Sistemik skleroz (SS), cildi ve iç organları çeşitli derecelerde etkileyebilen, kollajen-damar bozuklukları grubuna ait kronik bir inflamatuar hastalıktır. $100.000$ kişide $10$ görülme sıklığı ile oldukça nadir bir hastalık olarak kabul edilir.

Hastalık, vücutta damar sistemi, bağ dokusu ve bağışıklık sistemini henüz tanımlanmamış bir sıra ve dağılımla etkilemektedir. Hastaların bireysel cilt tutulumuna bağlı olarak klinik özellikler oldukça değişkenlik gösterir. Cilt dışında kalp, böbrekler ve akciğerler esas olarak etkilenir; bunlara sık görülen gastrointestinal ve kas-iskelet sistemi semptomları eşlik eder. Ancak hastalığın bu heterojen klinik seyrinin nedeni henüz ayrıntılı olarak açıklanamamıştır.

Sistemik sklerozda belirgin bir kadın hakimiyeti görülür; kadın/erkek oranı $3:1$'dir.

Skleroz terimi, genel olarak nedenleri ve klinik sonuçları önemsenmeksizin dokuların kalınlaşmasını ve sertleşmesini tanımlar. Cildin sklerozu için ise skleroderma terimi kullanılır. Skleroderma, bir hastalıktan çok cildin klinik bir bulgusudur. Ancak, skleroderma sıklıkla sistemik bir hastalık olan sistemik sklerozla eş anlamlı olarak kullanılmaktadır.

Dermatolojide, çok sayıda farklı neden ve tetikleyici ciltte sklerotik süreçlere neden olabilmektedir. Kollajen-vasküler bozuklukları veya inflamatuar bağ dokusu hastalıkları olarak tanımlanan durumlarda, iç organların sklerotik lezyonları ile birlikte skleroderma lezyonları görülür. Sistemik lupus eritematozus ve dermatomiyozit gibi bağ dokusu hastalıklarında da cilt tutulumu, önemli ölçüde klinik belirleyicidir. Sistemik sklerozda ise skleroderma, kliniğin ayrılmaz bir parçasıdır.

Sistemik skleroz, kollajen bağ dokusunu belirgin şekilde etkileyen bir inflamatuar bağ dokusu hastalığıdır. SS'de cilt tutulurken, klinik şiddeti daha fazla belirleyen iç organ tutulumları; özellikle kalbi, akciğerleri ve böbrekleri etkilemektedir. Organ tutulumunda inflamatuar ve immünolojik mekanizmalar görülür; ancak organ tutulum çeşitliliğini hangi mekanizmaların belirlediği bugüne kadar hala belirsizdir.

Sklerozis kliniğinin ilerleyici olması nedeniyle sistemik skleroz terimi kullanılmaktadır. Sistemik sklerozun cilt tutulumu olmayan nadir formları da bulunmaktadır.

Sistemik sklerozda üç temel patojenik bileşen görmekteyiz:

1. Damar sisteminin endotel ve çevre bağ dokusu.

2. Bağ dokulardaki kolajen ve fibroblastlar.

3. İnflamasyondan sorumlu olan otoimmün fenomenlerle ilişkili bağışıklık sistemi.

Ancak günümüzde hâlâ bu üç bileşenin önem sırası ve karşılıklı etkisi belirsizliğini korumaktadır. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin etkisi ve fibrozisteki rolü son yıllarda giderek daha fazla çalışılmaktadır.

Sistemik sklerozun (SS) etiyolojisi multifaktöriyeldir ve genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ile vasküler, bağ dokusu ve immün sistem kaynaklı bozuklukların karmaşık etkileşimini içerir. Bu faktörlerin karmaşık etkileşimi, hastalığın heterojen klinik seyrini açıklamada anahtar rol oynamaktadır.

Genetik Faktörler: Sistemik sklerozda, pozitif aile öyküsünün normalden $12$ kat daha fazla olması önemli bir risk faktörü olarak kabul edilir. Öte yandan, hem monozigotik hem de dizigotik ikizlerde SS gelişimi riskleri oldukça yüksektir. Özellikle HLA bölgesi genleri ile spesifik antinükleer antikorlar arasındaki ilişki önemlidir. Bu genlerden DRB$1\ast 1104$-, DQA$1\ast 0501$- ve DQB$1\ast 0301$ haplotipinin hastalık gelişimiyle bağlantılı olduğu bilinmektedir.

