Obezite, Artan Yaygınlık ve Cilt Sağlığı Üzerindeki Etkileri

Türkiye Sağlık Araştırması sonuçlarına göre boy ve kilo değerleri kullanılarak hesaplanan vücut kitle indeksi incelendiğinde, 2022 yılında 15 ve daha yukarı yaştaki kişilerin %20,2'sinin obez, %35,6'sının ise obez öncesi durumda olduğu görülmüştür. Obez kişilerin çoğunluğu düşük-orta gelirli olup, ülkemizde obezitenin 2030 yılına kadar 3 katına kadar artması beklenmektedir. Obezite küresel bir salgın hâline geldikçe, beraberinde getirdiği kardiyovasküler hastalıklar, diabetes mellitus ve karaciğer hastalıklarının yaygınlığı da artmaktadır.

Sağlıklı bir cilt homeostazisinin korunması için genel sağlığın ve ideal vücut ağırlığını korumanın önemi daha fazla ilgi görmektedir. Kilo fazlalığı ve obezite ile cilt sağlığı ve hastalıkları arasındaki ilişkide; cilt fizyolojisindeki çoklu olumsuz değişiklikler, endokrin dengesizlikler, ikincil metabolik bozukluklar (örneğin, tip-2 diyabet mellitusa yol açan insülin direnci), dolaşımdaki değişiklikler, lenfatik bozukluklar, deri kıvrımlarının kalınlaşması, cilt mikrobiyomu değişimi ve immünolojik bozulmalar rol oynamaktadır. Aşırı vücut ağırlığının bağışıklık sistemi üzerinden çeşitli inflamatuar cilt rahatsızlıklarını artırdığı düşünülmektedir.

Obezite ile sedef hastalığı, hidradenitis suppurativa ve atopik dermatit gibi cilt hastalıkları arasında yüksek bir ilişki olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. Ayrıca obezite ile kötü yara iyileşmesi, cilt enfeksiyonları, lenfovasküler bozukluklara bağlı deri ülserasyonları, atopik egzama, follikülitler, kıl dönmesi sinüsü, temas egzaması, skleroderma ve livedo retikülaris arasında da yüksek bir ilişki bulunmaktadır.

Morfolojik olarak yağ dokusu, vücudun farklı alanlarında beyaz yağ dokusu ($\text{WAT}$), kahverengi yağ dokusu ($\text{BAT}$) ve bej yağ dokusu olarak bulunur.

Beyaz Yağ Dokusu ($\text{WAT}$): Erişkin bir insanda beyaz yağ dokusu; cildin altında (subkutan), karın içinde (viseral) ve deride retiküler dermiste (dermal beyaz yağ dokusu) yer alır.

• İzolasyon, enerji depolama ve adipokin adı verilen düzenleyici peptitlerin salgılanmasından sorumludur.

• Adipokin salınımı; yağ dokusu türüne, dağılımına ve vücudun enerji durumuna göre değişir.

• Vücudun metabolik ve bağışıklık fonksiyonları üzerinde çeşitli parakrin ve endokrin etkilere sahiptir. Bu nedenle, yağ dokusu bozuklukları kardiyak, metabolik, inflamatuar durumlar ve kanser gelişimi ile ilişkilendirilebilir.

Kahverengi Yağ Dokusu ($\text{BAT}$):Ağırlıklı olarak yenidoğanlarda bulunur, ancak yetişkinlerin de üst vücut bölgelerinde deri altı yağlarında metabolik olarak önemli olabilecek küçük birikintileri vardır.

• Kahverengi yağ dokusu da adipokin üretir; ancak başlıca rolleri yağ asidi metabolizması ve vücut ısı üretimidir.

Bej Yağ Dokusu: 

• Kahverengi yağ dokusu ile işlevsel benzerliklere sahiptir.

• Bu yağ dokusu, üst vücut bölgelerinde beyaz yağ dokusu arasında dağılmıştır.

