü hastanı tedavi uyumu ve yan etkilerin az olması nedeni daha fazla tercih edilmektedir. 
• Finasterid; hirsutismde günde 5 mg 6 ay kullanıldığında Spironolakton ve Flutamid kadar etkin olduğu gösterilmiştir. Özellikle idiyopatik hirsutism ve polikistik over sendromuna bağlı hirsutismde kullanılmakta.
• GnRH agonistleri; doğum kontrol ilaçları ve antiandrojenlerin başarısız olduğu olgularda kullanılmkata. En sık kullanılan formu depo etkili ve enjeksiyon şeklinde uygulanan leuprolide dir. 1-3 ay sonra klinik etkinliği görülebilmekte. Androjenler dışında östrojen ve progestronda kan seviyesinde düşme yapmaları nedeni ile sıklıkla kadınlarda doğum kontrol ilaçları ile birlikte kullanılmakta. 

Hormonal Aknede Antiandrojen Kullanımı

Antiandrojenleri aknede kullanımı aşağıdaki durumlarda tercih edilmekte;

• Androjen fazlalığı olsun yada olmasın kadınlarda geç yaşlarda başlayan(akne vulgariste) yada ileri yaşlara kadar devam eden aknelerde(akne tarda).
• Geç başlayan yada uzamış akne kliniği 25 yaş sonrası için kullanılmakta 
• Kadınlarda konvansiyonel akne tedavilerinden cevap alınamadığında
• Adet dönemlerinde akne kliniğinde alevenmeler oluyor ise 
• Akne kliniğine eşlik eden hirsutism, androgenetik alopesi ve aşırı cilt yağlanması(sebore) var ise
• Aknenin püstüller lezyonlarının yüzde sıklıkla yanakların alt kısmı, jawline, boyun üst kısmı ve çene gibi yüzün alt sınırnıa yerleştiği klinik tablolarda(özellikle adet düzensizliği hirsutism gibi diğer hiperandrojenizm klinikleride var ise)

Yukardaki klinik durumlarda hastanın hormoal profili araştırılarak androjen fazlalığı ve fazla androjen kaynağı olabilecek polikistik over ve adrenal bez fonksiyon düzensizlikleri değerlendirilmelidir.  

• Spironolakton: androjenlerin doku etkinliklerini sağlayan hücresel reseptörlere androjenler ile yarışarak bağlanmakta bu şekilde antiandrojen etki göstermekte. Ayrıca testis ve overde sitokrom P450 konsantrasyonunuda azaltmakta. Yüzsek dozlarda böbrek üstü bezinde 17‑β hidroksilaz ve 17,20 desmolaz enzimini baskılamakta. Ayrıca kanda SHBG seviyesini arttırarak serbest testteron seviyesini azaltmakta. Spironolakton hormonsal aknede tek başına(rsikler nedeni ile doğum kontrol hapları kullanmayan kadınlarda; tromboemboli riski, strok riski, melasma riski...) yada doğum kontrol hapları, diğer akne ilaçları hatta isotretionin ile birlikte kullanılabilmekte. Akneden dozlar 25 -200 mg/gün şeklindedir ve düşük dozlarda başlanmakta. 3 aylık 25-50 mg günlük dozlarda bile sebum yapımını iyi baskılamakta ve akne kliniğini hafifletmekte. Yüzde hormonsal aknede etkiliği sırt yerleşimli aknelerdede gösterilmiştir. Spironolakton sıklıkla doğum kontrol hapları ile birlikte tercih edilmekte. Tek başına spironolakton kullanımı göğüslerde gerginlik ve adet düzensizliklerine neden olamakta. Ayrıca spironolakton kullanımı sırasında kadının gebe kalma riskinin azaltılması içinde doğum kontrol hapları ile birlikte kullanımı tercih edilmekte. Son zamanlarda % 5 lik topikal formlarıda gelirştirilmiştir. 
• Flutamid; hormonal aknede kullanılabilir ancak karaciğer toksitisite riski nedeni ile tercih edilmemekte.
• Siproteron asetat; konvensiyonel akne tedavilerine cevapsız akneli kadınlarda 2mg Siproteron asetat + 35 mcg etinil östrodiol düzenli olarak 1 yıl kullanıldığında 3. aydan sonra oldukça etkin klinik cevaplar alınmakta. Nodlukistik kanlerde isotretionin ile bu kombinasyonu birlikte kullanılmakta. Tek başına adetin 5-14 günleri arası 50-100 mg /gün dozlarda kullanılabilmekte.  Siproteron asetatın antiandrojen etkinliği dışında sebumda linoleik asit konsantrasyonunu arttırarak antikomedojenik etki gösterdiğide bilinmekte. Son yıllarda 20 mg siproteron asetat 10 ml liposomal likit içerisinde(soya yağı, lesitin, gliserol yada oleik asit) hazırlanmış topikal fromları kullanılmış ve etkin sonuçlar alınmış. 
• Finasterid; hormonal akneli kadınlarda antiandrojen ve isotretonin tedavilerine rağme cevap alınamadığında deride 5α reduktaz enzim etkinliğinin baskılanması için 5 mg/gün dzolarda finasterid kullanılmakta. 

