Akut ve kronik arsenik zehirlenmesinin deri ve sistemik belirtilerinin bilinmesi, arsenik toksisitesi riskinin farkında olunmasının çok önemli olduğunu vurgulamaktadır. Çevresel, mesleki, diyetsel ve tıbbi kaynaklardan arsenik maruziyetinin hemen ya da onlarca yıl sonra toksisitenin ortaya çıkabileceği ve klasik olmayan bir maruziyetin olabileceği unutulmamalıdır.  

Arsenik

Azot ailesinde tanımlanan arsenik, kimyada As sembolü ile gösterilir ve metal ile ametal arasında bir özelliğe sahiptir. Arsenik, bileşiklerinde 5+, 3+ ve -3 değerlikleri alabilir. Doğada gri ve sarı kristaller halinde iki ayrı biçimde bulunur. Yumuşak ve sarı arsenikten daha kararlı olan ve doğada daha bol bulunan gri ya da metalsi arsenik kolay kırılır. Havada kararır ve hızla yüksek sıcaklıklarda ısıtıldığında sublimleşir; yani katıdan direkt buhar haline geçer. Buhar soğutulduğunda sıvılaşmadan yeniden kristal katı biçimine döner. Arseniğin sarı ve gri dışında farklı renklerde biçimlerine de rastlanmıştır.

Yerküre kabuğunda çok az bulunur ve geniş bir dağılım göstermektedir. Dünyada bazı coğrafi bölgelerde toprak ve sularda toksik düzeyde arsenik bulunmaktadır; Hindistan, Bangladeş, Tayvan, İngiltere, Güney ve Orta Amerika, Kanada gibi. MTA tarafından yürütülen Tıbbi Jeoloji Projesi kapsamında yapılan araştırma sonucunda, Türkiye’de jeolojik yapıya ve kayaç özelliklerine bağlı olarak, doğal arsenik riski altında olan yerler olarak Kütahya ili Emet, Hisarcık, Doğanlar, İğdeköy, Çalcağıl ve çevresi, Kırka, Balya çevresi, Doğu Karadeniz kuşağı (özellikle metalojeni kuşağı), Nevşehir-Kızılırmak Vadisi ve Gölbaşı (Isparta) sayılabilir.

Doğada elemental, gaz (arsin), organik ve inorganik formlarda bulunur. Gaz formu en toksik formudur. Doğada en çok bulunan formu inorganik arseniklerden arsenik trioksittir. Arsenik ppm'den ppd'ye değişen konsantrasyonlarda toprakta, suda ve canlı organizmalarda bulunur. Toprakta 0,1-40 ppm miktarı arasında rastlamak olasıdır. Doğal su kaynakları ve denizlerde değişen oranlarda arsenik bulunmaktadır. Bitkilerdeki arsenik oranı, bitkinin bulunduğu coğrafi konum, topraktaki arsenik miktarı ve çevresel etmenlere bağlı olarak farklılık gösterir. Deniz bitkilerindeki arsenik konsantrasyonu daha yüksektir. Bazı yosun türlerinde bu oran daha da artmaktadır. Deniz ürünlerinde arsenik miktarı istenen oranların çok üzerinde olabilir. Örneğin, morina balığının karaciğer yağında, yengeçte ve planktonlarda yüksek oranda arsenik saptanmıştır. Arseniğin özellikle (+5) değerlikli bileşikleri toprakta diğer arsenik türlerine oranla daha fazla bulunur. Topraktaki organik maddelere bağlı olarak bulunan arsenik, organik maddelerin oksitlenmesiyle suya ve oradan bitkilere geçer. Suyun sıcaklığının arttığı yerlerde arsenik oranı da artmaktadır.

Element halinde arseniğin endüstriyel kullanım alanı günümüzde oldukça kısıtlıdır. Tüfek saçmalarına yuvarlak biçim vermek için kurşuna element halinde katılır. Tunç kaplamacılığında, fişekçilikte ve bazı alaşımların yüksek sıcaklıklara direncini artırmakta, As-72, As-74 ve As-76 gibi radyoaktif izotopları ise tıpta tanı yöntemlerinde kullanılır. Kurşun ve kalsiyum arsenat da özellikle tütün ve pamuk tarımında insektisit olarak kullanılmıştır. Çinko ve krom arsenatlar ahşapların korunmasında kullanılmaktadır. Paris yeşili olarak bilinen bakır asetoarsenit uzun yıllar insektisit olarak kullanılmıştır. Arsenik bileşikleri özellikle cilde, göze ve solunum yollarına irritan etki gösterdiğinden savaş gazı olarak, penisilinin keşfine kadar frengi gibi hastalıklara neden olan etkenlerle savaşmak için ilaçlarda kullanılmıştır. Arsenik daha önce epilepsi, astım, siğil ve sedef hastalığı tedavisi içinde kullanılmıştır. Çin ve Ayurvedik ilaçlarda da bulunabilir. Bunların dışında arsenik, kurşunun sert alaşımlarının yapılmasında ve cam endüstrisinde de kullanılmaktadır. Arseniğe maruz kalmanın meydana gelebileceği meslekler arasında marangozluk, tarımda pestisit uygulaması, demir dışı metal madenciliği ve eritme, kömür veya odun yakma ve bilgisayar mikroçiplerinin üretimi yer almaktadır.

