Kronik genel kaşıntıda cilt lezyonu/cilt hastalığı olmadığında biz dermatologlar için tanı ve tedavi seçminde bir ikilem ortaya çıkarmakta. Bu tür kaşıntılarda sıklıkla altta yatan neden-etiyoloji belirsizdir. Hastaların %14-50'sinde altta yatan sistemik hastalıklar etkili olabilir; diyabet mellitus, kronik böbrek yetmezliği, kolestaz, demir eksikliği anemisi... gibi.

Demir eksikliği anemisi ve genel kaşıntı arasındaki tanımı, 1960'larda yapılmış. O zamandan beri, kronik genel kaşıntısı olan hastalarda bu birlikteliği tanımlayan çok sayıda olgu raporu ve çalışma bulunmakta. Güçlü bir bağlantının olduğu düşünümekle birlikte bu ilişkilinin tam mekanizması belirlenmemiş.

Demirin deri ve ekleri üzerinde önemini biliyoruz. Eksikliğinde; deride solukluk, koilonychia(kaşık trınak), saç dökülmesi(kornik telojen efulivum), angular cheilitis(ağız köşelerinde yaralar), atrophic glossitis(dilde yanma ve düzeleşme), stomatitis(ağız yaraları) gelişebilmekte. Demir eksikliğinde kronik genel kaşıntının olduğunu, kaşıntının alevlenmelerr şekinde ataklar gösterdiğini, kaşıntı tedavilerinde kullanılan kalasik atihistaminlere iyi cevaplar alınamadığını, demir ilaçları kullanıldığında kaıntıların azaldığını görmekteyiz. Bu hastalarda kan laboratuvar tahillerinde tam kan sayımlarında mikrositer anemi, serum demir ve ferritin düzeylerinde düşme ve demir bağlama kapatisite değerlerinde yükselmeler görülmekte. 

Demir eksikliğinin kronik genel kaşıntı yapabilen diğer sistemik hastalıklar ile birlikte olabileceği unutulmamalıdır. Özellikle tam nedeni anlaşılamayan üremik kaşıntıda  histamine, hiperparatroidizim ve iyon anomalilikleri dışında demir eksiklğide düşünülmelidir. Benzer şekilde Polisitemi vera kan hastalığına demir eksiklği eşlik etmekte. Bu hastalarda demir verilmesi kaşıntıların kontrol altına alınmasını desteklemekte. Demir desteği başlandığında birkaç gün içerisinde kaşıntı anlamlı düzeyde azalırken haftalar sonra kaşıntı tam olarak kontrol altına alınabilmekte.

Son yıllarda kronik genel kaşıntısı olan tüm hastalardan tam kan sayımı, serum demiri, transferrin satürasyonu, serum demir bağlama kapatisi ve ferritinin değerlendirilmesi istenmesinin doğru olacağı düşünülmekte. Ferritin C-reaktif protein gibi akut faz reaktanıdır ve demir eksiklğinde kan değerleri yükselmekte. Bazı genel kaşıntı olgularında kan tahlilleri istenmeden hastaya demir destekleri verilerek kaşıntının kliniği değerlendirilebilir. Ancak demir eksiklğinin gelişiminde kan kayıplarının, özelikle sindriim sistemi tümörlerinde, rolü olabileceği untulmamalıdır. Kronik genel kaşıntı + demir eksikliğinde bu yönde sistemik değerlendirilme yapılmalıdır.

Demir eksikliği ve genel akşıntı arasında güçlü ilişkiye rağmen demir eksiklğinin nasıl kaşıntıya nasıl neden olduğu hakkında bilgilerimiz tam değil. Buradan daha kompleks bir yapıdan bahsedilmekte. Demir eksikliği kaynaklı kaşıntılarda;