Çevresel Faktörler: Çeşitli enfeksiyonların (CMV, parvovirüs B19, HPV ve toksoplazmoz gibi) SS'nin etiyolojisi ve patogenezinde önemli olduğundan şüphelenilmektedir. Hastalığın temel mekanizmasındaki otoimmün yanıtlar, bakteri ve virüslere karşı yüksek antikor titreleri ile ilişkilendirilmiştir.

Antibiyotiklerin SS'nin seyri üzerindeki olumlu etkileri gözlemlenmiştir; ancak bu etkinliğin ilaçların muhtemelen antiinflamatuar veya antifibrotik aktivitelerine bağlı olduğu düşünülmektedir.

SS gelişiminde, organik çözücüler ve kuvars tuzları gibi çeşitli çevresel maddelerden şüphelenilmektedir. Bunların immünogenetik veya inflamatuar geçmişi olan yatkın bireylerde önemi vardır. Sigara içmek de dolaşım bozuklukları için önemli bir tetikleyici olması nedeniyle SS'de diğer bir çevresel risk faktörüdür.

Vasküler Sistem Kaynaklı Faktörler: SS'de Raynaud fenomeni gibi damar hastalıklarının sık görülmesi, vasküler sistemin belirgin bir rolü olduğunu gösterir. Skleroderma, damarların endotel hücrelerinin apoptoz (programlı hücre ölümü) oranının arttığı, endotel antikorlarının ve endotel hücre progenitörlerinin sayısının azaldığı ve bunun sonucunda neovaskülarizasyonun (yeni damar oluşumu) azaldığı bir ortamla karakterizedir.

Aynı zamanda damar endotel hücrelerinde ICAM-$1$, VCAM-$1$ ve E-selektin gibi yüzey moleküllerinin artması, kandaki inflamatuar hücrelerin damar duvarlarından dokuya göçünü kolaylaştırır. Ayrıca bu süreç; doku büyüme faktörü $\beta$ (TGF-$\beta$), bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF) ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) gibi profibrojenik büyüme faktörlerinin üretimini artırırken, endotel büyüme faktörlerinin sentezinin de inhibisyonunu sağlar.

Bağ Dokusu ve Fibroblast Kaynaklı Faktörler: Deri, damar duvarları ve iç organların sklerozisi, kollajen içeriğinin artması ve hücreler arası bileşenlerin birikmesinden kaynaklanır. Son çalışmalar bu değişimde fibroblastların sayısal olarak artmadığını, ancak alt popülasyonlarının kollajen üretmede daha aktif olduğunu göstermiştir.

Fibroblastlar, kollajen, fibronektin ve glikozaminoglikanların sentezini uyaran doku büyüme faktörü $\beta$ (TGF-$\beta$) gibi inflamatuar sitokinler tarafından uyarılır. Fibroblastlar ve destek doku matrisi arasındaki etkileşim bozulur. Trombin ve triptaz gibi çeşitli proteazların artan salınımı matris sentezini uyarır. Matrisin yıkımından sorumlu matris metaloproteinazlar (MMP) ve metaloproteinazların doku inhibitörleri (TIMP) artmakta, buna ek olarak anti-MMP otoantikorları da ortaya çıkmaktadır.

Bağışıklık Sistemi Kaynaklı Faktörler: Sklerodermada, inflamasyonlu dokuda lenfositler ile hücresel ve hümoral bağışıklık fenomenleri tespit edilebilir. Aktif lenfositler, endotel hücrelerini ve fibroblastları etkileyen bir dizi sitokin üretir. Hastalarda IL-$1$, IL-$2$, IL-$4$, IL-$6$, IL-$8$, IL-$10$ ve IL-$13$'ün serum seviyeleri ile TNF$\alpha$ yüksektir.

Tip I kollajen, fibronektin, laminin ve tenaskin gibi bir dizi matris proteini T hücrelerini uyarabilir ve çözünür sitokinler ile TGF$\beta$ gibi büyüme faktörleri aracılığıyla kollajen sentezini indükleyebilir. B lenfositlerinin bir yüzey molekülü olan CD$19$'un polimorfizmleri muhtemelen tolerans kaybına ve otoantikor üretimine neden olur.

Endotel hücrelerine, matris metalloproteinazlara ve fibrilline karşı spesifik antikorlar ile antinükleer antikorlar (ANA) sistemik skleroderma hastalarının $\%90$'ından fazlasında bulunur. Bazı otoantikorlar hastalığın alt gruplarını veya seyrini ve prognozunu tanımlarken, diğerleri erken tanıyı kolaylaştırır.

