Hiperandrojenizm kadınlarda erkek hormonları-androjenlerin fazlalığından kaynaklanan hirsutism, akne, akatozis nigrikans ve andogenetik alopesia gibi klinik belirtileri tanımlamaktadır.

Kadınlarda hiperandrojenizim nedenleri grafikte gösterilmektedir.

Testosteron, androstenedion, dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi erkek cinsiyet hormonlarını içeren hormon topluluğuna androjenler denir. Androjenler; testis, böbrek üstü bezi ve az miktarda olmak üzere yumurtalıklarda yapılırlar. Androjenler kolesterolden sentezlenirler. Kolesteroldan ilk pregnenolan meydana gelerek sentezleme zinciri başlar. Direkt olarak asetil coA′dan da sentez edilebilir. Androjenler 19 karbon atomlu steroid yapıda olan bileşiklerdir. Testosteron bu topluluk içinde miktar olarak en fazla olanıdır. En etkili olanı ise hedef dokularda testosterondan dönüşümü yapılan DHT′dur. Dehidroepiandrosterondan dihidrotestesterona dönüşümde etkinlikleri sıraladığımızda azdan çoğa DHEA ⇒Androstenedion ⇒ Testosteron ⇒ DHT yer almakta. DHT oluşumunu sağlayan 5-α-redüktaz enzim aktivetsidir. Bu enzim aktivitesinin en fazla olduğu deri ve prostat gibi organlarda DHT daha fazla oluşmaktadır. Bu enzim ile testosteronların %4′ü DHT′a dönüşür. 5-α-redüktaz NADPH bağımlı bir enzimdir.

Testosteron, leyding (interstisyel) hücrelerinde sentezlenir. Bu ön hipofiz hormonu LH′ın kontrolü altındadır. Testosteron merkezi sinir sistemine geçebilir ve orada negatif feedback ile hipotalamustan GnRH salınımını böylece hipofizden LH salınımını inhibe edebilir. DHEA ve androstenedion; adrenal korteksden en fazla salınan androjenik maddelerdir.Androjenlerin bir kısmı hedef hücrelerde ve yağ dokusunda aromataz enzimi tarafından östrojenlere çevrilir. Testosteron ⇒ Östradiol ve Androstenedion ⇒ Östron gibi.

Diğer steroid hormonlar gibi, androjenler hücreye girerek sitoplazmik reseptörlere bağlanırlar. Hormon reseptör kompleksi hücre çekirdeğine girerek bazı genlerin yapımını düzenler. Testislerin yaptığı hormonlarda yaşla birlikte önemli değişiklikler görülür .Rahim içi hayatta ve yeni doğanda testosteron yapımı daha fazla iken; yenidoğandan sonra androsteron yapımı baskın hale gelir. Ergenlikle testisler tekrar testosteron üretimine başlarlar ve bu yaşam boyu devam eder. Diğer steroid hormonlar gibi testosteron da sentezlendiğinde hemen plazmaya salınır.

Kadınlarda başlıca androjenler; testosteron, androstenedion, DHEA ve DHEAS dır.

Normalde kanda androjenin % 50 si androstenedion, % 25 i over ve % 25 i adrenal bezden kaynaklanmaktadır.

Birçok biyokimyasal maddede olduğu gibi testosteronun biyolojik olarak etkin kısmı kanda ve dokuda serbest kısmıdır. Karaciğerde yapılan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ya da testosteron-östrojen bağlayıcı globulin (TEBG) bir plazma β-globulini′dir. Özel olarak ve yüksek bir ilgi ile, fakat sınırlı bir şekilde androjenleri bağlar ve taşır. SHBG testosterona sıkı bir şekilde bağlanır. Testosteron kanda 30 dakika ile bir saat kadar taşınır.Bu geçen süreden sonra ya hedef dokuya girer, ya da yıkım ürünlerine parçalanarak metabolize edililir. SHBG yapımını östrojen uyarır. Bundan dolayı kadınlarda iki kat fazladır. Ayrıca bazı karaciğer hastalıkları ve hipertiroidizm yapımını artırır. Androjenler; ilerleyen yaş, hipotiroidizm ile yapımını azalır. Ayrıca albumin ve kortizol bağlayıcı globulin de bir miktar testosteron bağlayabilir. Fakat burada albumin ve testosteron birbirine zayıf olarak bağlanır. SHBG ve albumin yaklaşık olarak %97 ile %99 arasında testosteron bağlar. Bundan dolayı serbest ve biyolojik aktif testosteron toplam miktarı %3 ile %1 arasınladır. SHBG′nin başlıca görevi, serumdaki serbest kısmı belli bir miktarda tutmaktır. Testosteron östrojenden daha fazla ilgiyle SHBG′e bağlanır. Bundan dolayı SHBG derişimindeki değişiklikler serbest testosteron miktarını serbest östrojenden daha fazla etkiler. SHBG testesteron dışında 17 β-östradiol, Dihidrotestosteron ve Diğer 17 β − hidroksisteroidleride bağlamaktadır.

