Demir simgesi Fe dir. Atom numarası 26 ve atom kütlesi 55,845 ± 0,002 dir.

Dünya yüzeyinde en yaygın dördüncü mineral ve yerkabuğunda en çok bulunan metaldir. Yerkürenin merkezindeki sıvı çekirdeğin tek bir demir kristali olduğu düşünülmekle birlikte demir nikel alaşımı olma ihtimali daha yüksektir. Dünyanın merkezindeki bu kadar yüksek miktardaki yoğun demir kütlesinin dünyanın manyetik alanına etki ettiği düşünülmektedir.

Periyodik tabloda Element tablosunun 8-B grubunda yer alır.

Demir, insanlık tarihi boyunca en fazla kullanılan metaldir. Hayatta karşılaştığımız her obje, eşya ve araçta demire rastlayabiliriz. Elementer demir yaşamı kolaylaştırırken, biyolojik demir ise canlıların hayatının devamı için önemli bir mineraldir. Belki de bu sebeple yerkabuğunda çok bulunur. Dünyada kullanılan bütün metallerin yüzde 90’ının demir olduğu tahmin edilmekte.

Gümüş gri beyaz rengindedir. Kolay işlenebilir, dövülerek şekil verilebilir, tel ve levha haline getirilebilir. Elektrik ve ısı iletimi iyi düzeydedir. Nemli havalarda oluşan oksitlenme iç tabakalarına kadar inebilir ve paslanır. Bu sebeple korozyona karşı dayanıksızdır. Korozyondan korumak için boya veya nikel, krom gibi elementler veya alaşımlarla kaplanması gerekir. Kristal yapısı iç merkezli kübiktir. Bir manyetik alan veya elektrik akımı ile hemen manyetikleşmesi en belirgin özelliğidir. Demir, oksijen ve kükürt mineralleri ile kolayca birleşebilir. Aktif ametallerle de birleşme özelliği vardır. Karbon ilave edilerek çeşitli formlarda çelik elde edilir.

Demir doğada serbest halde nadir bulunur, demir cevherleri çeşitli minerallerde oluşur. En fazla demir bulunan mineraller; pirit (FeS2), siderit (FeCO3), limonit (Fe(OH)2), magnetit (Fe3O4), hematit (Fe2O3) dir.

Demir, birkaç bakteri türü hariç tüm canlı organizmalar için “esansiyel” bir elementtir. Demir insanlarda kırmızı kan hücreleri olan eritrosit yapımı, oksidatif metabolizma ve hücresel immunite için gerekli olması nedeniyle oldukça önemli bir elementtir. Elektron alıp verme özelliği nedeniyle oksijen taşınması, enerji üretimi, DNA, RNA ve protein sentezinde yer almaktadır. Birçok enzimin yapısına katılır ve/veya fonksiyonu için gereklidir.

Erişkin bir erkek için vücuttaki toplam demir miktarı, 3500 mg’dır(50 mg/kg). Vücuttaki demirin çoğu, hemoglobinler içinde dağılım gösterir (% 65-70; 2300 mg). Yaklaşık olarak % 10’u (350 mg) kas lifleri içinde (miyoglobin) ve diğer dokulardadır (enzimler ve sitokromlar). Kalan %20-30’luk demir ise karaciğerde (200mg), retiküloendotelyal sistem makrofajlarında; (500mg) ve kemik iliğinde (150mg) depolanmaktadır. Bu depo demir değişkendir örneğin karaciğerdeki demir üreme reprodüktif çağdaki kadınlarda yaklaşık 300 mg., erişkin erkeklerde yaklaşık 1 gr. kadardır.

Demir iyonları nükleofilik proteinlere; amino gurubu lizin, süfidril gurubu sistein ve imidazol gurubu histidine yüksek afinite göstermektedir. Bunları içeren proteinler demir metabolimasında rol oyanarlar.

İnsanda demirin yarılanma süresi 10 yıldan uzundur. 

Demirin vücuttaki düzeyi sindirim sisteminde ince bağırsaklar tarafından emilim ile düzenlenmektedir. Maalesef fazla demirin vücutta atılımı ile ilgili bir mekanizma bulunmamaktadır. Demir ancak kanamalarla, sindirim sistemden dökülen epitelial hücrelerle, demir yüklü makrofajların dökülmesiyle vücutta kaybedilmekte. Başka bir demir atılım mekanizması bulunmamaktadır. Bu durum vüutta aşırı demir birikiminin altında yatan nedenin demirin sindirim sisteminde emilimindeki bozukluk olduğunu göstermektedir.