• Bej yağ hücreleri, beyaz yağ dokusu öncüllerinden kaynaklanır.

• Yağ dokusunda bej yağ dokusunun beyaz yağ dokusuna göre oranının artması metabolik olarak faydalı olabilir.

Bunların içerisinde dermal beyaz yağ dokusu (derinin altındaki, subkutan yağ dokusundan farklı), retiküler dermiste yer alan ince bir yağ tabakasıdır ve subkutan yağ dokusuyla temas hâlindedir.

Diğer yağ dokularından farkı, vücut metabolik süreçlerinden bağımsız olarak gelişmesi ve kendi ayrı fonksiyonuna sahip olmasıdır. Bu yağ dokusunun deride bulunan kıllar ve saçların döngüsünü ve yara iyileşmesini etkilediği düşünülmektedir.

Yağ Dokusundan Salgılanan Adipokinler ve Cilt Hastalıkları

Yağ dokusundan leptin, adiponektin, interlökin ($\text{IL}$) 6, tümör nekroz faktörü-alfa ($\text{TNF}-\alpha$) ve plazminojen aktivatör inhibitörü ($\text{PAI}-1$) gibi adipokinler salgılanmaktadır.

Kontrolsüz yağ hücresi hipertrofisi (büyümesi) ve obezite, yağ dokularından bu proinflamatuar/antiinflamatuar sitokinlerin salgılanması arasında dengesizliğe yol açarak bağışıklık sisteminin bozulmasına ve inflamasyona neden olmaktadır.

Serum leptin düzeyleri obez bireylerde yüksektir. Obezite ile sedef hastalığı arasındaki ilişkinin artmış leptin düzeylerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Artan leptin sinyalizasyonu, proinflamatuar medyatörler olan interlökin ($\text{IL}-1,\text{IL}-6,\text{IL}-17$) ve tümör nekroz faktörünün ($\text{TNF}-\alpha$) salınımını uyarır. Bunlar da deride sedefte görülen keratinositlerin aşırı ve kontrolsüz çoğalmasını, epidermal ve dermal hiperplaziyi ve deride yeni damar oluşumunu (anjiyogenezisi) teşvik edebilir.

Çalışmalarda serum leptin, doku leptini ve leptin reseptörü ekspresyonu sedef hastalarında sağlıklı kontrollere göre daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca obez sedef hastalarında deri altı yağ dokusunda leptin $\text{mRNA}$ ekspresyonu yüksek bulunmuştur. Psoriatik artrit hastalarında da leptin düzeylerinde benzer bir ilişki kurulmuştur. Son çalışmalar, visfatin ve resistin gibi diğer adipokinlerin yüksek düzeylerinin şiddetli sedef hastalığıyla bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir. Özellikle, artmış visfatin düzeyleri sedef hastalığında artmış kardiyovasküler morbidite ile ilişkili olabilir.

Benzer şekilde, adiponektinin (bir anti-inflamatuar sitokin) daha düşük düzeyleri sedef hastalığının şiddetiyle ilişkili olabilir. Adiponektinin kan düzeyleri hem sedef hastalığı hem de obezitesi olan hastalarda azalır. Ancak, adiponektin düzeyleri ile sedef hastalığı şiddet indeksi skoru ($\text{PASI}$) arasında bir korelasyon bulunmamaktadır.

Benzer şekilde, $\text{IL}-6$ obezite hastalarında ve sedef hastalığı olan bireylerde yüksektir. $\text{IL}-6$; keratinosit büyümesini, aktivasyonunu ve nötrofil farklılaşmasını kolaylaştırarak $\text{T}$ yardımcı hücrelerinin ($\text{Th}-17$) farklılaşması ve sedef hastalığının patogenezi için gereklidir.