Testosteronun metabolizması iki şekilde olur;

• 17.karbon pozisyonunda yükseltgenme : Çoğu dokuda meydana gelir. Neticede 17 ketosteroidler meydana gelir.Bunlar genellikle az aktif yada aktif olmayan yapılardır.
• Çift bağ ve 3-ketondaki indirgenme: Daha az etkindir.Neticede aktif ürün DHT meydana gelir.

Testosteronun en önemli metabolik ürünü DHT′dur.DHT plazma testosteronun yaklaşık onda biridir. Daha aktif bir metabolite döndüğünden dolayı testosteron bir ön hormondur. Küçük bir kısmı aromatizasyon ile östradiole dönüşür. Androstanediol testosterondan yapılan diğer etkili bir androjendir. Başlıca önemli 17-ketosteroid metabolitleri, androsteron ve etiokolanondur. Bunlar karaciğerde glukuronid ve sülfatla konjuge edilerek suda çözülebilen maddelere dönüştürülürler. Yıkım ürünleri ya safra ile bağırsağa, yada böbrekten idrara atılırlar.

Androjenlerin vücutta etkileri

Burada özellikle Testosteron ve DHT aşağıdaki olaylarda yer alır;

• Fetal hayatta testislerin skrotuma inmesini sağlar.
• Spermatogenez sürecinde yer alır.Bu süreçte FSH da önemlidir.
• Erkek tip psikoloji gelişimini sağlar.
• Testosteron, erkek fetüsün ve erken çocukluk dönemi normal gelişimi için gereklidir.
• Ergenlik döneminde olan değişikliklerden sorumludur. İkincil seks karakterlerinin (penisin büyümesi; gırtlak ve kaslı yapının gelişmesi; yüz, kasık ve koltukaltı kıllanmanın oluşması; cildin koyulaşması) ortaya çıkmasını sağlar.
• Anabolik etkileri vardır. Pozitif nitrojen dengesi yapar. Bu özelliğin sporcular tarafından kötü kullanımı mevcuttur.
• Kemiklerde kalsiyum depolanmasını artırır. Kemik kalınlığı ve kuvvetini artırır. Bu özelliği ileri yaşlarda erkeklerde görülen osteoporozda kullanılmasını sağlamıştır.
• Temel metabolik hızı artırır.
• Kırmızı kan hücrelerinin yapımı artırır.
• Böbrek distal tübüllerinde sodyum tutulumunu artırır. Fakat bu diğer steroid (ör.aldosteron) hormonlara kıyasla daha az etkilidir.
• Böbrek, androjenler için ana hedef dokulardandır.Bu hormonlar çeşitli enzimlerin yapımını aktive ederek, böbrekte genel bir büyümeye yol açar.
• DHT ve testosteron; östradiol ile birlikte prostat dokusunda fazla bölünmeye yol açarak, iyi huylu prostat hipertrofisine yol açabilir.