Sistemik Sklerozun Klinik Bulguları ve Sınıflandırması

Sistemik sklerozda (SS) organ tutulumlarının klinik bulguları oldukça değişkendir. Yaygın sklerodermaya ait cilt bulguları, organ tutulumlarına bağlı klinik bulgular, Raynaud fenomeni ve CREST sendromu (deride Calsinozis, Raynaud fenomeni, Emek borusu disfonksiyonu, yüz ve parmaklar ile sınırlı Skleroderma ve Telenjektazi) gibi karmaşık klinik tablolar görülebilir.

Tanı Kriterleri

Klinik bulgulardan yola çıkarak tanı konulması için Amerikan Romatoloji Koleji (ACR), sistemik skleroz tanısı için kriterler tanımlamıştır:

• Majör Kriter: Vücudun gövdesine yakın alanlarında proksimal skleroderma.

• Minör Kriterler:

  • Akciğerlerin her ikisinin bazal bölgelerinde fibrozis.

  • Sklerodaktili (parmak uçlarında iğne deliği şeklinde atrofik skarlar ya da parmak uçlarındaki yumuşak doku yastıkçıklarında azalma).

  • Parmak uçlarının nekrozu.

Bir majör kriter veya iki minör kriter, sistemik skleroderma tanısını destekler. Minör kriterler arasına Raynaud fenomeni, doku değerlendirmesinde patolojik kılcal mikroskopi ve antinükleer antikorların (ANA) gibi ileri tanı kriterlerinin de eklenmesini öneren görüşler bulunmaktadır.

Klinik Sınıflandırma (Sınırlı ve Yaygın SS)

Sistemik sklerozda cilt bulgularına göre farklı sınıflandırmalar önerilmiş olup, $1986$'dan bu yana Dermatolojik Araştırma Çalışma Grubu'nun sınıflandırması kullanılmaktadır. Buna göre sınırlı sistemik skleroderma ile yaygın sistemik skleroderma ayrımı yapılır. İmmünoserolojik parametreler, organ tutulumunun türü ve kapsamı bu iki klinik alt tip arasında farklılıklar gösterir.

1. Sınırlı Sistemik Skleroderma

• Cilt Tutulumu: Skleroderma daha çok el ve ayak gibi vücudun akral (uç) bölgelerinde yoğunlaşır.

  • Skleroderma, el ve ayak bileği eklemine kadar tutulum gösteriyorsa Tip 1 olarak; kola ve bacaklara doğru dağılım gösteriyor ve yüzü de etkiliyorsa Tip 2 olarak tanımlanır.

• Başlangıç Yaşı: Akral skleroderma genellikle yaşamın $40$-$50$'li yaşlarında ortaya çıkar ve bu durum sıklıkla klinik tanıyı geciktirir.

• İç Organ Tutulumu: İç organ tutulumu gecikmiş bir şekilde gerçekleşir ve klinik olarak ancak yıllar veya on yıllar sonra ortaya çıkar.

• Raynaud Fenomeni: Tipik olarak genç erişkinlikte görülmektedir.

• CREST Sendromu: Bu alt tipe aittir.

• Antikor: Anti-sentromer antikorları görülmektedir.

2. Yaygın Sistemik Skleroderma

• Seyir ve Organ Tutulumu: Klinik daha hızlı ilerler ve organ tutulumları daha fazladır.

• Cinsiyet: Daha sıklıkla erkek hastalarda görülmektedir.

• Cilt Tutulumu: Skleroderma, öncelikle gövdede oluşan ve tüm cildin sklerozuna dönüşen ödemle birliktedir.

• Organ Tutulumu: Akciğerlerin bazal fibrozisi gibi organların tutulumu hızlı ve yaygın bir klinik seyir izler. İkincil pulmoner arteriyel hipertansiyon gelişimiyle birlikte pulmoner fibroz tipiktir.

• Raynaud Fenomeni: Bir veya iki yıllık önceden var olan Raynaud semptomları mevcut olabilir.

• Antikor: Anti-Scl-$70$ (topo-$1$) antikorları görülmektedir.

Prognoz ve Biyobelirteç Takibi

Belirli HLA tipleri veya antikorlar, böbrek tutulumu veya akciğer hastalığı gibi sklerodermanın ciddi organ komplikasyonlarını önceden gösterebilir. Hastalarda bunların düzenli takibi, erken tedaviye başlanması için esastır. Klinik alt tiplerin teşhisi ve karakterizasyonu, prognozun değerlendirilmesi ve tedavi yanıtı için bazı biyobelirteçler kullanılmalı ve değerlendirilmelidir. 

