Kronik cilt yaraları yüksek oranda tıbbi zorluklar yaratmaktadır; iyileşmeyen yaralar, enfeksiyon riskleri, kötü yara iyileşme riskleri ve günlük aktivitelerin kısıtlanması gibi. Cilt yaralarında yaranın içindeki ve çevresindeki mikroçevre, yara iyileşmesi için uygun bir koşul sağlayarak karmaşık bir iyileşme sürecini düzenler. Bu mikroçevrede iyonik ortam ve bu iyonlardan oluşan pH değeri önemli faktörler arasında yer almaktadır. pH ve iyon konsantrasyonları, kronik diyabetik yaraların iyileşmesindeki yüksek orandaki zorluğun nedenleri arasında tanımlanmaktadır. Kronik ve iyileşmesi uzamış yaralarda farklı yara pansumanları; yaralardaki pH, kalsiyum (Ca2+), sodyum (Na+), potasyum (K+) konsantrasyonları ile gümüş (Ag+), bakır (Cu2+), demir (Fe2+/Fe3+), çinko (Zn2+) ve magnezyum (Mg2+) gibi metal iyonlarına odaklanmaktadır.
Şeker hastalığı (diabetes mellitus; DM) gibi birçok metabolik hastalıkta cilt yaraları, yüksek tekrarlama oranları ve kötü iyileşme süreçleri ile önemli bir komplikasyondur. Dokularda yara iyileşmesi; pıhtılaşma, inflamasyon, dokuda hücrelerin çoğalması ve yeniden yapılandırılması aşamalarını içeren, birbirini takip eden karmaşık bir süreçtir. Diyabet kaynaklı ciltte dolaşım sistemindeki yetersizlikler, cildin iyileşme süreci boyunca sınırlı oksijen temini ve yüksek oksijen tüketimi ile sonuçlanır; bu da ciltte uzamış inflamatuar yanıtla sonuçlanmakta ve ciltte yara iyileşmesinin uzaması ve sorunlu olması anlamına gelmektedir. Diyabet kaynaklı yüksek glikoz seviyeleri yarada vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve hipoksi indükleyici faktör-1$\alpha$'nın (HIF-1$\alpha$) aktivitesini azaltmaktadır. Ciltte birçok önemli proteinin enzimatik olmayan glikozilasyonu artarak ciltte anormal hücre ve hücreler arası destek dokunun (hücre dışı matris; ECM) fonksiyonlarına neden olmaktadır. Tüm bu olumsuzluklar yarada yetersiz yeni damar oluşumu ve doku hemostazı ile sonuçlanarak yara iyileşmesini geciktirmektedir. Son yıllarda yara iyileşmesini desteklemek üzere tasarlanan hidrojeller, köpükler, hidrokolloidler, nanofiberler, süngerler ve yarı geçirgen membranlar gibi çok işlevli biyomalzemeler geliştirilmiştir.
Cildin bütünlüğü bozulduğunda, yara geliştiğinde yara içerisinde ve çevresinde bir mikroçevre oluşmaktadır. Yara mikroçevresinin “dış mikroçevre” ve “iç mikroçevre” olarak ikiye ayrılabileceği ileri sürülmüştür. Dış mikroçevre, yaranın hemen bitişiğindeki cilt alanı olarak tanımlanırken; iç mikroçevre ise yara yüzeyinin hemen altında ve bitişiğindeki alanı tanımlar. Cildin çeşitli hücreleri ve hücre dışı destek dokusu (ECM) iç mikroçevrede, yara içerisindeki bakteri yükü, diğer mikroorganizmalar, pH, iyonlar, oksijen, sıcaklık, nem, ışık ise dış mikroçevrede kritik öneme sahip faktörlerdir. Bu faktörler yaranın içinde/çevresinde spesifik ve karmaşık bir sabit durum yaratarak yara iyileşmesinin dinamik süreci için koşullar sağlamaktadır. Dinamik mikroçevre cildin hemostazını korurken yara iyileşmesi yönünde hücre aktivitelerini doğrudan veya dolaylı olarak düzenler. Dış ve iç mikroçevre sürekli olarak birbirleriyle alışveriş içerisindedir ve birbirlerinden etkilenirler.