Androgenetik Alopeside-AGA  Antiandrojen Kullanımı

• Spironolakton: kadınlarda AGA da tek başına günlük 200 mg dozlarda kullanımı önerilmekte. % 5 lik minoksidil ile klinik etkinliği daha yüksek bulunmuştur. 
• Flutamid; hiperandrojenizim olan kadın AGA larda  günlük 250 mg olarak kullanılmakta. 
• Siproteron asetat; kadın AGA da siproteron asetat günde 100 mg ve adetin 5-14 günlerde verilirken etinil östrodiol günde 0.05 mg 5-adetin 5-25 günlerinde kullanılmış. Yada  2mg Siproteron asetat + 35 mcg etinil östrodiol içeren doğum kontrol hapları adetin 5-25 günleri arası kullanılmış. 
• Finasterid; 1997 yılında FDA erkeklerde AGA da günlük 1 mg finasterid kullanımını onay verdi. Kadınlarda AGA da kullanımı halen onamsız ancak günlük 2.5-5 mg sistemik kullanılmakta. 
• Dutasterid: erkeklerde günlük 1 mg kullanımı klinik sonuçları finasteridden daha yüksek bulunmuştur. Kadın AGA da klinik çalışmalar daha çok mesoterapi şeklinde yapılmıştır. 1.5–2 ml of 0.05% dutasteride +dexpanthenol+biotin+ pyridoxine kadınlarda AGA alanına intradermal olarak ilk 8 hafta haftalık sonra 2-4 hafta ara ile enjekte edilmiş. 

Erkeklerde AGA da finasterid kullanımı sonuçları; 

• AGA da saç sayısında ve saçın niteliğinde anlamlı düzeyde düzelme
• 5 yıldan daha uzun süre kullanımında saç döklmesinde anlamlı düzeyde azalma
• Erken yaşlarda klinik cevap daha yüksek
• Minoksidil yada ketakonazol ile birlikte kullanımı ile klinik cevap daha yüksek
• AGA da % 0.1 ve 1 lik finasterid topikal formların kullanımı ve klinik sonuçlarına dönük çalışmalar devam etmekte.
• Sistemik finasterid kullanımına bağlı erkeklerde yan etki endişesinin silinmesi için yaplan çalışmalarda sonuçlar;  0.2 mg dozlarda günlük kullanımı DHT % 55, 5 mg günlük dozlarad ise % 69 baskıladığını göstermekte. Bu nedenle 1 mg finasterid günlük dozu yerine 0.5 mg başlanmasının yeterli bir antiandrojen etkinlik sağlarken yan etkilere dönük endişeleride azalttığı saptanmıştır. 

Kadın AGA larda finasterid kullanımı; eğer topikal minoxidil kullanımı yetersiz sonuçlar vermekte yada hasta topikal minoksidil kullanımını tolere edmiyor ise sistemik finasterid kadın AGA larda kullanılabilir. Finasterid kadınlar tarafından daha yüksek oranlarda tolere edilmekte. Sadece ilacın kullanımı sırasında gebe kalınmaması önemlidir. Kadınlarda özellikle menopoz dçnemi sonrası günlük 2.5-5 mg dozlar önerilmekte.

Hidroadenitis Suppurativa Antiandrojen Kullanımı

• Spironolakton: hafif ve orta klinik şiddetine sahip kadın  hidroadenitis suppurativa hastalarında günlük 100–125 mg dozlarda 3-6 ay kullanılmış.  

• Finasterid; özellikle kadın  hidroadenitis suppurativa hastalarında günlük 5 mg kullanımı klinikte dramtik bir düzelme sağlamakta(özellikle puberte döneminde). 

Frontal‑Fibrosing Alopeside Antiandrojen Kullanımı

• Dutasterid: günlük 0.5 mg dozlarda kullanılmış.
• Finasterid; günlük 2.5 mg dozlarda %2 minoxidil ile kombine kullanılmış.