Demir, insan vücudunda daima ferrik (Fe+3) veya ferröz (Fe+2) şekilde bulunur. Demirin redoks özelliği ile bu elektron değişimi canlı metabolizması için gerekli ve yararlı iken fazla ve serbest demir prooksidan özelliği ile serbest oksijen radikallerinin oluşumuna neden olmaktadır. Antioksidanlar tarafından yeterince ortadan kaldırılamayan serbest oksijen radikalleri hücrelerde zararlı ve toksiktir.

Demir İçeren Gıdalar

Proteinden zengin besinler özellikle sırasıyla sakatatlar, dana eti, koyun eti ve tavuk eti hem demirden zengin besinlerdir hem de içerdikleri demir emilimi yüksektir. Etlerden başka iyi pişmiş olan kurubaklagiller, soya fasulyesi, yumurta, kuru meyveler ( özellikle kuru üzüm, kuru kayısı), pekmez, yeşil sebzeler (ıspanak ), fındık, fıstık, susam, tahin gibi yiyecekler demirden zengindir. Karaciğer gibi sakatatlardaki demirin %30’ u , dana ve koyun etindeki demirin % 25’ i, tavuk ve balıktaki demirin % 20’ si, yumurtadaki demirin % 15’i, kurubaklagillerdeki demirin % 20’ si, yeşil sebzelerdeki demirin % 8’ i, tahıllardaki demirin % 4’ü emilebilir.

Demirin emilimi

Sindirim sisteminde demir duodenumdan(dahabüyük oranda)ve proksimal jejunumdan emilir. Sindirim sistem yüzeyinde bulunan musin demir molekülünü bağlayabilme yeteneği olan bir proteindir. Musin-demir kompleksi, duodenumun alkali ortamında emilim için gereklidir. Demir ince bağırsak hücreleri yüzeyinde bulunan “integrinler”aracılığı ile hücre membranından geçer ve hücre içerisinde demir bağlayıcı protein olan “mobilferrin” ile bağlanır(bir molekül mobilferrin, bir molekül demir bağlar). Mobilferrin, demiri hücrenin alt kenar ksımlarına(bazolateral yüzeyine) taşır. Diyetle alınan Fe+3, bu bölümde duodenal ferrik redüktaz (Dcytb) ile Fe+2 ye indirgenir ve divalent metal transporter 1 (DMT1) aracılığı ile dudenum hücresinden enterositlere alınmaktadır. Fe+2 enterositlerde ferritin olarak depolanıp, dökülen enterositlerle birlikte atılır ya da ferroportin aracılığı ile basolateral 4. membrandan plazmaya geçmektedir. Fe+2 hephaestin (Heph) aracılığı ile Fe+3 yükseltgenir ve transferine bağlanarak taşınır.

Diyette demir, hemoglobin ve miyoglobinden kaynaklanan(ette bulunan organik hem demiri ve et dışı besinlerde bulunan inorganik demir) olmak üzere iki şekilde bulunur. Normal batı diyeti, toplam 15-20 mg. hem formunda(%10) ve non-hem formunda (%90)demir içerir. Diyetteki hem demirinin %30'u, non-hem yapısındaki demirin %5'i emilir. Et yemekle alınan hem demiri ve et dışı kaynaklardan alınan inorganik demirin emilim yolları birbirinden tamamen farklıdır.

Et dışı kaynaklardan alınan inorganik demir(non-hem demir) ferrik(+3) yapılar halindedir. Fe3+ koenzim olarak C vitamini kullanan ferritin redüktaz enzimi tarafından Fe2+ formuna indirgenir. Bu işlem mide asidi varlığında gerçekleştirilir. Daha sonra çinko, bakır, kobalt gibi metal iyonlarını da taşıyan divalan metal transporter 1 (DMT1) tarafından bağırsak hücrelerine demir alımı gerçekleşir. DMT1; non- hem demir alımını sağlayan en önemli proteindir. Vitamin C, fruktoz, sitrat ve aminoasitler ile non-hem demirin absorbsiyonu artar. Tetrasiklin,proton pompa inhibitörü, fitat(yüksek lifli diyet), kalsiyum, fosfat, tannat, oksalat ve fenolik bileşikler(çay, kahve) ise non-hem demirinin absorbsiyonunu engeller.