Androjen metabolizma bozukluğu;

• Hipoandrojenizm ; androjen yetersizliği semptom ve bulgularına sebep olan, testislerin yeterli androjen üretememesi hipogonadizme sebep olur. Hipogonadizm ayrıca yetersiz spermatogeneze sebep olabilir. Spermatogenezin aksaması ve kısırlık, normal testosteron üretimine rağmen olabilir, fakat spermatogenezin normal olabilmesi için testosteron üretimi şarttır. Bu durum ergenlikten önce meydana gelirse ikincil seks karakterleri oluşamaz. Ergenlikten sonra olursa, oluşan bu ikincil karakterlerde gerilemeler olabilir.
  • Primer-birincil hipogonadizmde; testislerde meydana gelen eksiklikler testiküler yetmezliğe yol açar.Bunlarda serum gonadotropinleri yüksektir.Başlıca sebepleri :Klinefelter sendromu, Miyotonik müsküler distrofi, Yalın sertoli hücre sendromu, Kartagener sendromu, Anorşi, Poliendokrin otoimmun yetersizlik ve Edinsel hipogonadizm (Travma, radyasyon, viral ve bakteriyel orşit, granülomatöz hastalıklar, ilaçlar...)
  • Sekonder-ikincil hipogonadizmde, gonadotropin salınımında bozukluk vardır. Eksiklik hipofiz ve hipotalamustadır. Gonadotropin eksikliği tek başına olabileceği gibi diğer hipofiz hormonlarının yetersizliğiyle de olabilir. Başlıca sebepleri: Yetersiz beslenme ve açlık, Prolaktin fazlalığı, Cushing sendromu, Hemokromatozis,  Androjen ve östrojenlerin fazlalığı (Negatif geri beslenme ile gonadotropinleri baskılar), Kalmann sendromu ve karaciğer hastalıklarında görülen yüksek östrojen gibi.
  • Üçüncül hipogonadizim; olarak bahsedebileceğimiz bir grupta ise reseptör düzeyinde direnç vardır. Bu durumda 5-α-redüktaz enziminde de kusur vardır. Testosteron seviyeleri yüksektir. Bazılarında DHT ve testosteron reseptörü tamamen yoktur. Bazılarında ise reseptör kusuru vardır. Diğer bazılarında ise hormonal reseptörde kusur olmamasına karşın, genetik olarak erkek olan bireylerde, çeşitli seviyelerde kadın özellikleri gösterir. Bu tamamen kadın dış görünüşünden, cinsiyet organındaki değişikliklere kadar olabilir. Bu duruma, testiküler feminizasyon da denir. Burada östrojen metabolizmasında bozukluk yoktur.
• Hiperandrojenizim; Hiperandrojenizm vücutta bir çok doku ve organ sistemini ilgilendirmektedir. Bu nedenle farklı uzmanlık alanlarını ilgilendirebilmektedir. Biz dermatologlar hiperandrojenizmde gelişen hirsutism, akne ve andogenetik alopesia gibi deri belirtilerine odaklanırken kadın doğum uzmanlığı adet düzensizlikleri ve hiperandrojenizm nedenleri üzerine odaklanmakta, endokrinoloji uzmanları ise hiperandrojenizmin metabolizma ve insülin direnci üzerine etkilerine odaklanmaktadır.

Uzmanlık alanlarımız farklı olmakla birlikte asıl hedefimiz hiperandrojenizm ön tanısının düşünülmesi, tanının konulması, nedanlerin bulunması ve tedavisi ortak amacımızdır.

Hiperandrojenizm de androjen fazlalığı over, adrenal bez yada her ikinden kaynaklanabilmektedir. Bunların dışında androjen seviyesi normal olmakla birlikte dokularda androjen reseptörlerinin anomalileri yada androjenlerin metabolizma bozuklukları da  hiperandrojenizm tablosuna neden olabilmektedir.

Hiperandojenizm belirtileri

Deri ve eklerinde belirtiler

Akne Ergenlik döneminde %50 gibi yüksek oranlarda görülmekle birlikte çocuklarda ve erişkin kadınlarda akne görülmesi durumlarında hiperandrojenizm akla getirilmelidir. Özellikle akne tedavilerine direnç, hirsutism ve adet düzensizliklerinde mutlaka hiperandrojenizm düşünülmelidir.  Ancak akne hiperandrojenizmde mutlaka olması gereken bir klinik tablo olmadığı unutulmamalıdır. Daha ayrıntılı bilgi için…

Hirsutism

Basitçe kadınlarda erkeklerdekine benzer kıllanma artışlarının olmasıdır. Aslında bu alanlardaki vellus-ayva tüylerinin terminal yani kalın  siyah kılara dönüşmektedir. Daha ayrıntılı bilgi için…

Androgenetik alopesi

Erkekelerde dökülme şekline benzer kadınlarda saç dökülmesinin olmasıdır. Daha ayrıntılı bilgi için…

Virilizasyon

Kadınlarda klitoral büyüme, ses kalınlaşması, erkesi kas gelişimi, göğüslerde küçülme, şiddetli hirsutism, androgentik alopesi ve erkeksi davranışlarla seyreden klinik tablo bütünüdür.

