Genellikle Malign Melanoma (MM) olarak adlandırılsa da, melanomanın iyi huylu (benign) bir formu olmadığı için "malign" sözcüğü gereksizdir ve çoğunlukla sadece melanom tabiri kullanılır.

Melanomun çok eski çağlardan beri bilindiği düşünülmektedir. Hipokrat'ın metastaz yapan ölümcül siyah tümörlerden bahsettiği bilinir. Bir hastalık olarak melanomu ilk kez 1806’da Paris’te Fransız hekim René Laennec tanımlamıştır ve tıbbi metinlerde melanom sözcüğünü ilk kullanan kişi Laennec’tır.

Tanım, Gelişim ve Epidemiyoloji

Melanom, melanosit adı verilen hücrelerden köken alan kanserleri tanımlar. Melanositlerin bulunduğu deri, göz, kulak, sindirim sistemi, beyin zarları, ağız ve genital bölge mukozası gibi yerlere yerleşebilir.

Malign melanoma, derideki melanositlerden gelişen en tehlikeli kanserdir. Son yirmi yılda en hızlı artış gösteren kanserler arasında yer alır. Ölüm oranı ve tanı sonrasında zor tedavisi ile kanserler arasında dikkat çekicidir. Görülme sıklığı her yıl yüzde 6 oranında artmaktadır. Tüm deri kanserlerinin yüzde 5’ini oluşturmakta, ancak tüm deri kanserlerinden kaynaklanan ölümlerin yüzde 75’ini oluşturmaktadır. Geç tanı konulduğunda (örneğin, uzak metastaz yaptığında) beş yıllık hayatta kalma oranı yüzde 5 iken, erken dönemde tanı konulduğunda bu oran yüzde 90’lara çıkmaktadır.

Cinsiyet Dağılımı: Kadınlarda erkeklerden 1,5 kat daha fazla görülmekle birlikte, erkeklerde daha ağır seyretmektedir. Özellikle kızıl ve sarışın 25-29 yaşındaki kadınlarda sık gözlenir. Gebelik, melanom gelişim riskini artırmamakla birlikte, metastaz gelişme riskini artırmaktadır. Ayrıca gebelikte melanom kanser hücrelerinin plasenta ile çocuğa geçebildiği de gösterilmiştir.

Maling Melanoma'nın Kadın ve Erkeklerde Dağılım Lokasyonları

Gelişim Şekli ve Risk Oluşturan Lezyonlar

Melanomların yüzde 95'i deriden kaynaklanır; deri dışında göz ve mukozal yapılardan da kaynaklanabilmektedir.

• De Novo Gelişim: Malign melanomaların yüzde 75 – 80’i "de novo", yani deride hiçbir belirti yokken başlamaktadır.

• Nevüsten Gelişim: Yüzde 20-25 oranında ise daha önceden bulunan renkli bir deri lezyonundan (nevüs/ben) kaynaklanmaktadır. Bu nedenle derideki tüm leke ve benlerin tanımlanması ve takibi önemlidir. Sonradan çıkan bir renklenme çok daha önemlidir.

Deride özellikle atipik ve displastik nevüsler, doğumsal dev boyutlu melanositik nevüsler, lentigo maligna ve sonradan gelişen nevüsler melanom için risk oluşturmaktadır.

Melanoma İn Situ (Erken Evre)

Melanoma in situ, neoplazinin (tümör oluşumu) sadece epidermiste ve/veya folikül veya ter bezi epitelinde yerleştiği evreyi tanımlar. Dermisin tutulmadığı ve vasküler yapılarla (damar yapıları) ilişkisinin olmadığı bu evrede, teorik olarak metastaz potansiyelinin olmadığı kabul edilir. Bu nedenle, erken dönemde melanom tanısı ile hastalığın tamamen iyileşme (kür) şansı bulunmaktadır. Melanom bilincinin geliştirilmesi, güneşten korunma ve periyodik muayene ile melanomun erken tanısı hayat kurtarma şansını artıracaktır.

Patogenez ve Genetik Faktörler

Çalışmalar melanom gelişiminde genetik yatkınlık ve güneş maruziyetinin rolünü ortaya koymuştur. Melanom gelişiminde tutulan majör gen $9p21$ (CDKN2A = INK4a/ARF)'dir. Bu gen, hücrenin yaşamsal sürecinde negatif düzenleyicileri olan p16 ve p14ARF ("alternative reading frame") isimli iki farklı ürünü kodlar.

• CDKN2A mutasyonu ile p16 fonksiyonu kaybedilir ve mutajenik DNA, bölünme öncesi onarımdan kaçar.

• p14ARF, melanosit gelişimini p53 yolundaki etkileri ile düzenler. p14ARF fonksiyonunun kaybı sonucu artmış p53 destrüksiyonu ile hücrenin yaşamı durdurulamaz.