Sistemik sklerozun bu iki ana alt tipinin (sınırlı ve yaygın) ayrımı, hastalığın prognozunu ve tedavi yaklaşımını belirlemede kritik öneme sahiptir.

Sklerodermada Cilt Bulguları

Raynaud Fenomeni

Raynaud fenomeni, her iki sistemik skleroderma formunda da görülen ortak bir bulgudur. Soğuk ve stres faktörlerinin tetiklediği, el ve ayak parmaklarının arterlerinin hızlı daralması (vazokonstriksiyon) atakları ile karakterizedir.

Ataklar tipik olarak üç renkli fenomen adı verilen bir dizi renk değişikliği ile ilerler:

1. Beyaz Faz (İskemi): Parmaklarda ve ayak parmaklarında ağrılı beyaz renk değişikliği (arterlerin daralması nedeniyle). Raynaud tanısı için bu beyaz fazın kesinlikle ortaya çıkması gerekir.

2. Mavi Faz (Siyanoz): Ardından mavi renk değişikliği (dokuların oksijensiz kalması nedeniyle).

3. Kırmızı Faz (Reaktif Hiperemi): Üçüncü aşamada, kan akışının geri dönmesiyle birlikte yoğun kızarıklık ve reaktif hiperemi görülür.

Zamanla damar hasarlarının bir başka işareti olarak, özellikle yüz ve avuç içlerinde kılcal damar genişlemeleri (telenjiektaziler) ortaya çıkmaktadır.

Raynaud fenomeni, sıklıkla kollajen-vasküler bozukluklarda ortaya çıkan akrosiyanoz ile karıştırılır. Ancak akrosiyanozda, el ve ayaklarda daha uzun süren, genellikle ağrılı yanıcı mavi renk değişikliği (siyanoz) gözlenmektedir; tipik üç fazlı renk döngüsü bulunmaz.

Zamanla vücudun akral bölgelerinde (el ve ayaklar) cilt lezyonları gelişmektedir. Bu süreç tipik olarak üç aşamada ilerler:

1. Ödem (Sosis Parmakları): Başlangıçta, parmaklarda ve ellerde değişken yoğunlukta, hamur kıvamında ödem gelişir. Bu duruma "sosis parmakları" adı verilmektedir.

2. Skleroz (Madonna Parmakları): Daha sonraki aşamada skleroderma gelişir; deri, neredeyse alttaki kemiğe yapışık, hareketsiz bir şekilde sertleşme (sklerozis) gösterir. Parmaklar, deri altı yağ dokusu kaybı nedeniyle sivri parmaklara dönüşür ve bu görünüm "Madonna parmakları" olarak adlandırılır. Parmaklardaki bu skleroderma klinik tablosu sklerodaktili olarak tanımlanır.

3. Ülserasyon ve Tırnak Değişiklikleri: Parmak uçlarında çok ağrılı ve geç iyileşme eğilimli küçük ülserler gelişir; bunlar "sıçan ısırığı ülserleri" olarak adlandırılmaktadır. Bu ülserler hastaların yaşam kalitesini büyük ölçüde bozar ve sıklıkla hastanede yatarak tedavi gerektirir. Ayrıca onikoliz (tırnak yatağından ayrılma) ve onikodistrofi gibi çeşitli tırnak lezyonları da gelişebilir.

Sonuç olarak, zamanla ellerde yapısal ve fonksiyonel ciddi bozukluklar meydana gelmektedir. Parmak ve el tutulumu, sistemik sklerozun en karakteristik ve yaşam kalitesini en çok etkileyen bulgularındandır.

Ellerde sklerodermanın diğer bir sorunu, akral bölgelerde (el ve ayak gibi uç kısımlar) oluşan, ancak aynı zamanda büyük eklemlerde de görülebilen deri altı kalsifikasyonlarıdır (kalsinozis). Bu kalsifikasyonlar, hastalarda ağrılı ülserasyonlara yol açabilir.

Sklerodermada Yüz Tutulumu (Maske Yüzü)

Sklerodermada diğer bir tipik klinik belirti, yaştan bağımsız olarak yüz derisinin pürüzsüz, gergin ve sıkı görünmesidir; bu durum "maske yüzü" olarak da adlandırılır.