• deriden kaynaklanan nedenler; demir eksikliğinin deri kalınlığında, elastikiyetinde ve bariyer fonksiyonunda azalmaya neden olarak cilt kuruluğuna-kserozise neden omakta buda deride kaşıntı anlamına gelmekte. Demir hızlı çoğalan hücrelerde DNA sentezinde hız sınırlayıcı bir enzim olan ribonükleotid redüktaz enziminin kofaktörüdür. Demirin azaması ve bu enzimdeki anormallik hızlı çoğalan deri hücrelerini etkilemekte. Bu derin kalınlığının azalması ile sonuçlanmakta. Demir ayrıca deri hücrelerinde keratin yapımında rol oyanamakta. Demir eksikliği deri hücrelerinde keratinin azalması buda derinin incelmesi ve kuruması anlamına gelmekte. Demir dermiste elastik fiber yapımını etkileyerek derinin elastisitesini azaltmakta. Ayrıca dermiste kolajen yapımınıda etkiledeği için eksiklğinde yara iyileşmesinide değiştirmekte. Demir hücrelerde oksidatif stresin düzenleyicisidir. Kronik eksikliğinde hücre çoğalması durmakra apopitozis gelişmekte. Demir eksiklğinden kaynaklanan yetersiz doku oksijenlenmesi-hipoksi kaşıntıda önemli bir neden olrak görünmekte.
• nörolojik kaynaklı nedenler; kaşıntı hissi deride duysal sinirlar ile sağlanmakta. Primer duysal sinirler arasında deride papillar dermis ve derin epidermiste yer alan myelize olmayan C fiberler yer almakta. deride diğer duysal sinirler miyelinize A gurubu sinirlerdir. Bu iki gurup duysal sinirler omur ilikte spinotalamik yolun ikincil sinirleri ile sinaps yapmakta. Bunlarda kaşıntı hissini talamusa taşımakta. Beyinde korteksin değişik bölgelerinden talamusu aktive eden üçüncü gurup sinirlerde bulunmakta. Bu tüm sinirsel sistem arasında kaşınıtyı baskılayan internöronlarda bulunmakta. Nörolojik kaşıntı bu ifade edilen tüm sistemin disfonksiyonu ile ortaya çıkabilir. Demir sinir sisteminin sağlıklı fonksiyonu için son derece önemlidir, özellikle merkezi sinir sisteminde miyelin yapımında. Demir ayrıca sinirlerin sinaps ve dendritik yapılarının oluşumunda görev almakta. Bu nedenle demir eksikliği kaşıntnın nörolojik mekanizmasını etkileyecektir. Demir dopamin sentezi, yıkımı, taşınması ve dopamin reseptörlerinde etkili. Demir eksikliği ile birlikte dopaminin neden olduğu kronik genel kaşıntı karın bölgesinde daha sık görülmekte.
• kimyasal mediatörler kaynaklı nedenler; kaşıntı hissinin ortaya çıkmasında yukarıda tanımlana deri duysal sinirlerin yüzeylerinde değişik kimyasallarar karşı spesifik reseptörlerin varlığını biliyoruz; aminler, opoidler, nörotrofinler gibi.
  • aminler; serotonin, histamin ve katekolaminler. bunların içerisinde en yüksek potansiyel kaşıntı amini seratonin(merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde etkili). Demir seratonin sentez ve metabolizmasında etkili. Demirin ayrıca  dopamin, epinefrin ve norepinefrin sentez ve metabolizmasında etkili olduğunu biliyoruz. Histamin kaşıntının klasik mediatörü. Ancak demir eksiklği ile histamn sentez ve metabolizması arasında henüz bir ilişki kurulemamış. Demir eksikliğine bağlı genel kaşıntılarda antihistaminler yetersiz kalması bunu desteklemekte. 
  • opoidler; deride duysal sinirler, keratinositler ve fibroblastlarda opoid reseptörleri bulunmakta. Opoidler bu reseptörleri aracılığı deride başlıca ağrı duyusundan sorumludur ancak kaşıntıda rollleri bilinmekte. Opioid antigonistleri kaşıntı tedavilerinde oldukça etkin kullanılmakta. Demir eksikliği opoid seviyelerimi etkileyerek kaşıntıya neden olabileceği düşünülmekte.
  • nörotrofinler; sinirlerin bakım, gelişim ve büyümelerinde rol oyanayan peptidlerdir. demir eksikliğinde nörotofin salınımı artarak sinir liflerinin hiperplazisine neden olarak kaşıntının ortaya çıkışında rol oyanadığı düşünülmekte.
  • diğer kimyasal mediyatörler;
    • B tip natriüretik peptid - BNP; kan volümü artışına karşı kalpten salgılanan peptid. BNP kaşıntı duysal sinirlerindende salınmakta ve kaşıntının iletiminde rol oyanamakta. Hemodiyaliz hastalarında kaşıntılarda kan BNP seviyelerinde artışlar görülmekte. 
    • proinflamatuar sitokinler; IL-1β, IL-6, IFN-γ ve TNF-α sitokinlerin bilgilerimiz net olmamakla birlikte kaşıntıda rol oyanadığı düşünülmekte. IL-2, IL-4, IL-13 ve IL-31 sitokinlerin kaşıntıda etkileri iyi bilinmekte. demir eksikliği ve bu sitokinlerin etkileri üzerinde hanüz bir çalışma yok. 
    • lipocalin 2 - LCN2. LCN2 drosal sinir köklerinde astrositik STAT3 bağlı kaşıntı iletinde rol alan bir peptid.demir eksikiği serum LCN2 seviyelerindeki değişim üzerinden kaşıntıda rol oynamakta. 

Demir eksikliğinde duysal durum ve psikolojinin olumsuz etkilendiği bununda psikosomatik kaşıntıya neden olabileceği hatırlanmalıdır.