Ovülasyon Fonksiyon Bozuklukları

Hafif ovülasyon düzensizliklerinden kısırlığa kadar giden düzensizlikler olabilmektedir. Ovülasyon düzensizlikleri menstüral yani adet düzensizlikleri; oligomenorrhea, amenorrhea, menorrhagia, metrorrhagia, pelvik ağrı, premenstrual sendrom ve doğurganlık ile ölçülebilir.

Hiperandrojenizm de adetler normal yada düzensiz olabilir. Hiperandrojenizm dışında başka faktörlerinde; obesite, yeme düzensizlikleri(anorexia yada bulimia), prolaktik yüksekliği, hipotalamus fonksiyon düzensizlikleri ve psikiyatride kullanılan ilaçlar vb ovülasyonu etkleyebileceği unutulmamalıdır.

Hiperandrojenizm Metabolik ve Kalp-Damar Sistem Belirtileri

Hiperandrojenizm de;  insülin rezistansı, tip 2 DM, dislipidemi, hipertansiyon, aterosklerozis, kalp koroner hastalıkları, obesite olduğunu biliyoruz.

Psikolojik Fonksiyon Bozuklukları 

Akne, hirsutism ve saç dökülmesi hastalarda psikolojik problemlere neden olmaktadır. Sıklıkla anksiyete ve depresyon görülmektedir. Ayrıca görsel olumsuzluklar nedeni ile öz güven eksikliği sosyal ilişkilerden kaçında gözlenmektedir.

Hiperandojenizm tanısı

Tanının erken konulması son derece önemlidir.

Hastanın yukarıda tanımlanan şikayetlerine dönük sorgulanması ve muayenesi yapılmalıdır.

Hastadan şikayetleri için iyi bir öykü alınmalıdır. Öyküde; şikayetlerin başlangıç zamanı, hastanın yaşı, ergenlik geçiş sürecinde vücutta kıllanma ve sivilcelenme öyküsü, ilk adet görme zamanı, saç dökülmesi, cilt ve saçlarda yağlanma, eğer obesite var ise bunun başlangıç yaşı, normal adetlerinin özellikleri( sıklık, süre, düzensizlikleri vb), var ise gebelikleri, hormonsal ilaç kullanımı, ailesel öykü gözden geçirilmelidir.

Fizik muayene özellikle pelvik muayene tam yapılmalıdır.

Bunun dışında kilo, boy, BMI, bel/kalça çevre ölçü oranlarına bakılmalıdır.

Hasta muayenede hirsutism, akne ve alopesi yönünde muayene edilmelidir. Bunlara ek olarak klinitoral muayene, acanthosis nigricans yönünde dmuayene, tiroid bezlerinin muayenesi, göğüslerin muayenesi yapılmalıdır.

Pelvik muayene kadar pelvik US son derce önemlidir. Overlerde subcortical 5-100 mm çapında kistlerin ve overde stromal artış PCO tanısını desteklemektedir. Ancak benzer US görüntüsü Geç Başlayan Adrenalhiperplasi, hiperprolaktinema, troid fonksiyon düzensizliklerinde ve yeni adet görecek kızlarda görülebileceği unutulmamalıdır. Pelvik US overlerin fiziksel yapısına, overde folliküler ve stromal yapıya, uterusta endometriuma bakılmaktadır. Ayrıca adrenal bezlerde pelvik US değerlendirilmektedir.

Hiperandrojenizmde laboratuvar

Luteinizing hormon-LH

Follicle-stimulating hormon- FSH

LH/FSH oranı > 2.5 olması

Total ve free testosteron; obesitede insülin fazlalığına bağlı olarak sex hormone-binding globulin (SHBG) azaldığı için free T yüksek olabilmektedir.