Bu hastaların yüzünde skleroderma kaynaklı şu değişiklikler gözlemlenir:

• Küçük Ağız Hattı (Mikrostomi): Ağız çevresinde skleroz nedeniyle küçük ağız hattı (mikrostomi) ve büzülmüş dudaklar oluşur.

• Hareket Kısıtlılığı: Ağzı açmada sınırlama ve dil altındaki bağ dokusunun (frenulum) kısalması nedeniyle dilin hareketliliğinde sınırlama gözlemlenir.

Zamanla yüzün bireysel fizyonomisi kaybolur ve skleroderma, tüm hastalar için tipik, ifadesiz bir yüz ifadesi ortaya çıkarır. Yüzde ayrıca yaygın telenjiektaziler (kılcal damar genişlemeleri) görülmektedir. 

Bu yüz değişiklikleri, sistemik sklerozun hem fonksiyonel hem de kozmetik açıdan önemli sonuçları olan belirgin bulgularındandır.

Sistemik Sklerozda İç Organ Tutulumu Bulguları

İç organların tutulumu sistemik skleroz için tipiktir, ancak tutulum zamanı ve tutulan organ açısından oldukça değişkenlik gösterir. Bazı antinükleer antikorlar (örneğin, böbrek tutulumu için anti-RNP antikorları ve anti-Sm antikorları), belirli organ belirtilerinin göstergesi olarak kullanılabilir.

Organ tutulumları bazen düşük klinik bulgularla seyredebileceği için tam olarak saptanamayabilir. Örneğin, otopsilerde sklerozda %80-%90 oranında sindirim sistemi tutulumları gözlenmiştir; bu durum özellikle gastrointestinal sistemdeki patolojik lezyonlar için geçerlidir.

Kalp Tutulumu

• Hastaların %10-%25'inde kalp tutulumu görülür.

• Tekrarlayan lokal dolaşım bozuklukları, kalbin her iki odasını eşit şekilde etkileyebilen miyokardiyal fibroza yol açar.

• Klinik olarak bu tutulum; kalp yetersizliği, kısmi veya tam kalp bloğu ve tekrarlayan perikardit ile perikardiyal efüzyonlar olarak ortaya çıkabilir.

Akciğer Tutulumu

• Akciğer tutulumu en sık görülenidir ve hastaların %40-%80'i etkilenmektedir.

• Fibrozan alveolit, pulmoner fibroz ve pulmoner arteriyel hipertansiyon gelişir.

• Akciğer tutulumu, hastalığa bağlı ölüm oranı için önemli bir parametredir.

• Akciğerlerdeki fibrotik lezyonlar, özellikle yaygın sistemik sklerozda görülür.

• Sınırlı sistemik sklerozda akciğer tutulumu daha hafif ve prognoz açısından daha olumlu kabul edilse de, pulmoner arteriyel hipertansiyonun yaygın olduğu görülmektedir.

• Klinik olarak akciğer tutulumu, solunum güçlüğü ve efor toleransında azalma ile kendini gösterir.

Böbrek Tutulumu

• Sistemik skleroderma hastalarının yaklaşık %30'unda klinik olarak ortaya çıkar.

• Son yıllarda sistemik skleroderma böbrek krizlerinin önemi vurgulanmaktadır. Bu krizler özellikle yaygın skleroderma ve başlangıçta sistemik kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalarda sık görülür.

• Krizlerde baş ağrısı, görme bozuklukları, nöbetler ve glomerüler filtrasyon hızında azalma gibi semptomlarla birlikte arteriyel hipertansiyon gözlenir.

• Daha sonraki seyirde hastaların yaklaşık yarısında, başlangıçta yalnızca laboratuvar kimyasıyla tespit edilebilen orta düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu gelişir. Bu süreçlerin yanı sıra böbrekte nefrosklerozun son aşamasına kadar artan fibrotik yeniden yapılanma görülmektedir.

Kas-İskelet Sistemi ve Diğer Tutulumlar

• Kas-İskelet Sistemi: Genellikle yalnızca klinik olarak spesifik olmayan semptomlarla etkilenir. Miyopatiler ve miyozitler, özellikle PM/Scl'ye karşı antikorlarla ilişkili olarak hastaların yaklaşık %10'unda bulunur. Kas tutulumu, dermatomiyozitin ortaya çıktığı örtüşme sendromlarında özellikle sık görülür. Romatoid artrite benzeyen artritik lezyonlar erken evrelerde görülebilir.