Adipositokinlere ek olarak, visseral ve subkutan yağ dokusunda stromal vasküler hücreler (mezenkimal hücreler, vasküler endotel hücreleri, sinir hücreleri, makrofajlar, $\text{T}$ hücreleri ve $\text{B}$ hücreleri) bulunmakta ve bunlar kronik inflamasyonda rol oynamaktadır. Yağ dokusunda aktive olan makrofajlar, $\text{IL}-17$ ve $\text{TNF}-\alpha$ gibi sedef hastalığına neden olan inflamatuar sitokinleri tetikleyebilir. Obez ve tip 2 diyabetli bireylerdeki yağ dokusu makrofajları $\text{IL}-1\beta$ salgılar ve bu da $\text{T}$ hücresi sitokinleri olan $\text{IL}-17$ ve $\text{IL}-22$'nin üretimini destekler. Bunlar da otoimmüniteyi destekleyen patojenik $\text{Th}17$ hücrelerinin üretimini teşvik etmektedir.

Obezite ve Atopik Egzama İlişkisi

Obezite ve atopik egzama arasındaki ilişki çalışılmıştır. Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan bir çalışmada atopik egzamanın metabolik sendrom ve obezite ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. Başka bir çalışma, atopik egzamada daha düşük boy ve daha yüksek $\text{BMI}$ ile ilişkili bulunmuştur.

Bozulmuş adipositokin düzeyleri atopik egzama ile de ilişkilidir. Bunun nedeni, azalmış leptin, adiponektin, $\text{IL}-6$ ve $\text{TNF}-\alpha$ sonrası düzenleyici $\text{T}$-lenfositlerin fonksiyonlarındaki azalma olabilir. Ek olarak, inflamasyon nükleer faktör-kappa $\text{B}$ ($\text{NF}-\kappa \text{B}$) sinyal yolunun aktive olmasından kaynaklanabilir. Yükselen proinflamatuar sitokinler kan dolaşımı yoluyla bağırsağa ulaşabilir ve bağırsak bariyerini ve mikrobiyomu etkileyebilir. Bu, obez bireyleri gıda alerjilerine yatkın hâle getirebilir. Obezite ve atopik egzama arasındaki bağlantıyı gösteren kanıtlar tutarsız olsa da, yağ birikiminin ve ciltteki inflamatuar etkinin rolü göz ardı edilemez.

Sistemik Lupus Eritematozus ve Yara İyileşmesi

Benzer şekilde, dolaşımdaki leptinin artması ve adiponektinin azalması sistemik lupus eritematozus ($\text{SLE}$) şiddetini etkileyebilir. Artan leptin düzeyleri lupusta otoreaktif $\text{T}$ lenfositleri ve $\text{Th}17$ hücrelerini tetikleyebilir. Leptin, $\text{SLE}$ hastalarında fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz $\text{B}$ ($\text{PI}3\text{K}/\text{AKT}$) sinyal yolunu aktive edebilir. Benzer şekilde, interferon ($\text{IFN}$) $\gamma$'nın anormal salınımı bağışıklık yanıtını değiştirir ve $\text{SLE}$ ile romatoid artrit gibi sistemik otoimmün hastalıkların gelişimini etkiler.

Obezite ve tip 2 diyabette yara bölgesinde inflamatuar hücrelerin birikmesi, deri enfeksiyonu ve periferik nöropati riskinin artması gibi diğer mekanizmalar nedeniyle yara iyileşmesinde gecikme ve bozulmalara neden olabilmektedir. Bunlara ek olarak, obezitede bağışıklık medyatörlerinin düzensizliği, damarsal yetersizlikler, oksidatif stres ve beslenme eksiklikleri (kötü beslenme) yara iyileşmesini etkileyebilir.

Obezitede insülin direnci ve patolojik inflamatuar değişiklikler, yağ dokusu makrofaj infiltrasyonunu etkilemektedir. Obezitede yağ dokusu makrofajları, antiinflamatuar durumdan proinflamatuar duruma geçmektedir. Makrofajların antiinflamatuar durumları, doku onarımı ve homeostazda hayati öneme sahiptir.