İnsanlar toksik belirti vermeden arseniği günlük 300 µg alabilirler. Normalde insan vücudunda toplam arsenik miktarı 14 - 21 mg, karaciğer ve kemikte 0.01 ppm ve sindirim sisteminde 4 ppm olarak ölçülmüştür. Arsenik, intihar, cinayet ya da insanlık suçlarında bilinçli olarak insanlar tarafından alınabilir. Ayrıca mesleki ve çevresel olarak da maruz kalınabilir.

• Böcek ilacı, fare zehiri ve tarımsal ilaçlar üreten fabrikaların işçilerinde arsenik zehirlenmesine rastlanmaktadır. Ayrıca, bu ilaçların uygulamasını yapan kişilerde de arsenik zehirlenmesi görülebilir.
• 1940’lı yıllarda bazı şarap firmalarının çekirge mücadelesinde arsenikle ilaçladıkları üzümlerden yaptıkları şaraplar nedeniyle zehirlenme vakaları yaşanmıştır.
• Arsenikli endüstriyel atıklar suya, havaya ve toprağa geçer. Bu suların kullanımı, toprakta yetişen besinlerin tüketimi ve havanın solunması sonucu arsenik vücudumuza girer.
• Arsine, hidrid arseniktir (AsH3) ve gaz halinde bulunur. Arseniğin en toksik formudur. Solunum yolu ile alındığında hızla kan hücrelerini parçalar (hemoliz). Sıklıkla mesleki nedenlerle maruz kalınmaktadır. Elektronik sanayisinde yarı iletkenlerde kullanılmaktadır.
• Arseniğin inorganik formu olan arsenik trioksid (arsenous asidin tuz formu) vücutta sülfidril gruplara bağlanarak ve piruvat oksidini inhibe ederek kansere neden olmaktadır. Deri, solunum ve sindirim sistemi ile sinir sisteminde etkili olmaktadır.

Arsenik toksitisitesi günümüzde riskli coğrafik bölgelerde kuyulardan çekilen içme suyu tüketimde görülmektedir. Dünya Sağlık Örgütü'nün geçici kılavuzu, içme suyundaki arsenik seviyesinin 10 μg/L'den az olmasını önermektedir. Ancak, arsenik kirliliğinin büyük ölçüde etkilendiği Hindistan ve Bangladeş'te önerilen izin verilen seviyenin üzerindedir.  

Kokusuz ve renksiz olan arsenik, sindirim sistemi, solunum sistemi ve parenteral yollardan vücuda alınır. İnorganik arseniğin sindirim sisteminden emilim hızı çok yüksektir. En fazla emilim ince bağırsaklarda gerçekleşir. Sütteki kazein bu emilimi azaltır. Solunum yoluyla alınan arsenik %80 oranında emilim ile sonuçlanır. Arseniğin cilt tarafından sistemik emilimi diğer yollar kadar fazla değildir. Arsenik vücutta en fazla dağılımını sırasıyla karaciğer, böbrek ve beyinde göstermektedir. Organik ve inorganik arseniğin kandaki yarılanma ömrü çok kısadır. Bu nedenle kan değerleri arseniğe bağlı toksisite için uygun bir yöntem değildir. Arsenik başlıca idrarla atılır. İdrardaki toplam arsenik konsantrasyonu genellikle yakın zamanda arseniğe maruziyetin bir göstergesidir. İnorganik arseniğin insanlardaki yarı ömrü dört gündür.Kronik birikme akciğerde olur. Bu arsenik kaynaklı akciğer kanseri gelişme riskini arttırmaktadır. Plasentayı kolayca geçerek fetusta birikebilir. Arseniğin anne sütüne geçerek bebek üzerinde ciddi toksik etki yapabileceği belirtilmektedir.

