Roza, açık tenli yetişkinlerde daha sık görülen, kronik bir klinik seyir gösteren yüz cildinin inflamatuar bir hastalığıdır. Başlangıçta dört baskın alt tipe ayrılarak sınıflandırılmıştır: Eritrotelenjiektazik roza, genellikle klinik bulgularda teleanjiektazilerin dominant olduğu, yüzde kızarma, eritem ve yanma ile karakterizedir. Papülopüstüler roza, yüzde eritem ve değişken sayıda akne benzeri papül ve püstül ile kendini gösterir. Fimatöz roza, genellikle burunda (rinofima) olmakla birlikte çene ve yanaklarda cildin kalınlaşması ve yağ bezlerinin büyümesi (hiperplazisi) ile karakterizedir. Oküler roza, genellikle gözde blefarit, konjunktivit ve şalazyon bulguları ile kendini gösterir.

Ancak rozada hastaların bir alt tipe tam olarak uymayabilecekleri, birden fazla alt tip ile ortaya çıkabilecekleri ve ilerleyebileceği gibi diğer cilt hastalıkları ile birlikte görülebileceği karmaşık bir durum söz konusudur. Bu nedenle, son yıllarda hasta odaklı bir fenotip yaklaşımı geliştirilmiştir. Fenotipleme yaklaşımında hastanın klinik bulguları, fimatöz değişiklikler, kalıcı eritemin varlığı, papüller/püstüller, kızarma/kızarıklık ve telenjiektazi gibi majör özellikler ile batma, yanma, kuruluk ve ödem gibi minör özellikler olarak değerlendirilir. Oküler roza klinik özellikleri olarak göz kapak kenarı telenjiektazisi, blefarit, keratit, konjonktivit ve ön üveit bulguları değerlendirilir. Bu son yaklaşımda bu klinik bulguların şiddeti de skorlanmaktadır.

Günümüzde hastalık için radikal bir tedavi olmasa da, klinik şikayetlerin azaltılması ve klinik ilerlemenin yavaşlatılmasına odaklanan çeşitli tedavi seçenekleri mevcuttur. Hastalığın gelişiminde, patogenezinde rol oynayan faktörlere yönelik araştırmalarda önemli ilerlemeler sağlanmakla birlikte, moleküler düzeyde bir kaosun varlığı kabul edilmektedir. Bu yazıda, hastalığın gelişiminde ciltteki inflamasyon nedenleri, nasıl geliştiği ve bunlara yönelik spesifik tedavilerdeki yeni bilgileri vermeye çalışacağız.

Roza hastalığında nörovasküler sistemin düzensizliği ve bağışıklık sisteminin doğuştan gelen düzensizliği başta olmak üzere çeşitli faktörler ve yollar arasındaki karmaşık bir etkileşimin olduğu düşünülmektedir. Hastalıktaki risk faktörleri ve tetikleyiciler, ciltte inflamasyona katkıda bulunan ve onu güçlendiren reseptörleri aktive etmekte, bu karmaşık yolları kullanarak klinik belirtiler ve özelliklere yol açmaktadır.

 

Nörovasküler Düzensizlik

Hastalığın gelişiminde nörovasküler düzensizliğin önemli bir bileşen olduğu düşünülmektedir. Bu düzensizlikte ciltte duyusal ve sinyalleme rolleri olan, geçici reseptör potansiyel kanalları (TRP'ler) olarak adlandırılan seçici olmayan Ca²⁺ kanalları sorumludur. TRP'ler ciltte duyusal nöronlar, mast hücreleri, endotel hücreleri ve keratinositler dahil olmak üzere çeşitli hücrelerde bulunmaktadır. TRP'lerin bazılarının (NLRP3, TLR2, TRPA1, TRPV1, TRPV2, TRPV3 ve TRPV4) hastalığı tetikleyen faktörlere karşı yanıt verdikleri gösterilmiştir. Örneğin, TRPV1 diğer tetikleyiciler yanı sıra ısıya, duygusal strese ve kapsaisine yanıt verirken, bu reseptörün aktivasyonu ciltte ağrılı yanma hissine neden olmaktadır. NLRP3 diğer tetikleyiciler yanı sıra alkol, duygusal strese, egzersize, mikroorganizmalara, güneş ve rüzgara yanıt verirken, TLR2 alkol, duygusal strese, egzersize, mikroorganizmalara ve güneşe; TRPA1 soğuk ve formaldehide; TRPV1 ve TRPV2 sıcağa; TRPV4 ise aşırı neme ve güneşe yanıt vermektedir.