Ailesel melanom vakalarında p16 anormalliği yüzde 30-50, ailesel olmayan melanomlarda ise yüzde 25-40 olarak bildirilmiştir. Daha az sıklıkla görülen genetik değişiklikler CDK4 geni, Ras protoonkogeni, p53 tümör süpresör genini tutabilir. Son zamanlarda üzerinde durulan apoptoz efektörü Apaf-1’in inaktivasyonu da p53 üzerinden etki ederek apoptozu inhibe eder ve melanom gelişimine katkıda bulunur.

İmmün Sistem Rolü

Melanom gelişiminde kişinin immün sistemi de son derece önemlidir. Melanomun kısmi veya tam olarak gerileyebilmesi, lezyon çevresinde inflamasyon ile birlikte depigmentasyon ve halo gelişimi, melanomun immünojenik bir tümör olduğunu düşündürmüştür. Tanımlanan majör melanom antijenleri; mutasyona uğramış antijenleri (örn. mutasyone p16), kanser/testis ailesinin paylaşılan tümör-spesifik antijenlerini (örn. Mage-1, -3, NY-ESO-1) ve diferansiyasyon antijenlerini (örn. tirozinaz, gp100, MelanA/MART-1) kapsar.

Melanomda Risk Faktörleri

Melanomda risk faktörlerini tanımlamak, erken tanı ve korunmada son derece önemlidir. Risk faktörleri genetik ve çevresel faktörler olarak iki gruba ayrılabilir.

Genetik Faktörler

Melanom riskini artıran üç majör gen tanımlanmıştır:

1. $9.$ kromozomda yerleşik CDKN2A geni.

2. $12.$ kromozomda yerleşik CDK4 geni.

3. $1.$ kromozomda yerleşik bir gen.

Atipik/displastik nevüs sendromları ile CDKN2A geni arasında korelasyon mevcuttur.

Çevresel Risk Faktörleri

• UV Radyasyon Maruziyeti (Ana Risk Faktörü): Açık deri tipli bireylerin Ultraviyole (UV) radyasyonuna, özellikle de doğal güneş ışığına maruziyeti ana risk faktörüdür. Aralıklı olarak yüksek yoğunlukta UV radyasyonuna maruziyet, açık deri tipli bireyler için yaşam boyu kronik güneş maruziyetinden daha büyük bir risk faktörüdür. Yapılan çalışmalar UVA, UVB ve hatta kısa görünür dalga boylu UV ışığının melanom indüklemede rol oynadığını düşündürmektedir.

• Nevüs (Ben) Sayısı ve Özellikleri:

  • Toplam melanositik ben sayısının 50 ve üzeri olması melanom riskini artırır.

  • Çapı $5$ mm'den büyük olan, koyu renkli veya düzensiz pigmentasyon dağılımı gösteren atipik nevüsler de risk faktörüdür.

  • Ailesel atipik/displastik nevüs sendromu olanlarda bu risk yüzde 10 olarak tahmin edilmektedir.

  • $20$ cm'den büyük konjenital nevüs varlığı, malin dönüşüm için hayat boyu yüzde 5-20 olduğu varsayılan bir risk taşır.

• Önceki Melanom Öyküsü: Daha önceden melanom öyküsü olan bireylerde, atipik nevüs olmasa bile ikinci bir melanom geliştirme riski yüzde 3-5’tir.

• Sosyoekonomik Durum: Çalışmalar melanomun sosyoekonomik olarak daha iyi çevrelerde daha fazla görülen bir tümör olduğunu ortaya koymaktadır. Bu durum, tatillerde artmış UV maruziyetine bağlı olabilir.

• Diğer Faktörler:

  • Deri Fototipi I/II (açık ten, zayıf bronzlaşabilme yeteneği, açık saç ve göz rengi, çil varlığı, kolay güneş yanığı öyküsü).

  • Enlem (melanomun enlemle ters orantılı bir ilişkisi olduğu rapor edilmiştir).

  • İmmünsüpresyon (melanom için üç kat artmış risk taşır; örn. solid organ transplantasyonları).

  • Defektif DNA onarımına yol açan hastalıklar (örn. kseroderma pigmentozum).

Not: Gebelik ve östrojen kullanımının melanom gelişimi ile ilişkisi net olarak açıklığa kavuşmamıştır. Aynı şekilde güneşten koruyucu kullanımının melanom gelişimi üzerine etkisi ile ilgili henüz net veriler yoktur.

Prognoz

Kadınlar, yerleşim yeri ve tümör kalınlığından bağımsız olarak erkeklere göre biraz daha iyi prognoz gösterirler.

MMRISK Akrostişi

Melanom risk faktörlerinin akılda kolay kalması için MMRISK akrostişi geliştirilmiştir:

• M (Moles): Atipik nevüs (displastik/Clark nevüs) ($>5$ adet).

• M (Moles): Banal nevüs ($>50$ adet).

• R (Red hair and freckling): Kızıl saç ve çillenmeye eğilim.

• I (Inability to tan): Kolay bronzlaşamama (Deri fototip I/II).

• S (Sunburn): Güneş yanığı (Özellikle $14$ yaşından önce ciddi güneş yanığı).

• K (Kindred): Ailesel melanom öyküsü.