Ette bulunan hemoglobin, barsak enzimleri ile hem ve globuline ayrılmakta. Globulin yıkım ürünleri, hem ve inorganik demir birlikte solubul halde kalarak emilim kolaylaşmakta. Burada hem demirinin emilimi için, düşük pH ve emilimi kolaylaştıran askorbik asit, sitrik asit gibi faktörlere gereksinim yoktur. Besinlerde bulunan demir bağlayıcılardan da etkilenmez. Sadece kalsiyumun emilimi olumsuz olarak etkilediği gösterilmiştir. Hem, duodenal enterositlere "hem taşıyıcı protein 1" denilen özel bir taşıyıcı ile girer. Burada hem oksijenaz tarafından Fe2+ molekülü açığa çıkarılır. Sonraki sreç yukarda anlatıldığı gibi gerçekleşir.

Demirin taşınması

Demir kanda, plazmada karaciğerde sentezlenen ve glukoprotein yapısında olan transferin tarafından taşınır. Enterositin bazolateral tarafından ferroportin ile dışarı verilen ve hephaestin ile okside edilerek ferrik (FeIII) hale getirtildikten sonra transferine yüklenen demir çoğu kemik iliğindeki eritrosit öncü hücrelerine olmak üzere vücut hücrelerine taşınır. Her transferin molekülü, iki tane Fe III’ü güçlü bir şekilde bağlar. Normal şartlarda transferin demirle saturasyonu (TS) % 30 orandadır. Transferinin demir bağlama kapasitesi tamamen dolduğunda plazmada serbest transferine bağlı olmayan demir oluşur. Bu demir özellikle karaciğer ve kalp hücrelerine kolaylıkla girebilir ve hücresel düzeyde hasar oluşturabilir.

Demirin Hücrelere Alınması

Hücreler, tipine göre demiri farklı yollardan alırlar.

Doku makrofajları; demiri fagosite ettikleri dolaşımdaki yaşlı eritrositlerdeki hemoglobinden alırlar. Eritrositlerin yıkılması ile açığa çıkan hemoglobinden hemoksijenaz ve biliverdin redüktaz ile demir ve bilirubin oluşur. Makrofajların vakuolar membranlarından demir transportu gene DMT1 ile olmaktadır. Makrofajlarda açığa çıkan demir, ya tekrar organizmaya makrofaj ferroportini ile plazmaya verilir ya da makrofaj içinde ferritin şeklinde depolanır. Makrofajdan demir plazmaya verilirken transferine yüklenebilmesi için gene FeIII şekline getirilmeli yadi okside edilmesi gerekmektedir. Bu oksidasyon ve tansferrine yüklenme işinde plazmada bakıra bağlı ferrioksidaz olan ve karaciğerde sentezlenen seruloplazmin rol alır.

Karaciğer hücreleri hepatositler demiri hücre yüzeyindeki TfR1 ve TfR2 reseptörleri ile almaktadır. Hepatositler aldıkları demiri depolarlar ve gerektiğinde ferroportin yolu ile tekrar dolaşıma verirler.

Bunlar dışında deri hücreleri dahil yüm vücut hücreleri, demiri yüzeylerinde bulunan transferrin reseptörü 1 (Tfr1) kullanarak plazma transferrininden almaktadırlar. Hücrenin membranındaki bu reseptörlerin miktarı hücre içi demir ihtiyacına göre belirlenmektedir. Transferin -TfR1 kompleksi hücreye alınır ve bir endozom oluşur. Endozom içi pH düşürülerek, transferrin demirden ayrılır ve demir redükte edilir. Endozom içindeki Fe+2 in sitoplazmaya geçişi DMT1 ile olur. Sitoplazmadaki bulunduğu hücreye göre değişmekle birlikte; mitokondride hem sentezine katılabilir, ferrritin şeklinde depolanabilir veya diğer metabolik yollarda kullanılabilir. Demirini bırakmış transferrin yani apotransferrin-TfR reseptör kompleksi tekrar hücre yüzeyine gönderilir ve transferrin tekrar kullanılmak üzere plazmaya salınır. İki ayrı genle kodlanan TfR1 ve TfR2 şeklinde, iki farklı TfR’ü vardır. TfR1 enterositler başta olmak üzere demiri transferi yapan tüm hücrelerde bulunur(en çok kemik iliği eritrosit öncülerinde bulunur). TfR2 tüm hücrelerde bulunmaz.En çok karaciğerde,kan hücrelerinde, duodenal kript hücrelerinde bulunan TfR2, karaciğere demir depoları sinyallerini iletmede önemlidir.