TRP'lerin aktivasyonu ayrıca ciltte dmarların genişlemsi-vazodilatör yolların aktivasyonuna yol açar ve potansiyel olarak rosaceada gözlemlenen kızarma ve eriteme neden olmaktadır.

Doğuştan Bağışıklık Düzensizliği

Bu düzensizlik katelisidinler ve inflamazomları içeren doğuştan gelen bağışıklık sistemi

• Katelisidinler; insanlarda 10 kadar "Toll benzeri reseptör-TLR" tanımlanmıştır ve TLR-2 bu reseptörlerden biridir. Mikrobiyal bileşenlerde bulunan moleküler desenleri tanıyarak bunlara karşı bağışıklık tepkilerini tetiklerler. TLR2, ciltte keratinositler, mast hücreleri ve endotel hücreleri dahil olmak üzere ciltteki çeşitli hücrelerin plazma membranlarında bulunur. Roza hastalarında TLR2 reseptör sayılarının yükseldiği bulunmuştur. TLR2 aktivasyonu, katelisidinlerin üretimine yol açar. Katelisidinler, birçok omurgalının derisinde bulunan bir antimikrobiyal peptit ailesidir ve roza hastalığının gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Pro-inflamatuar olan katelisidinler, inflamasyonda rol oynayan sitokinlerin aktive olmasını sağlamaktadır. Katelisidin antimikrobiyal peptidi (CAMP), immün sistemi düzenlerken yeni damar oluşumlarını da uyarmaktadır. Son zamanlarda rozada mast hücreleri, katelisidinlerin birincil kaynağı olarak suçlanmıştır. Roza hastalarında anormal derecede yüksek seviyelerde CAMP ve kallikrein-5 (KLK5) görülmektedir. KLK5, CAMP'yi LL-37 dahil biyoaktif parçalara ayıran bir serin proteaz enzimidir. KLK5 aktivitesi TLR2 ve TRPV4 tarafından artırılmaktadır. CAMP ve KLK5 aktivitesinin artışı ve bunlara ikincil olarak LL-37 seviyelerinde belirgin şekilde artış, ciltte nötrofiller tarafından reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini, interlökin (IL)-8 dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinleri ve keratinositlerden yeni damar oluşumunu uyaran vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) yolunu aktive etmektedir. Bu süreç, rozada gözlemlenen kronik inflamasyonu ve artan damarsal yapıları açıklayabilir.
• İnflamasomlar; bunlar Kaspaz-1 aktivasyonu yoluyla inflamatuvar yanıtları tetikleyen, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin çok proteinli kompleksleridir.Keratinositlerde hücresel hasara yanıt olarak bağışıklık reaksiyonunu tespit edip tetikleyen NLRP3 reseptörleri bulunmakta. İnflamazomlar, partikül, bakteriyel ve protozoan maddelere yanıt veren NLRP3 dahil PRR'ler tarafından aktive edilir. İnflamazom aktivasyonu, kaspaz-1'in aktif formuna parçalanmasıyla sonuçlanır. Kaspaz-1 daha sonra IL-1β ve IL-8 dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinleri aktif formlarına parçalar. NLRP3, kaspaz-1 ve IL-1β'nin roza hastalarında yükseldiği bilinmektedir.
• Katelisidinler ve inflammasom yollarının birbirleriyle etkileşim halinde olduklarının bilinmesi önemlidir. Örneğin, TLR2 ve LL-37, IL-1β'nin artan aktivitesinde rol oynar. IL-1β artışı, IL-8 ve tümör nekroz faktörü (TNF)-α gibi diğer proinflamatuar sitokinlerin artışına neden olmaktadır. Bu sitokinlerin, roza hastalarında ciltte gözlemlenen artmış damarsal yapılardan ve inflamasyondan sorumlu oldukları bilinmektedir.

Roza hastalığının gelişiminin açıklanmasında nörovasküler ve doğuştan bağışıklık düzensizlikleri üzerine odaklanılırken, son yıllarda adaptif bağışıklık sistemindeki düzensizliklerden de bahsedilmektedir. Bir çalışmada, roza hastalarının ciltlerinde özellikle Th1 ve Th17 lenfosit alt tipleri başta olmak üzere CD4+ T hücrelerinin yüksek seviyeleri gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, bu yükselme rozanın papülopüstüler alt tipinde anlamlı düzeydedir.