• Kuruluk (Sikka) Semptomları: Ağız ve genital bölgedeki salgı bezlerinin ilerleyici yıkımı nedeniyle oluşan kuruluk (sikka) semptomları önemlidir ve hastalar için büyük bir sorun teşkil eder. Özellikle kuruluk, mukoza zarlarının tahrişi ve cinsel ilişki sırasında sorunlarla seyreden genital rahatsızlıklar bildirilir. Erkeklerde, sistemik sklerodermanın önemli bir yönü olarak erektil disfonksiyon gelişebilir.

• Psikolojik Etkiler: Cilt ve organ tutulumlarının yanı sıra, hastaların duygusal yönleri de dikkate alınmalı ve psikoterapötik olarak ele alınmalıdır. Hastaların yaşam tarzı ve dolayısıyla yaşam kalitesi, cilt sklerozu, azalmış akciğer fonksiyonu veya dijital ülserler nedeniyle büyük ölçüde sınırlanmaktadır.

Sistemik sklerozun bu yaygın ve çeşitli organ tutulumları, hastalığın prognozunu ve tedavi yönetimini doğrudan etkilemektedir.

Sistemik Sklerozda Tanı 

Sistemik skleroziste (SS) skleroderma (cilt sertleşmesi), tek başına tanısal bir değer taşımaktadır. Ancak burada cilt sklerozunun yeri ve yaygınlığına bağlı olarak sklerodermayı gösteren bir skor sistemi kullanılır.

Klinik ve Fonksiyonel Değerlendirme

• Cilt Tutulumu Skorlaması: Cilt sklerozunun vücuttaki dağılımı ve şiddeti (yaygınlığı ve yeri) bir skorlama sistemiyle değerlendirilir.

• Fonksiyonel Parametreler: Sklerodermanın spesifik yerleşim yerleri için, özellikle eller ve ağız gibi bölgelerde fonksiyonel parametreler kullanılır. Örneğin, yumruk yapma yeteneği ve ağzın açılma genişliği değerlendirilir.

Kılcal Mikroskopi

Tırnak kıvrımlarında (tırnak yatağı) kılcal mikroskopi ile spesifik kılcal damar veya kan damarı değişikliklerinin görülmesi skleroderma tanısında önemlidir.

Ancak, bu tür lezyonların sklerodermayla ne ölçüde ilişkili olduğu, hastalığın evre ve aktivitesine bağlı olarak ne kadar değiştiği ve tedaviler ile ne kadar gerileyebileceği konusu halen tartışmalıdır.

Görüntüleme ve Lokal Takip

• Ultrasonografi (USG): Skleroderma alanlarında cilt kalınlığının ölçülebilmesi, hastalığın ilerlemesini veya tedaviye bağlı iyileşmeyi takip etmek için kullanılmaktadır.

Serolojik ve Laboratuvar Testleri

Tanısal ve takip açısından bazı antikorların test ve titre çalışmaları yapılmaktadır:

• Antinükleer Antikorlar (ANA): Hastaların %90'ından fazlasında yüksek titrelerde pozitif olarak tespit edilir. Ancak, ANA testinin negatifliği sistemik sklerodermayı dışlamaz.

• Alt Tip Belirleyici Antikorlar:

  • Anti-Scl-$70$ (topoizomeraz-I) antikorları: Yaygın sistemik sklerodermayı karakterize eder.

  • Anti-sentromer antikorları: Sınırlı sistemik sklerodermayı tanımlar.

  • RNA Polimeraza karşı antikorlar: Olası böbrek tutulumunu gösterir.

  • PM/Scl antikorları: Kas tutulumunu gösterir.

  • Anti-fibrillarin antikorları: Akciğer fibrozunu gösterir.

• Diğer Kan Parametreleri: Eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) ve C-reaktif protein (CRP) düzeylerinde orta düzeyde yükselme ve vakaların en fazla üçte birinde IgM romatoid faktörlerinin pozitif saptanması yer alır.

• Cilt Biyopsisi: Genellikle pek karakteristik olmayan sonuçlar verir ve dermisin sklerozunu (sertleşmesini) ortaya koyar.

Organ Tutulumlarının Değerlendirilmesi

Organ tutulumları ile ilgili tanısal ve takip değerlendirmeleri, gereksiz radyasyon maruziyeti ve ekonomik hususlar göz önünde bulundurularak hala tartışmalı bir şekilde ele alınmaktadır.

Akciğer Tutulumu

• Görüntüleme: Pulmoner fibrozisi tespit etmek için başlangıçta ve stabil hastalık durumunda yılda bir kez göğüs röntgeni veya daha iyisi yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (HRCT) yapılmalıdır.