Arsenik, sistein içeren proteinlerce zengin olan saç, tırnak ve ciltte birikir. Saç ve tırnak, vücudun diğer dokularıyla kıyaslandığında arsenik konsantrasyonunun en yüksek olduğu bölgelerdir. Saç, daha çok inorganik arsenik maruziyetinin ölçülmesinde kullanılır. Saçın biyolojik materyal olarak kullanılmasının dezavantajı, saçın hava, su, sabun ve şampuanlardan etkilenerek arsenik konsantrasyonlarının değişmesidir. Tırnaklar günde yaklaşık 0,12 mm büyüdüğünden, tek doz arseniğe maruziyetten 100 gün sonra bile tırnakta arsenik bulunabilir.

Arseniğin zararsız hale gelmesindeki en önemli işlem metilasyondur. Metilasyon ile oluşan form, inorganik arsenikten çok daha zararsızdır. Bu dönüşüm, algler, mayalar, mantarlar, insanlar, bitkiler ve hayvanlar tarafından gerçekleştirilebilir. Organoarsenik (metillenmiş arsenik) deniz mahsullerinde yaygın olarak bulunur fakat tüketilmeleri herhangi bir zehirlenmeye yol açmaz. İnorganik arsenik, metabolizma ile metilasyon sonucunda MMA'ya, bu da DMA'ya dönüşmektedir. İnorganik arseniğe maruz kalındığında belli bir eşik değerinden sonra metilasyon kapasitesi düşer. Bu dönüşümler karaciğerde gerçekleşir ve idrar yolu ile dışarı atılır. İnorganik arseniğe maruz kalınması sonucunda sürekli metil tüketimi yüzünden DNA’da hipometilasyon görülür. Hipometilasyon, olması gerekenden farklı genetik kodlara sebep olur ve genlerde kalıcı hasar meydana getirir. Arsenik her zaman elementel halde bulunmayabilir. AsO3 (arsenit) ve arsenat bileşikleri, enzimleri dolayısıyla metiltransferaz enzimini inhibe ederek arsenik metabolizmasını olumsuz yönde etkiler. Arsenik, pro-oksidan etkisi olduğundan lipit, protein, enzim ve DNA’nın oksidasyonuna sebep olur. Aynı zamanda reaktif oksijen bileşiklerinin oluşumu ile DNA zincirlerinin kırılmasına neden olur. Bu durum da DNA replikasyonunu inhibe eder.

Arsenik, sindirim, solunum ve deri teması sonrası emilebilir ve bu da ciddi akut hastalıklara, hastaneye yatışa ve ölüme yol açabilir. Kronik arsenik toksisitesi, daha uzun süreler boyunca daha az miktarda arsenikle karşılaşan kişilerde ortaya çıkar (örneğin, kirli kuyu suyu içilmesi, arsenik içeren pestisitlere mesleki maruziyet).

Akut Arsenik Zehirlenmesi

Belirtiler, maruz kalınan arseniğin miktarına, alım zamanına ve hastanın yaşıyla bağlı olarak değişmektedir. 200-300 mg ve üzeri arsenik alımı, akut arsenik zehirlenmesi oluşturmak için yeterlidir. Akut zehirlenmede ağızda yanma ve metalik tat hissini izleyen kısa bir şiddetli karın ağrısı, boğazda sıkışma hissi, kanlı-sulu ishal, bulantı ve kusma görülür. Bacaklarda kasılma, zayıf ve düzensiz nabız, solgun yüz, gözlerde çökme, soğuk-ıslak cilt, konvülsiyonlar, felç, kollaps, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Akut arsenik zehirlenmesiyle ilişkili sistemik semptomların yanı sıra cilt bulguları da bulunmaktadır. Vücudun spesifik olmayan kısımlarını içeren palmoplantar keratoz, lameller soyulma, ağızda yaralar, hiperhidroz ve alopesi gibi spesifik olmayan klinik bulgular bildirilmiştir. Arsenik alımını izleyen ilk saatlerden itibaren saç ve tırnakların keratin lamelleri arasında arsenik birikir. Akut arsenik toksisitesi ödem, hipoperfüzyon ve şoka yol açan kılcal hasara neden olur. Bu, oksidatif fosforilasyonu bozan Krebs döngüsünün enzimlerini inhibe etmesinden kaynaklanmaktadır.

Arsenik içeren tozların solunması, arseniğin burun mukoza membranlarını etkileyerek nazal septumu delmesiyle sonuçlanır. Bu etki, maruziyetin ilk ya da ikinci haftasında görülür. Arseniğin toksik dozları, kostik dozları temas sonrası deride inflamasyon ve vezikülasyona neden olmaktadır. Hassas olan kişilerde, kostik olmayan konsantrasyonda bile vezikülasyon ya da folikülitise neden olur.