Roza hastalığında risk faktörleri ve klinik bulguları alevlendiren nedenler

Yukarıda özetle açıklanmaya çalışılan nörovasküler veya doğuştan gelen bağışıklık süreçlerini aktive ederek roza kliniği tetikleyen birçok risk faktörü ve tetikleyicisi vardır. Nörovasküler düzensizlikler özetlenirken  duygusal stres, egzersiz, mikroorganizmalar, güneş, sıcak , soğuk, nem, rüzgar, formaldehid ve kapsaisin ve alkol gibi çevresel tetikleyiciler etkilerini TRP'leri aktive ederek gösterdiği anlatıldı. Doğuştan gelen bağışıklık düzensizliklerinde etkiliolan genetik yatkınlık faktörleri ve diğer tetikleyicileri anlatmaya çalışalım. 

Genetik

Rozada genetik bir ilişki olduğunu destekleyen kanıtlar her geçen yıl artmaktadır. Roza tekdüze bir dağılım göstermez; bunun yerine açık tenli bireylerde, özellikle Kuzey Avrupa kökenlilerde daha yaygın olduğunu biliyoruz. Roza hastalarının yaklaşık %30 ila %40'ında roza hastası bir akrabasının bulunduğu saptanmıştır. İkiz çalışmaları roza gelişiminde %46 oranında genetik bir yatkılık olduğunu göstermiştir. Son yıllarda roza ile ilişkili iki gen tanımlanmıştır: HLA-DRA (insan lökosit antijeni sınıf II histokompatibilite antijeni, DR alfa zinciri) ve BTNL2 (bütirofilin benzeri 2, majör histokompatibilite kompleksi sınıf I ilişkili). Bu genlerin daha önce multipl skleroz ve sarkoidoz gibi diğer inflamatuar cilt hastalıklarındaki rolleri de bilinmektedir.

Demodex folliculorum

akarları, insan derisinin yaygın sakinleridir ve pilosebase üniteler içinde yaşarlar. Doğumdan kısa bir süre sonra diğer insanlarla temas yoluyla derimize yerleşirler. D. folliculorum akarlarının en çok yüz bölgelerinde yaşamayı tercih ettikleri, akar yoğunluğundaki artışın roza hastalığı ve demodekoz hastalığında klinik bulgularda alevlenmelere neden olduğu bilinmektedir. Bu bulgularla, bu akarların roza gelişiminde rol oynadıkları düşünülmektedir. Ciltte düşük yoğunluklarda akarlar, konak bağışıklık savunmalarından kaçınmak için sebositlerdeki TLR2 üretimini baskılar. Ancak, yüksek yoğunluklu akarlar TLR2'nin aşırı üretimini ve ciltte inflamatuar medyatörlerin salgılanmasını sağlarlar. Rozada D. folliculorum yoğunluğunda 5 kat artış olduğu ve IL-8 ile TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin arttığı saptanmıştır. Ayrıca, bu akarlar Bacillus oleronius gram-negatif bakterilerine ev sahipliği yapar. B. oleronius'un, iltihaplı ve kızarık roza hastalarında inflamasyonu tetikleyen antijenik proteinler ürettiği gösterilmiştir. D. folliculorum akarları için ivermektin gibi antiparaziter ilaçlar kullanılırken, B. oleronius için doksisiklin gibi antibiyotikler kullanılmaktadır. Doksisiklin, antiinflamatuar etkisi nedeniyle tercih edilmektedir.