Gecikmiş yara iyileşmesi; $\text{TGF}-\beta$, trombosit kaynaklı büyüme faktörü ($\text{PDGF}$) ve insülin benzeri büyüme faktörü ($\text{IGF}$)-1 dâhil olmak üzere çeşitli büyüme faktörlerinin azalması ve $\text{TNF}-\alpha$ ile $\text{IL}-1\beta$ gibi proinflamatuar sitokinlerin artması nedeniyle meydana gelir. Yara iyileşmesi, metaloproteinaz aktivitesinin doku inhibitörlerinin azalması nedeniyle düzensiz kolajen dönüşümü ve bozulmuş kolajen birikimi nedeniyle etkilenir.

Obezitede adiponektin azalması yara iyileşmesinde önemli olan anjiyogenezisi etkiler. Ayrıca bunun azalması, deride keratinosit göçü ve proliferasyonunu etkilemektedir.

Obezitede enfeksiyon ve enfeksiyon kaynaklı sepsis ile ameliyat sonrası komplikasyon riski yüksektir.

Obezitede $\text{JAK-STAT}$ Sinyalizasyonu ve $\text{mTOR}$ Sinyalizasyonu ile Cilt Üzerindeki Etkileri

Janus Kinaz ($\text{JAK}$)-$\text{STAT}$ Sinyalizasyonu ve Cilt Üzerindeki Etkileri

Janus Kinaz ($\text{JAK}$)-$\text{STAT}$ sinyalizasyonu; bağışıklık gelişimi, homeostaz ve metabolizmada hayati bir rol oynar. Obezitede ortaya çıkan leptin direnci, $\text{JAK-STAT}$ sinyalizasyonu üzerinde kronik aktivasyona neden olmaktadır. Merkezi sinir sisteminde artan leptin fonksiyonu ve yağ dokularında artan $\text{IL}-6$ fonksiyonu, $\text{JAK-STAT}$ sinyalizasyonunu aktive etmektedir.

Obezitede $\text{JAK-STAT}$'ın kronik aktivasyonu, sitokin sinyal yolunun baskılayıcısı olan $\text{SOCS}3$'ü uyarmaktadır. $\text{SOCS}3$, leptinin negatif geri bildirim düzenleyicisidir. Böylece leptinin kronik baskılanması, leptin direncine ve tokluk hissinin yetersizliğine yol açar.

Obezitede yağ dokusundan salgılanarak artan $\text{IL}-6$; insüline duyarlı beyaz yağ dokusu, karaciğer ve kaslar gibi dokularda $\text{SOCS}3$ düzeylerinin artmasına yol açar. Bu süreç; insülin duyarlılığının azalmasına, insülin direncine ve karaciğerde yağlanmaya (lipogeneze) yol açabilmektedir.

$\text{JAK-STAT-SOC}3$ sinyal yolu, atopik egzama gibi bağışıklık aracılı hastalıklardaki rolü iyi belirlenmiştir. Benzer şekilde $\text{IL}-6$; enfeksiyonlara ve yaralanmalara karşı konak bağışıklığının ortaya çıkışında hayati bir rol oynar. Ancak, düzensiz ve kronik bir $\text{IL}-6$ üretimi, sedef hastalığı ve sistemik lupus eritematozus gibi otoimmün cilt hastalıklarıyla bağlantılıdır.

Memeli Rapamisin Hedefli ($\text{mTOR}$) Sinyalizasyonu ve Cilt Üzerindeki Etkileri

Memeli rapamisin hedefli ($\text{mTOR}$) sinyal kompleksi; protein sentezi, hücre farklılaşması, büyüme ve çoğalma için hayati önem taşıyan bir besin ve enerji sensörüdür. İki ayrı kompleks olarak mevcuttur: $\text{mTORC}1$ ve $\text{mTORC}2$. İki kompleks farklı substratlara bağlanır ve hücre içinde protein sentezini artırmak için aktivitelerinde farklılık gösterir.