Demir Dengesi

Günlük üretilen eritrosit için gerekli demir 20-30 mg dır. Bunun çoğu, makrofajlardaki demir döngüsünden elde edilir. Bu sebeple günlük 1-2 mg. demir emilimi ancak günlük demir kaybının karşılayabileceğinden, eritropoezis için kemik iliğinin demir ihtiyacının karşılanmasında demirin vücuttaki iç döngüsü çok önem taşır. Hücresel düzeyde demir düzenlenmesinin moleküler kontrolü; demirin taşınması, depolanması, kullanımı ile ilgili tüm ana proteinlerin sentezi hücre içi demirle düzenlenmektedir. Bu düzenlenme hücresel demir sensör proteinleri olan iron regulatuar proteinler (IRP; sitoplazmada bulunan ve hücre içinde demiri algılayan) ile iron responsive elementler (IRE ;demir proteinlerinin mRNA’ları üzerinde bulunan 30 nükleotidlik bölgeyi içerir.) arasındaki ilişkiye bağlıdır. Hücre içinde demir eksikliği olduğunda, IRP’ler ile IRE’ler bağlanırlar. Bu bağlanma; transferin reseptörü (TfR) ve DMT1’in yıkımını azaltır, translasyonunu artırır, ferritin, ferroportin ve aminolevulinik asit sentaz (eALA-S)’ın sentezlerini durdurur. Hücre dışı demir konsantrasyonu normal sınırlarda iken hücresel demir dengesi, IRP/IRE sistemi ile düzeyleri ayarlanan proteinlerle düzenlenmektedir. Hücresel demir fazlalığında ise, IRP yapısal olarak değişip IRE’lere bağlanamayacağıiçin TfR mRNA stabilizasyonu bozulur, degredasyonu artar ve böylece hücre demir alımı dururken, ferritin sentezi artarak demir depolanır.

Hepsidin; karaciğerden sentezlenen antimikrobial özellik gösteren(Hepsidin/ ferroportin sistemi patojenlerin demiri almalarını engelleyerek konakçı savunmasına katkı sağlar.), dolaşımda bulunan, idrarla atılan, sistemik demir dengesinin ana düzenleyicisi rolünde, hormon olarak kabul edilen bir aminoasittir. 19. kromozomda bulunan HAMP geninde kodlanır. Hepsidin demir metabolizmasındaki düzenlemeyi, demirin kullanımını ve depolanmasını koordine ederek ve demirin plazmaya çıkışını engelleyerek yapmaktadır. Depo demirine ve eritropoezisin ihtiyacına göre, demiri hücreden dışarı çıkaran hücre yüzeyindeki ferroportin ekspresyonunu kontrol eder. Hepsidinin reseptörü, transmembran proteini olan ferroportindir. Ferroportin demirin hücreden plazmaya çıkarılmasını ve hephaestinin yardımı ile plazma transferinine yüklenerek taşınmasını sağlar. Hepsidinin ferroportine bağlanması, onun internalizasyonuna ve lizozomal degredasyonuna yol açar. Bunun sonucunda, ferroportinin membrandan kaybına yol açar. Anemi ve hipokside; hepsidin sentezi azalır, hücre yüzeyinde ferroportin artar. Bunun sonucunda demir emilimi ve makrofajlardan dolaşıma tekrar verilen demir miktarı artar. Hepsidin/ferroportin sistemi ayrıca patojenlerin demiri almalarını engelleyerek konakçı savunmasına katkı sağlar. Enfeksiyon enflamasyon anemisinde oluşan hipoferrinemi, hastanın savunma mekanizmalarından biridir. Bu durumdan sorumlu hormon da hepsidindir. IL-6 ve diğer sitokinlerle hepsidinin arttığı, hemoglobin sentezi ve eritropoez için kullanılacak demiri, demir emilimini engelleyerek ve retiküloendotelyal sistemde demir blokajı yaparak azalttığı, hepsidinin arttığı bütün durumlarda anemi olduğu çeşitli klinik durumlarda gösterilmiştir. Hepsidininin hipoferrinemi yapıcı etkisi yanında, eritroid öncü hücrelerinin çoğalmalarını ve yaşamlarını bozarak eritropoezi baskılayıcı etkisi de gösterilmiştir.