Helikobakter pilori

Mide mukoza epitelyumunun H. pylori enfeksiyonları insanlarda yaygındır. Gelişmekte olan ülkelerde yaklaşık %80, gelişmiş ülkelerde ise %20 ila %50 oranında yaygınlık oranına sahiptir. H. pylori genellikle erken çocukluk döneminde oral yoldan mide epitelyumuna yerleşmektedir. Sitotoksinle ilişkili gen A (CagA) veya vakuolize edici sitotoksin A(Vac A) pozitif H. pylori suşları midede kronik inflamasyona neden olmaktadır. Mide dokusunda mast hücrelerinin aktivasyonu ve yapılarında taşınan histamin ve prostaglandinler gibi vazoaktif maddelerin seviyelerinin arttığı gösterilmiştir. Bu, rozada gözlemlenen cildin kronik inflamasyonu ve damarların genişlemesine (vazodilatasyon) katkıda bulunabilir. Roza hastalarında H. pylori görülme sıklığı %88 kadar yüksektir (kontrol gruplarında %65 bulunmuştur). Ancak H. pylori pozitifler arasında CagA+ H. pylori suşları roza hastalarında iki kat daha fazladır. Mide problemleri nedeniyle H. pylori tedavisi uygulanan hastalarda roza belirtilerinin azalması ve IL-8 ile TNF-α gibi inflamatuar sitokinlerin normal seviyelere döndüğü gözlemlenmiştir. Bu tedavilere rağmen rozada klinik düzelme göstermeyen hastalar da bulunmaktadır. Ancak tedavilerde antibiyotik ve antiparaziter ilaç kullanılması, roza kliniğindeki rahatlamanın H. pylori'nin eradikasyonundan mı yoksa ilaçların anti-inflamatuar, antioksidatif ve D. folliculorum'a karşı etkilerinden mi kaynaklandığı hâlâ tartışmalıdır.

UV Radyasyonu, Güneş

Roza hastalığında ciltte yapılan çalışmalarda dermiste damar endotellerinde ve matriste hasar geliştiği gösterilmiştir. Bu patolojik değişimler dermiste damar çevresindeki desteğin azalmasına neden olarak serum, serum proteinleri ve proinflamatuar sitokinlerin dermise çıkmasına ve birikmesine yol açmaktadır. Bu roza klinik bulgularında eritem, ödem ve yeni damarsal yapıların oluşması ile sonuçlanmaktadır. Dermal damarsal endotel ve dermal matris hasarının sorumlusu olarak UV maruziyeti gösterilmektedir. UV radyasyonunun dermal damarlar ve matrisi oluşturan elastik ve kolajen liflere zarar verdiği bilinmektedir. UV radyasyonu ayrıca kolajen yıkımını, inflamasyonu ve anjiyogenezde rol alan MMP'lerin artışını tetikler. Özellikle MMP-9'un roza hastalarında yüksek düzeyde bulunduğu saptanmıştır. MMP-9 aktivitesi, kolajen üretimini baskılayan ve MMP-9'u daha fazla aktive eden IL-8 dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinlerin salınmasına yol açar. Bu da deride kronik inflamatuar bir döngü yaratmaktadır.

Reaktif Oksijen Türleri, ROS

Reaktif oksijen türleri, mitokondriyal elektron taşınması, sinyal iletimi, nükleer transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu, gen ekspresyonu, nötrofillerin ve makrofajların antimikrobiyal aktivitesi gibi normal metabolik aktiviteler sırasında üretilir. Öne çıkan bazı ROS'lar hidroperoksit, süperoksit, hidroksil radikali ve singlet oksijendir. Fizyolojik koşullarda oluşan reaktif türler ile onlarla etkileşen antioksidanlar arasında bir denge bulunmaktadır. Bu dengenin bozulduğu, hücrede radikallerin biriktiği veya endojen savunma sistemlerinin yetersiz kaldığı durumlarda ise oksidatif stres olarak tanımlanan durum ortaya çıkmaktadır. Bu durumda oluşan reaktif türler, DNA, lipitler ve proteinler dahil olmak üzere çok sayıda hücresel bileşenle etkileşime girerek hasara neden olabilir. Roza hastalarında ciltlerinde daha yüksek ROS seviyeleri sergilediği gösterilmiştir. ROS, rozada kronik inflamasyonun devamından sorumludur. ROS, ciltte UV radyasyonu ve atomik oksijen arasındaki etkileşim yoluyla oluşur. Oluştuğunda, TLR2 sinyalini aktive edebilir ve MMP2 salınımını artırabilir; bu da LL-37 üretiminin artmasına ve dermal matrisin bozulmasına yol açmaktadır. ROS'un kendisi de dermiste hücre dışı destek dokusunu sağlayan kolajen ve elastine direkt hasar verebilmektedir.

Roza hastalığında hedef tedaviler

Roza hastalığı günümüzde radikal tedavisi olmayan kronik bir inflamatuar durumdur.  Tüm tedavilerde hedef klinik belirtilerin azaltılmasına odaklanmakta ve bu amaçla çeşitli tedavi seçenekleri kullanılmaktadır. Roza hastalığındaki tedavilerin ve hedeflerini özetleycek olur isek;