Cilt hemostazında cilt pH'ının önemi fark edildikten sonra cilt yaralarının pH'ına odaklanılmış ve yara iyileşmesini etkileyen önemli bir faktör olduğu vurgulanmıştır. Bu nedenle cilt pH'ını belirleyen iyonik ortam sağlayıcı kalsiyum (Ca2+), sodyum (Na+), potasyum (K+) ve bakır (Cu2+) ile demir (Fe2+/Fe3+), gümüş (Ag+), çinko (Zn2+) ve magnezyum (Mg2+) gibi metal iyonları da yara iyileşmesinde son derece önemlidir. Bu iyonlar bağışıklık ortamı için çok önemlidir. Doğuştan gelen bağışıklık uyarımı ve T hücresi aktivasyonunda metal iyonları aracılık etmektedir. İyonlar oksidatif fosforilasyon, ATP üretimi, mitokondriyal bütünlük, mitokondriyal hacim, enzim aktivitesi, sinyal iletimi, çoğalma ve apoptozis dahil olmak üzere hücresel metabolizma için kritik öneme sahiptir.
Cilt dokusundaki Ca2+, Na+, K+, Cu2+, Fe2+/Fe3+, Ag+, Zn2+, Mg2+ ve diğer iyon içerikleri kan plazması tarafından sağlanır. Bunlar cildin hemostazını sağlarken yara iyileşmesini etkileyen iyonik ortamı oluşturur. Yaranın iç ve dış mikroçevresi arasında iyonların dinamik değişiklikleri yara iyileşmesini farklı aşamalarda etkiler. Hiperglisemik ortam, dokunun yetersiz kanlanması kaynaklı hipoksi ve inflamasyon cilt dokusunda anormal bir iyonik ortama neden olabilir ve bu da yara iyileşme sürecini etkileyerek uzamış yara iyileşmesine neden olmaktadır.
pH Değeri ve Yara İyileşmesi
pH, herhangi bir dokudaki sıvı çözeltisinde hidrojen iyonlarının (H+) termodinamik aktivitesinin ters logaritmik ölçüsüdür. H+ konsantrasyon değeri genellikle pH değeri olarak bilinir. Büyük bir pH değeri daha düşük bir hidrojen iyonu konsantrasyonunu gösterir. Ciltte keratinositler tarafından sentezlenen ve hücre dışına salgılanan organik asitler, H+ konsantrasyonunu belirler. Normal cilt yüzeyinin pH'ı 4,8 ile 6,0 arasında değişmektedir. Bu asidik pH, stratum korneumdan dermise doğru artarak 6,8'e yükselir. Cildin pH değeri anatomik alana, cinsiyete, yaşa veya ırka dayalı önemli farklılıklar göstermektedir.
Cilt bütünlüğü bozularak yara oluştuğunda hasarlı kılcal damarlardaki alkali plazma dokuya sızmakta, yaradaki pH önemli ölçüde artmaktadır. Yaranın erken evresinde mikroçevresinin pH'ı yaklaşık olarak nötr olup ortalama değeri 7,44'tür. Ancak bu pH yara iyileşme süreci boyunca sürekli değişir. Yara iyileşmesinin pıhtılaşma veya inflamatuar aşamasında yara mikroçevresinde kan dolaşımı azalmakta, yaraya önceki kan akımı kısıtlanmaktadır. Bu azalmadan kaynaklanan doku karbondioksit stazı, glikolizin anaerobik reaksiyonu ile laktik asit üretimi artışı pH'ı düşürmektedir. Yaranın inflamatuar fazının sonunda nekrotik doku temizlenir, doku kan akımı tekrar sağlanır, glikozun aerobik reaksiyonu ile pH tekrar artmaktadır. Yara iyileşmesinin sonraki aşamasında; yara epitelizasyonu ve redüksiyonu, stratum korneumun yeniden yapılması ile pH nötr hâle gelir. Sonrasında yara dokusunun oksijen ihtiyacı artmakta, yara dokusunda glikoliz ve laktik asit üretimi olmakta, yara kenarında epitel sekresyonu artmakta ve yara pH'ı tekrar düşmektedir. Ayrıca, yara merkezinin pH'ı tüm yara yüzeyine göre her zaman daha yüksektir.