Demir eksikliği; demirin diyette yetersiz alnıması, demirin emilim probemleri yada metabolik bozukluklarda ortaya çıkmaktadır. Serumda ve dokularda demir eksikliği başlıca anemiye yol açarken mukoza ve deri bu süreçten etkilenmektedir. Örneğin saçların uzaması ve mofolojileri değişmekte, saçlar dökülmekte, trınaklarda yapılsal değişiklikler olmakta(kaşık trınak defromasyonu gibi), muozada hata dilde değişimler olmaktadır. deride inflamasyon değişiklikleri hatta dermatitis ve akne problemelrine yol açmaktadır. Ancak demir eksikliği her zaman anemi ile birlikte olmamaktadır. Bu nedenle anemi klinik tablosu olmadanda demir eksikliği görülmektedir. Demir eksikliğinde ağızdan kullanılan "ferrous sulfate" ile demir eksiklği giderilirken vücudun demir hemostazı için bu tedavnin aylarca verilmesi gerekmektedir. 

Ancak bu durumlarda ferrous sulfat kullanımında demirn aslında vücut için toksik olduğu uutulmamalıdır. Diyetle alınan demirisn büyük kısmı emilmezken tedavi amaçlı kullanılan ferrous sulfate yüksek oranlarda vücuda alındığında toksik olabilmektedr. Bu nedenle yapılan çalışmalarda elemental demir için insanda ağızdan alınabailecek LD50 200–250 mg/kg olarak belirlenmiştir. Bu değer çocuklarda 130 mg dır. Bu dozlar yeni doğan ve bebkelerde ölümcül olabilir. Demirin vücutta toksik etkisi tam anlaşılamamakla birlikte(oksidatif sters üzerinden geliştiği düşünülmekte) asıl etkinin karaciğer ve merkezi sinir sistemi üzerinde olduğu bilinmektedir. Son çalışmalar fazla demir depolarının bu toksik etkileri dışında kanser rsikini(bağırsak kanserleri gibi), koroner hastalıkların riskini arttırdğını göstermektedir. 

Vücutta demir fazlalağı ayrıva enfeksiyon riskinide artrımaktadır. Baterilerin çoğalması, metabolizması için demir gereklidir. 

Demirin Deriden Emilim ve Reaksiyonları

Demirin deriden emilimi ile ilgili hayvan çalışamlarında Fe-EDTA kullanılmış ve 20 saat sonunda 55–80% lik emilim gösterilmiştir. Fe-cupferron, demirin yağda eriyenilir şalatı, sadece 10–15% emilmekte. İnsanlarda isie deneysel bir çalışma ve veri yok. Ancak derisinin ve ter ile yağ bezlerinden oluşan deri eklerinin vücuttan demir atılımında rol oynadıkları bilinmekte. Kadınlar bu atılımda erkeklere göre daha düşük oranalara sahip. Bunun kadınlarda demirin daha düşük depolanması rol oyanayabilir.

Deri altına Fe (0.71–1.80 µg, ferrik sitrat) enjekte edildiğinde;

• Yarın saat içerisinde enjekte edilen alandaki bağlı olamayan serbest ferric iyonları sistemik dolaşıma geçmekte.
• 24 saat içerisinde lenfatik dolaşım ile transferrin-bağlı demir alandan temizlenmekte.
• Epidermiste kalan demir daha yavaş( deksuamsyonla  66–69 günde) atılmakta.

Dolaşımdan deriye gelen transferrine bağlı demir derinin deskuamsyonu ve ter ile atılmakta. Demir ayrıca saç ve tırnağın uzması sırasında keratine bağnarak vücuttan elimine edilmektedir. Saç ve trınaktaki demir seviyesi vücut demir düzeyini maalesef yansıtmaz. Aşırı demir yüklenmiş, anemik ve noral bireylerde saç ve trınakta demir içeriği hemen hemen aynı bulunmuştur. Saç ve tırnakta demir vücudun demirini değil epidermisteki demir içeriğini yansıtmaktadır. El trınaklarında demir ortalama 67.6 µg/g(kuru trınak ağırlığının) olarak ölçülmüştür.