Arsenik Kronik Zehirlenme

Kronik arsenik zehirlenmesi, yavaş ve öldürücü olmayan dozlarla alınarak oluşan bir zehirlenmedir. Yavaş yavaş iştahsızlık, hafif bulantı, saç dökülmesi, el ve ayak tabanlarında hiperkeratoz, tırnakların kırılganlaşması ve tipik çizgilerin görülmesi, kaşıntılar, ağrılı şişlikler gelişirken güçten düşme, ishal ya da kabızlık, ciltte tümör gelişimi gösterebilen pullanma ve renk değişikliği, felç ve bilinç bulanıklığıyla ortaya çıkan sinir sistemi bozukluğu, kansızlık, kolik, nefeste sarımsak kokusu ile tanınabilir.

Arseniğin kronik toksisitesi kanserojendir. Arseniğe kronik maruziyet, Fas/Fas-ligand etkileşimi yoluyla keratinosit apoptozunu indükleyerek, periferik kanda CD4+ T hücrelerinin yüzdesini azaltarak, Langerhans hücrelerinin sayısını azaltarak ve göçlerini değiştirerek immünosupresyona neden olabilir. Bu durum, deri ve sistemik kanserlerin gelişme riskini artırmaktadır. Kanserojen etkisi ayrıca DNA'nın hipo ve hipermetilasyonu, genlerin amplifikasyonu ve kardeş kromatid değişimlerinin indüksiyonu yoluyla kromozomal instabiliteye neden olur.

• Deride hiperpigmentasyon ve hipopigmentasyon, lokalize yamalar halinde ortaya çıkabilir. Pigmentli yamaların sınırlı olduğu belirli alanlar arasında yüz, üst ve alt ekstremiteler ile gövde bölgeleri bulunur. Kronik arsenik zehirlenmesinde görülen hiperpigmentasyon öncelikle gövdede ortaya çıkar; kıvrım bölgelerinde, bası ve sürtünme yerlerinde daha belirgin olabilir. Ağız mukozasında pigmentasyon görülmez. Yaygın olarak "yağmur damlası" dağılım deseni şeklinde hipopigmentasyon bildirilmiştir.

 

• Keratozlar, kronik arsenik zehirlenmesinin en sık bildirilen deri belirtileridir ve izole olarak veya eşlik eden pigment değişiklikleriyle birlikte ortaya çıkabilir. Arsenik keratozları, çoklu, küçük, ayrı, dikenli veya siğil benzeri papüller olarak ortaya çıkabilir. Bunlar, güneşe maruz kalan bölgelerde daha sık görülmekle birlikte, her yerde ortaya çıkabilir. El ve ayak yerleşimleri, avuç içlerinde ve ayak tabanlarında daha sık görülür. Arsenik keratozlarında zamanla Bowenoid plaklar ve kutanöz boynuzlar gelişebilir. Arsenik keratozları, el içi ve ayak tabanında simetrik olarak yerleşen çok sayıda sarımsı, sert punktat keratozik papüldür. Zamanla el ve ayak sırtlarına, hatta gövde ve ekstremiteler gibi çok daha geniş vücut yüzeylerine dağılabilirler.

• Tırnak değişiklikleri spesifik olmamakla birlikte tam lökonişi, onikodistrofi şeklinde görülebilir. Arsenik zehirlenmesinde tırnak üzerinde enlemesine Mees çizgileri tanısal değer taşımaktadır. Ayrıca Beau çizgileri de görülebilmektedir.

• Kronik arsenisizmde oluşan malign deri tümörleri, klasik formlarına göre vücutta daha yaygın dağılımlar ve sayılarla karakterizedir. Örneğin, Bowen hastalığı daha çok gövde ağırlıklı yerleşirken, arsenik keratozları tırnak kenarlarında, avuç içi ve ayak tabanında yerleşim göstermektedir. Hiperkeratozlara ait lezyonlar için ilk bulgular arseniğe maruz kalındıktan 6 ay gibi erken bir zamanda ortaya çıkabileceği gibi, bu süre 10-30 yıla kadar uzayabilir. Benzer şekilde, arsenikle ilk temastan sonra Bowen ve cilt kanserleri gelişimi için gereken süre sırasıyla 10-40 yıl ve 20-43 yıl geniş aralıklarda bulunmuştur. Bowen hastalığı, özellikle gövde ve bacaklar gibi güneş görmeyen alanlarda soluk kırmızı ya da neredeyse deri renginde ufak bir papül olarak başlar. Bazen hafif hiperpigmente olabilir. Klinikte arsenik kaynaklı Bowen, daha agresif genişleme eğilimindedir.Arsenik keratozlarında irritasyon ve travmanın etkisiyle malign transformasyon riski artmakta; gelişen kanserler, bölgesel lenf nodları ve visseral metastazlarla daha invaziv ve ölümcül seyredebilmekte.