$\text{mTORC}1$; insülin, büyüme faktörleri ve belirli amino asitler tarafından düzenlenir. $\text{mTORC}1$; $\text{mTOR}$'un düzenleyici ilişkili proteini ($\text{Raptor}$), fosfatidilinositol 3-kinazlar ($\text{PI}3\text{K}$'lar) ve protein kinaz $\text{B}$ ($\text{Akt}$) gibi birden fazla bileşenden oluşur.

• Diyette karbonhidrat, yağ ve proteinlerin aşırı alınması, muhtemelen $\text{mTORC}1$ aktivasyonundan kaynaklanan adipogenez ile karakterize obeziteye yol açar.

• İnsülin, $\text{mTOR}$ kompleksinin bir düzenleyicisidir. İnsülin direnci, $\text{PI}3\text{K}/\text{Akt}$ sinyallemesinin artan oranları ile karaciğer ve kas dokusunda $\text{mTORC}1$ kompleksini uyarır.

Cilt Hastalıklarındaki Rolü

• Anormal $\text{mTORC}1$ aktivitesi, deri hücrelerinin büyüme ve çoğalmaları üzerinden sedef hastalığında rol oynamaktadır.

• Artan $\text{mTORC}1$ sinyalleme aktivitesi, azalan filaggrin üzerinden atopik egzamada sorumludur. Azalan filaggrin sonucu olarak bozulan cilt bariyer fonksiyonu gelişmektedir.

• Hidradenitis suppurativa ($\text{HS}$) hastalarının derisini kullanan bir çalışmada, $\text{HS}$ hastalarının hem lezyonlu hem de lezyonsuz derisinde $\text{mTORC}1$ ekspresyonunda artış görülmüştür.

• Bazal hücreli karsinomlarda ve kutanöz skuamöz hücreli karsinomlarda artmış $\text{PI}3\text{K}/\text{AKT}/\text{mTOR}$ sinyallemesi ve apoptoza karşı direnç bulunmuştur.

• Hem rozasea hastalarının hem de rozasea benzeri inflamasyonlarda epidermisde $\text{mTORC}1$ sinyallemesinde artış görülmektedir.

Obezitenin melanom ve melanom dışı cilt kanseri ile ilişkisi ise çok net değildir.

Obezite ve Cilt Mikrobiyomu, Obezite ve Bağırsak Mikrobiyomu

Vücudun farklı anatomik alanlarında deri ve deri eklentileri, çeşitli mikroorganizmaları destekleyen zengin bir ekosistem oluşturmaktadır. Bu ekosistem cilt mikrobiyomu olarak tanımlanır ve doğası gereği birçok faktörden etkilenir. Bunlar; cinsiyet, yaş, etnik köken, konak ve bakteri genomları, diyet, hormonal ve metabolik çeşitlilik ile iklim değişikliği ve çevresel faktörlerdir.

Derinin nemli, yağlı ve kuru bölgeleri farklı yaşam alanları oluşturur:

• Nemli bölgeler (örneğin ayak parmak arası): Corynebacterium ve Staphylococcus kolonizasyonunu kolaylaştırır.

• Yağlı bölgeler (örneğin yüz, göğüs ve sırt): Sebum salgısı, Cutibacterium (eski adıyla Propionibacterium), Staphylococcus ve Malassezia mayasının büyümesini destekler.

• Kuru bölgeler (örneğin kollar ve bacaklar): Cutibacterium, Staphylococcus, Gammaproteobacteria ve Betaproteobacteria kolonizasyonu görülür.

Dengeli Mikrobiyota, Disbiyozis ve Cilt İnflamasyonu

Dengeli ve sağlıklı bir mikrobiyota, antimikrobiyal moleküller salgılayarak ve besin kaynaklarıyla rekabet ederek deri konak hücrelerinin diğer patojenik organizmalara karşı savaşmasına yardımcı olan kritik bir bileşendir. Deri mikrobiyotası ayrıca cilt keratinositleri ve bağışıklık sistemi ile sürekli sinyalleşme yoluyla etkileşime girmektedir. Hem cilt mikrobiyomu hem de bağırsak mikrobiyomu, bağışıklık tepkisini düzenlemede ve homeostazisi korumada hayati öneme sahiptir.