Terleme ile demir atılmakta. Terde(ter içeriği ve hücre dökümü ile birlikte) demir içeriği 7.1 µg/mL kadar yüksektir. Sıcakta ve nem koşullarında (900 mL/saat terleme düzeyinde) vücut demir seviyesi belirgin olarak azalabilir. Sedece ter içeriğinde(hücre dökümü olmaksızın) demir 0.34 µg/mL kadar düşüktür hatta anemik kadınlarda 0 seviyesinde olmaktadır. terde demi içeriği aneminin ve tedavisinin takibinde kullanılabilir.

Demir vücutta mutlak depolanma üzerine kurulu bir metabolizmaya sahiptir. Bu yıllar içerinde vücutta daha fazla demir anlamına gelmektedir. Örneğin 50 yaş üzerinde vücut demir oranları 20–69 g civarındadır.

Hemokromatozis yani vücutta demir fazlalığı genetik metabolik probleme bağlı olarak(primer formu) yada demirin diyetle fazal alınması yada parenteral fazla demir alındığında(sekonder formu) ortaya çıkmakta. Hemokromatozis-HC gibi vücutta aşırı demir birikmesi durumlarında; melanizasyonun artması ile deride renk değişimi, deri yapısında düzensizlikler ve saç dökülmesi olmakta. Bunlara ek olarak karaciğerde siroz, endokrin ve kalp hastalıkları gibi ciddi komplikasyon gelişmekte. Hemokromatoziste demir deride derin dermiste makrofajlar içerisinde ferritin formunda, ter bezlerinde hemosiderin yada lipofuscin fromunda birikmekte.

Anormal demir metabolizması aşırı dercede yapılan ve vücutta biriken profirin ve profilin metabolitelerine bağlı olarak gelişebilmektedir. Bunlarda biriside  "cutaneous porphyria" dır. Bu hastalıklata deride porfirin birikimene bağlı olarak deride güneş-ışğa karşı aşırı duyarlılık, hirsutism, hperpigmentasyon ve diğer deri belirtileri ortaya çıkmaktadır. Porphyria cutanea tarda (PCT) deri porfirialarından birisidir.

Ferritin seviyeleri hem HC de hemde PCT de yükselmiştir.

Güneşe maruz kalındığında (UVB yada UVC) epidermis ve dermiste demir artmakta. Deri biyopsileri ile deri seviyesi demir seviyeleri ölçüldüğünde; güneşe sürekli maruz kalınan alanlarda(yüz ve kolllar gibi) demir 53ppm ölçülürken güneşe daha az maruz kalan alanlarda(kalça, kuak arkası gibi) 18ppm ölçülmüştür. Demir serbet okisjen radikkalerinin oluşmasını katile ettiği için ışık hasarı gelişmektedir. 

Demir eksikliği klasik olarak demirin diyette düşük alınması, emilme problemleri ve metabolik hastalıklarda ortaya çıkmaktadır. Ancak demir derinin deskumasyonu yani fizyolojik dökülmesi sırasında keratinositler ile vücutta atılmaktadır. Deride deskuamasyonun yaygın ve fazla olduğu durumlarda; eritrodermi, yaygın psoriasis, eksfoliatif dermatitis, şiddetli ve yagın egzamlarda, vücutta demir fazla kaybedilmektedir. Bu demir eksklğine neden olabilmektedir. 

Vücut savunma sistemi kaçılmaz olarak vücut dermir metabolizması ile ilişkilidir. Demir eksikliği ile anemi, lenfosit konsantrasyonunda düşme, hücresel ve humoral immünitede yetersizlikler, fagositik akivitede problemler ortaya çıkmakta. Hatta demir eksikliği anemisinde allerji deri testlerine cevap azalmaktadır.

Demire karşı deride duyarlılık çok az bildirilmiş. Ancak demirin oksit formları; ferrous ve ferrik asit, deri duyarllığı yapmakta. Bu duyarlılık demirin kendisine karşı yada nikel ve kobalt duyarlılığında çapraz reaksiyon ile ortaya çıkabilmektedir. 

Demire karşı bu toleransın genetik bir adaptasyon olduğu düşünülmekte. İki değerli demir gebelik döneminde plasentadan geçmekte bunun fetusta toleransın gelişmesine yerdımcı olabileceği düşünülmektedir.  

Demir içeren dövme boyaları kullanımı ile deride granulom gelişimi bildirilmiştir.