Bowen ve palmar keratozlar kronik arsenik zehirlenmelerinin tümünde saptanmışken, plantar keratozlar %82, çok sayıda Bowen %6 ve deri kanserleri %41 oranında bildirilmiştir. Çalışmalarda hipopigmentasyon %65 oranında tespit edilmiş, ancak belirgin bir hiperpigmentasyon hiçbir hastada gözlemlenmemiştir.

200 mg/L konsantrasyonunda arsenik içeren içme suyunun prostat kanseri, hipertansiyon ve kalp hastalıkları ile nefroz (böbrek tubuluslarının dejenerasyonu ile karakterize böbrek hastalığı) ve nefrit (böbrek iltihabı) risklerini artırdığı belirtilmektedir. Kanseri oluşturacak değişiklikler yıllar, hatta on yıllar sürebilir. Örneğin, Japonya’da yapılan bir araştırma, arsenik zehirlenmesine 10 yıl maruz kalındığında Bowen hastalığını, 20 yıl sonra skuamoz hücreli karsinomu ve 30 yıl sonra akciğer kanseri geliştiğini ortaya koymuştur. Cilt kanseri dönemi 30-40 yıl, ortalama 18 yıl olarak ifade edilmiştir.

Arsenk Zehirlenmesinde Laboratuar Çalışmaları

Vücuda giren arsenik, ürin porfirin ve eritrosit porfirin enzim aktivitelerini, heme oksijenaz indüklemesini ve çeşitli dokulardaki proteinkinaz C gibi enzimlerin çalışmasını etkiler. Bu enzimler üzerinde yapılan testler araştırma laboratuvarında sınırlı kalmıştır. Ancak klinik faydalarının da kanıtlandığı gösterilmiştir.

Arsenik kandan çok hızlı bir şekilde temizlenir. Oral dozun alımından 10 saat sonra çok az miktar kanda kalır. Bu nedenle kan düzeyleri, insan arsenik zehirlenmesi değerlendirmesinde çok düşük bir öneme sahiptir. Ancak böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaların akut zehirlenmelerinde bu yöntemden faydalanılabilir. Arsenik hızlı bir şekilde idrara geçer. Büyük çoğunluğu metil türündedir. Bu nedenle idrarda arsenik, vücuda alımından 1-3 gün içinde aranabilir. Ancak mazuriyetin bitiminden 96 saat sonra, ağır ve uzun süreli arsenik alımı dışında, idrarda çok az görülür. Alınan inorganik arsenik türlerini ayırt etmek için idrardaki arsenik türlerini belirlemek gerekir. Bu türler: arsenit (As+3), arsenat (As+5), monometilarsinik asit, dimetilarsinik asit gibi... Ya da balık tüketiminden gelen arsenobeton, arsenokolin olabilir. Bu ikinci tür toksik olmamasına karşın atılımında idrarda kolayca yükselir ve toksik inorganik arsenik olduğunu düşündürebilir. Deniz yosunu ve midyelerin tüketimiyle de idrarda dimetilarsinik asit yükselir. Bu da bu arsenik türünün deniz ürünlerinden mi yoksa inorganik arsenikten mi geldiğini, yoksa her ikisinden de mi geldiğini düşündürmelidir. Su ve idrar örneklerinde 50 μg/L'den yüksek arsenik seviyeleri arsenik toksisitesini şiddetle düşündürür. 

Adli davalarda, özellikle kronik arsenik zehirlenmelerinde tırnak ve saçtaki arsenik seviyelerinin ölçümleri en kullanışlı yöntemdir. Ancak tırnak ve saçların çevresel kontaminasyona maruz kalabileceği unutulmamalıdır. Arsenik seviyesi kuru saçta 1 mg/kg'dan ve tırnakta 1,5 mg/kg'dan fazlaysa arsenik toksisitesinin tanısı şiddetle önerilir.

Tedavi

Sadece dimerkaprolün akut ve subakut arsenik toksisitesinde etkili olabileceğini öne sürülsede diğer şelasyon tedavileri bazı dermatolojik problerde kullanılabilmektedir( D-penisilamin, sodyum dimerkaptosülfonatın gibi).

Deri karsinomlarının standart tedavileri yapılmakta. Hiperkeraztozlar için salisilik asit topikal olarak kullanılabilmektedir.