• Fonksiyonel Testler: Vital kapasite ve difüzyon kapasitesi gibi fonksiyonel parametreler ölçülmelidir.

• İleri Girişim: Bireysel vakalarda alveoliti tespit etmek ve inflamatuar hücreleri ayırt etmek için bronkoalveolar lavaj (BAL) ve bronkoskopi yapılmalıdır.

Kalp Tutulumu

• Görüntüleme/Tanı: İletim bozukluklarını veya enfarktüs belirtilerini tespit etmek için EKG ve Doppler ekokardiyografi yapılmalıdır. Ekokardiyografi ile pulmoner arter basıncı invaziv olmayan bir şekilde ölçülebilir, sağ ventrikül fonksiyonu ve perikardiyal tutulum tanınabilir.

Böbrek Tutulumu

• Takip Parametreleri: Kan basıncı, serum kreatinin ve üre ile $24\text{ saatlik}$ idrarda kreatinin klirensinin ölçülmesini içerir.

• Serolojik ve İdrar Testleri: Sistatin C'nin serolojik bir fonksiyon parametresi olarak belirlenmesi ve idrarda protein testi düzenli olarak yapılmalıdır.

Kas Tutulumu

• Laboratuvar: Kas tutulumu belirtileri olduğunda, kreatin kinaz (CK) ölçülmelidir.

• Görüntüleme/Biyopsi: Endike ise omuz veya pelvik kuşağın elektromiyografi (EMG) veya MRG görüntülemesi ile kas biyopsisi yapılmalıdır.

Gastrointestinal Tutulum

• Yutma Güçlüğü: Yutmada zorluk (disfaji), en iyi şekilde özofageal manometri testleri ile değerlendirilebilir.

Bu detaylı tanı ve takip yaklaşımları, sistemik sklerozun heterojen klinik seyrini yönetmek için hayati önem taşır

Ayırıcı Tanı

Sistemik skleroz (SS) tanısı konulmadan önce diğer kollajen-vasküler bozukluklar ve skleroderma benzeri tablolar dışlanmalıdır:

• Eozinofili-Miyalji Sendromu

• Eozinofilik Fasiit (Shulman Sendromu)

• Kronik Greft-versus-Host Hastalığı

• Buschke Skleroderması

• Skleromiksödem (Arndt-Gottron Sendromu)

• Nefrojenik Gadolinyumla İlişkili Fibrozan Dermopati

Tedavi Yaklaşımı ve Genel Önlemler

Sistemik sklerodermanın tedavisi, hastalığın kliniğine, ilerlemesine ve organ tutulumuna bağlıdır. Tüm tedaviler, hastalığın gelişiminde rol alan üç ana bileşeni hedeflemelidir: vasküler sistem, bağ dokusu ve bağışıklık sistemi.

Genel Destekleyici Önlemler

• Soğuktan Korunma ve Sigaradan Kesinlikle Uzak Durulması genel önlemler arasındadır.

• Cilt Bakımı: Cilt nemlendiricilerinin ve gerektiğinde üre içeren topikal preparatların kullanımı.

• Beslenme ve Reflü: Yutma bozuklukları ve reflü semptomları göz önüne alındığında, beslenmede bol sıvı ile küçük, iyi çiğnenmiş lokmalar şeklinde yemek önerilir. Reflü semptomları için proton pompası inhibitörleri ve mide asidi tamponlayıcılar ile uyku sırasında vücut üst kısmının yükseltilmesi tavsiye edilir.

• Fizyoterapi: Fizik tedavi uzmanı eşliğinde yapılan egzersizler, bağ dokusu masajları, manuel lenf drenajı ve el/ayaklara uygulanan sıcak parafin banyoları önemli destekleyicilerdir.

Vasküler Sisteme Yönelik Tedaviler

Vasküler lezyonlar ve Raynaud atakları, kalp ve böbrek koruması açısından kritik öneme sahiptir.

• Kalsiyum Kanal Blokerleri ve ACE İnhibitörleri: Raynaud ataklarının şiddetini ve sıklığını azaltmada ve miyokardiyal perfüzyonu iyileştirmede yararlıdır. ACE inhibitörleri ayrıca nefroprotektif (böbrek koruyucu) etkileri nedeniyle de önemlidir.

• Dijital Ülser Bakımı: Topikal ve sistemik tedaviyi içeren parmaklardaki ülserlerin bakımı son derece önemlidir.