Mikrobiyom Düzensizliği (Disbiyozis) ve Cilt Hastalıkları

Mikrobiyom çeşitliliğindeki bir değişiklik veya herhangi bir mikrobiyal topluluğun (hem cilt hem de bağırsak mikrobiyomu dâhil) aşırı çoğalması, epitel bütünlüğünün bozulmasına ve bağışıklık düzensizliğine katkıda bulunarak ciltte inflamasyona neden olur.

Akne, Atopik Egzama ve Sedef Hastalığı

• Örneğin, akne vulgaris hastalarının sağlıklı kontrollere kıyasla farklı bir bağırsak mikrobiyomuna sahip olduğu gösterilmektedir.

• Benzer şekilde, atopik egzamalı hastaların %90'ının lezyonlu ve lezyonsuz derisinde Staphylococcus aureus'un aşırı kolonizasyon gösterdiği saptanmıştır. Diğer mikrobiyomlara ait Cutibacterium, Corynebacterium, Streptococcus, Acinetobacter, Prevotella ve Malassezia seviyeleri düşmüştür.

• Artmış S. aureus'un peptidoglikanı, cilt keratinositlerinde katelisidin $\text{LL}-37$ ve vasküler endotelyal büyüme faktörü ($\text{VEGF}$) salınımını destekleyerek inflamasyona neden olur.

• Ayrıca, atopik egzamalı çocuklarda değişmiş bir bağırsak mikrobiyomu gözlenmiştir. Atopik bebeklerin bağırsağı, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında daha yüksek Clostridium ve Escherichia seviyeleri gösterirken, daha düşük Akkermansia, Bacteroidetes ve Bifidobacterium seviyeleri bulunmuştur.

• Sedef hastalığında deri lezyonlarında Proteobacteria, Streptococcus ve Cutibacterium'un aşırı miktarda bulunduğu saptanmıştır. Sedef hastalığı; irritabl bağırsak sendromu, ülseratif kolit ve çölyak hastalığı ile ilişkili olduğu bilinmektedir.

Diyet, Obezite ve Mikrobiyom Değişimi

Yüksek glisemik ve yüksek yağlı gıdalardan oluşan Batı diyetleri, bağırsak ve cilt mikrobiyomu bileşimini değiştirerek cilt inflamasyonuna yol açabilir. Süt ürünleri, yüksek şekerli diyetler, çikolata ve doymuş yağların tüketimi, bağırsak mikrobiyal topluluğunu değiştirerek metabolik sinyalleri ve akneyi tetikler.

Yüksek yağlı bir diyetle beslenme, ciltte Corynebacterium'un baskın olmasına neden olmaktadır. Corynebacterium'un mikolik asit salgılanmasının obezitede cilt iltihabını tetikleyebileceği fark edilmiştir.

Cilt mikrobiyal çeşitliliği, $\text{BMI}$'den etkilenmektedir. Cildin mikrobiyal ekolojisindeki düzensizlik, enfeksiyon ve kusurlu yara onarımı riskini artırır.

Günümüzde prebiyotikler ve probiyotikler, dolaylı olarak cilt inflamasyonuna yardımcı olabilecek bağırsak mikrobiyomunu iyileştirmeyi amaçlamaktadır.

Obezite ve cilt iltihabı arasındaki bağlantıyı sağlayan moleküler mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılamamış olsa da, bu karmaşıklığın anlaşılması, kronik cilt iltihabı bozukluklarına neden olan spesifik iltihap aracılarını hedef alan gelecekteki tedavilerin geliştirilmesini sağlayacaktır.