DHEA

17-hydroxyprogesterone -17-OHP; yüksekliği adrenal bezin fazla çalışmasından kaynaklanmaktadır.

Prolaktin

Kan şeker

Kan yağ profili

Serbest androjen indeksi [Free androjen index (FAI)]

Biyolojik olarak aktif olan testosteron miktarını değerlendirmek için kullanılan basit bir orandır. Testosteron free index (TFI) olarak da adlandırılır. Total testosteronun SHBG′e oranıdır. Bu oran daha sonra 100 ile çarpılır. Burada total testosteron ve SHBG nmol/L biriminde ifade edilir. Bozulmuş androjen durumlarını belirlemede klinik önemi gösterilmiş bir orandır. Sağlıklı Erkeklerde; 14.8-95,  sağlıklı kadınlarda Menstrual Periyot (Tüm Periyot) 0.8-10, Menstrual Periyot (Foliküler Faz) 0.8-9.3, Menstrual Periyot (Midcycle) 1.3-17, Menstrual Periyot (Luteal Faz) 0.8-11, Oral Kontraseptif Kullananlar 0-3.4, Tedavi Edilmemiş Menopoz 0-6.6, Hirsutizmde 1.7-20.6 olarak ifade edilmekte.  Klinik belirtilerle iyi bir uygunluk gösterir.

• En iyi dihihroepiandrosteron sülfatla korelasyon gösterir.
• Tükrüktedeki testosteron miktarı da, serbest androjen indeksle çok iyi bir uyum gösterir.
• Serbest androjen indeksi, IGF-1 ile pozitif korelasyon gösterir.
• Serbest androjen indeksi, insülin fazlalığı ile de birliktedir.
• α-interferon uygulanınca serbest androjen indeksde anlamlı artmalar olur.
• Prekoks pubarşı olan kızlarda yapılan bir çalışmada serbest androjen indeksi, leptin ile pozitif ilişkisi gösterilmiştir.
• Androjen resöptör direnci olan durumlarda serbest androjen indeksi artar.
• Beden kütle indeksi, yaş, menstürel siklüs serbest androjen indeksi etkilemektedir.
• Serbest androjen indeksi, ağır aknede, erkek tip saç dökülmesinde, hirsutizimde artar.Bu klinik durumlarda total testosteron normal olabilir.
• Prepubertal kızlarda yapılan bir çalışmada serbest androjen indeksle hipertrikoz arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur.
• Azalmış serbest androjen indeksin, erkeklerdeki idyopatik osteoporozun bir belirtisi olabileceği savunulmuştur.
• Şişman olmayan, hirsutizim sorunu bulunmayan oligomenoreik kadınlarda artmış serbest androjen indeksi; polikistik over hastalığının erken ve sensitif bir göstergesi olabilir.
• Serbest androjen indeksteki artış özellikle postmenapozal kadınlarda kardiyovasküler hastalık riskini artırır.
• Serbest androjen indeksi, normogonadotropik oligomenoroik kısırlıkta indüksiyon tedavisinde yumurtalık cevabın çok önemli bir belirtecidir.
• Alzheimer hastalığında serbest androjen indeksi artar.
• Serbest androjen indeksin kemik mineral dansitesi ile pozitif bir ilişki vardır .
• Alkolik karaciğer hastalığında bu oran azalır.
• Bu oran aynı zamanda hemodiyalize giren hastalarda da azalır.
• Serbest androjen indeksi; aterojenik lipit profili, yüksek LDL, trigliserit düzeyleri ile korelasyon gösterir.
• Saldırgan kişilik özelliğine sahip bireylerde serbest androjen indeksi yüksek bulunmuştur.
• Çoklu ilaç tedavisi alan epileptik hastalarda serbest androjen indeksi düşüktür.

Literatürde serbest androjen indeksi için çeşitli referans değerler mevcuttur. 

Bu testlerin dışında androjen yüksekliğinin kaynağının bulunabilmesi için aşağıdaki özel testlerde yapılmaktadır. Androjenler over yada adrenal bezden salgılanabilir; yada periferde androjen öncülerinin aşırı aktif androjenlere dönüşmesi neden olabilmektedir. Aşağıdaki testlerin bunları saptamak için kullanılmaktadır.