• Prostasiklin Türevleri ve İnhibitörler:

  • İloprost: Stabil bir prostasiklin türevidir. Sistemik kullanımı Raynaud ataklarının sayısında ve şiddetinde belirgin bir azalmaya neden olur. Deneysel veriler sklerodermayı da azaltabileceğini düşündürmektedir.

  • Fosfodiesteraz İnhibitörleri (Sildenafil): Raynaud sendromu ve dijital ülserlerde etkinliği gösterilmiştir, ancak bu endikasyon için henüz ruhsatlı değildir.

  • Bosentan: Vasküler endotelin reseptör antagonisti olup, pulmoner arteriyel hipertansiyon ve tekrarlayan akral deri ülserasyonlarının önlenmesi için önerilmektedir.

İmmünosüpresif ve Antifibrotik Tedaviler

Sistemik sklerozun kronik inflamatuvar bir hastalık olması nedeniyle immünsüpresif tedavi, özellikle yaygın inflamatuvar aktivitenin bulunduğu ve akciğer, eklem veya kas tutulumunun olduğu olgularda fayda sağlayabilir.

İmmünosüpresif Ajanlar

• Siklofosfamid: Tüm immünsüpresif ajanlar arasında en uzun süredir kullanılan ve en çok çalışılan ilaçtır. Özellikle akciğer tutulumu (alveolit ve akciğer fibrozisi) olan hızla ilerleyen hastalıkta önemli bir tedavi yaklaşımı temsil eder.

• Metotreksat (MTX): Oral, intramüsküler (IM) ya da subkutan (SC) olarak uygulanabilir. Özellikle akciğer fibrozisi üzerinde iyi etkiler gösterirken, cilt sklerozu üzerinde daha az etkilidir.

• Mikofenolat Mofetil (MMF): Sistemik skleroziste böbrek tutulumu açısından ilginç bir immünosüpresif alternatiftir.

• Sistemik Kortikosteroidler: Sadece sklerozun ortaya çıkmasından önceki ödem aşamasında veya artrit semptomları sırasında kısa süreli uygulama mantıklıdır. Böbrek krizi riski nedeniyle hızlıca kesilmeli ve metotreksat/MMF gibi ilaçlara kısa destekler amacıyla kullanılmalıdır.

• Siklosporin, Rapamisin: Siklosporin yüksek antiinflamatuar aktiviteye sahip olsa da, iyi bilinen nefrotoksik etkisi tedaviyi sınırlamaktadır. Rapamisin, iyi tolere edilen bir alternatif olarak değerlendirilmektedir.

Fibrozis Baskılayıcı ve Deneysel Tedaviler

• D-penisilamin: En uzun süredir kullanılan maddedir ancak düşük etkinliği ve geniş yan etki yelpazesi nedeniyle Avrupa'da neredeyse hiç kullanılmamaktadır.

• İnterferon gama ve beta, dermal fibroblast proliferasyonunu baskılayan tirozin kinaz inhibitörü imatinib (çalışmalar devam ediyor) gibi ajanlar tedavi potansiyeli olarak düşünülmektedir.

• Biyolojik Ajanlar: Kullanımları ümit vericidir, ancak klinik çalışmalarda henüz kesin bir başarı elde edilememiştir.

UV Tedavileri

PUVA, UVA-$1$ fototerapiler ve ekstrakorporeal fotoforez gibi UV tedavi yöntemlerinin değişken sonuçları olmakla birlikte, cilt sklerozu üzerinde belirgin bir olumlu etkiye sahip olabilirler.

Otolog Kök Hücre Nakli

Hematolojik kök hücre naklindeki gelişmeler ve son yıllarda azalan risk, otolog kök hücre nakline olanak tanımaktadır. Bu yöntem, şiddetli sklerozis vakalarında kutanöz fibrozisin iyileştirilmesi ve organ fonksiyonunun yedi yıla kadar stabilizasyonu dahil olmak üzere diğer tedavilerden açıkça üstün olduğunu gösteren çalışmalarla umut vaat etmektedir.

• Kimler İçin: Şu anda bu yöntemler yalnızca şiddetli ve hızla ilerleyen vakalarda uzmanlaşmış merkezlerde uygulanmaktadır.

• Mekanizma: Ablatif immünosüpresyon yoluyla alıcının bağışıklık sistemi kapatılır ve otoimmün hastalığın patolojik bağışıklık mekanizmaları devre dışı bırakılır.