Adrenal Süpresyon Testi

2 gün dexamethason süpresyon testi; 1. gün sabah 8 ile 9 arası 20 dakika 3 kez kan alınmakta. Bu kanda Testosteron, DHEAS ve kortzol seviyesi bakılmakta. Sonra 8 adet 0.5-mg dexamethasone tablet verilmekte. Sonra aynı tabletten öğlen, akşam ve yatarken tekrar 1 adet alınmakta. 2.gün 0.5-mg dexamethasone tablet öğlen, alşam ve yatarken alınmakta. 3. gün   sadece sabah 0.5-mg dexamethasone tablet alınmakta. Sonra yine 20 dakika ara ile 3 adet kan alınarak Testosteron, DHEAS ve kortizol seviyesine bakılmakta. Eğer başlangıçtaki yüksek testosteron seviyesi 40% dan fazla ve yüksek DHEAS seviyesi 60% dan fazla oranında azaldı ise androjenin kaynağı adrenal bezlerdir. Eğer başlangıçtaki yüksek testosteron seviyesi aynı kaldı ve sadece DHEAS ile kortizon baskılandı ise androjenin kaynağı overlerdir. Eğer başlangıçtaki yüksek testosteron seviyesi % 40 daha az azaldı ise androjen yüksekliği kaynağı hem adrena bez hemde overdir. Eğer testosteron baskılanmadı ayrıca kortizon baskılanmadı ise adrenal bezin aşırı çalışması; Cushing hastalığı, adrenal bez kanseri akla gelmeli yada hasta ilaçları almadı anlamına gelmektedir.

Adrenal stimülasyon testi

Bu test adrenal bezde özellikle 21-hidrokislaz eksikliği gibi bir enzim eksikliğinin saptanması için kullanılmaktadır. Sabah plasma kortizol ve 17OHP seviyesine bakılır. Sonra damardan 0.25 mg cosyntropin verilir. 60 dakika sonra tekrar kan alınarak aynı ölçümler yapılır.

Over stimülasyon testi

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonisti (nafarelin) verilir ve 25 saat sonunda kan alınır. 17-OHP yüksekliği over kaynaklı androjen fazlalığını göstermektedir.

Metabolizma anomalilileri için testler IV glukoz intolerans testi, sabah glukoz seviyesi, insülin seviyesine bakılır. Glukoz/insulin oranı Kan yağ profiline bakılmaktadır.

El 2. ve 4. parmak uzunluk farkları

Hiperandrojenizm göstermektedir.

Hiperandrojenizm tedavisi

Tedavi seçimi

Adrenal kaynaklı androjenleri baskılanması(fizyolojik dozlarda dexamethasone yada prednison gibi glukokortikoid verilmesi) 5 – 7.5 mg prednisone yada 0.25 – 0.5 mg dexamethasone 2-3 ay kullanılması ile androjenlerin seviyesini normalize etmektedir. Sonrada 5 mg prednisone yada 0.25 mg of dexamethasone ile 2-3 ay daha devam edilmektedir.

Over kaynaklı androjenlerin baskılanması ( doğum kontrol hapları, östrojen, progestin gibi hormonların kullanımı) Diane 35, Yaz gibi.

Antiandrojen ilaçlar; Spironolactone, Flutamide,  Cimetidine, Ketoconazole gibi

İnsulin duyarlandırıcı ilaçlar(metformin ve thiazolidinedionler gibi) Metformin özellikle obes ve PCO kadınlarda etkilidir. 850 mg sabah kahvaltı sonrası başanır ve 2 haftada doz 1,700 mg sabah-öğlen olarak arttırılır. Yada öğlen 500 mg başlanır sonra günde 2 yada 3 adet 500 mg hasta tolere edebiliyor ise arttırılmaktadır.

GnRH Agonistleri Over kaynaklı hiperandrojenizmde etkilidir. Aylık enjeksiyon şeklinde yapılmaktadır.

5α-reduktaz inhibe eden ilaçlar (finasteride)

Bromocriptine Dopamine reseptör agonistidir. 5 – 7.5 mg tok karnına verilmektedir. Prolaktin seviyesi yüksekliğinde kullanılmaktadır.

Kilo verme