Kronikleşmiş yaralarda ise pH değişimi bu normlardan farklılık göstermektedir. Akut yaralarla karşılaştırıldığında, kronik diyabetik yaralar nispeten alkali bir ortama sahiptir; pH 7,42 ile 8,90 arasında değişmektedir. Kronik diyabetik yaraların pH'ı 9,25'e kadar çıkabilmektedir. Bu kapanmayan yarada kan plazması ve hücreler arası interstisyel sıvının dış ortama maruz kalması ve üre enzimi aracılığıyla üre kaynaklı amonyak salınımı olması, ciltte daha alkali bir pH'a yol açabilmektedir. Kronik diyabetik yaralarda yara yüzeyinde epitelizasyon olduğunda pH tekrar asidik hâle gelir. Kronik diyabetik yaraların pH'ının artması; proteaz enzim seviyesinde artışa, metalloproteinaz doku inhibitörlerinin (TIMP) azalmasına, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artmasına ve enfeksiyona yol açmaktadır. Bu biyokimyasal dengesizlikler fibroblast aktivitesini azaltmaktadır. Bu süreçler yara iyileşme süreci için gerekli olan hücreler arası destek dokunun bileşenlerinin yok edildiği anormalliklerine yol açabilmektedir. Kronik diyabetik yaralarda bu olumsuz süreç, uzun süreli inflamasyona, hasarlı ve defektli yara iyileşmesine neden olmaktadır.
Yara mikroçevresinin pH'ı, yara iyileşmesi sırasında tüm biyokimyasal reaksiyonları dolaylı veya doğrudan etkiler.
Yaradaki H+ konsantrasyonu, dokuda proteinleri parçalayan proteolitik enzim olan proteaz aktivitesini doğrudan etkiler. pH'ın 8'den 4'e düşmesi, proteaz aktivitesini %80 oranında azaltabilir.
Dokudaki oksijen içeriği yara iyileşmesini doğrudan etkilemektedir. Dokuda oksijen 40 mmHg'den fazla olduğunda iyileşme mümkün olmaktadır. Dokuya oksijenin taşınması hemoglobin (oksihemoglobin) ile sağlanır. Asidik bir ortamda, oksijenli hemoglobin tarafından salınan oksijen seviyesi artar. Örneğin, pH 0,60 azaltıldığında, oksihemoglobinden oksijen ayrışması %50 artar; pH 0,90 azaltılırsa, oksihemoglobinden oksijen ayrışması 5 kat artmaktadır.
Yara dokusunda mikroorganizmalar kendi ekolojik ortamlarını yaratırlar ve bu da biyofilm olarak tanımlanır. Biyofilmler, kronik yaraların %60-100'ünde bulunur. İnsanda patojenik bakterilerin büyümesi için pH'ın 6,0'dan büyük olması gerekmektedir. Bu nedenle asidik bir ortam, yani düşük pH, patojen mikroorganizmaların büyümesini engeller. Buna karşın alkali yara mikroçevresinde bakteriyel enfeksiyonlar ve biyofilmler kolayca oluşur. Ayrıca yara mikroçevresinde mikroorganizmaların kolonizasyonu yara dokusunu alkali hâle getirmektedir. Bu, kısır bir döngü yaratırken alkali ortam yara iyileşme zorluklarının nedenlerinden biri hâline gelmektedir.
Yara iyileşmesinin yeni damar oluşumu (anjiyogenez) ve hücresel çoğalma aşamasında asidik yara mikroçevresinin gerektiği bilinmektedir (artmış transforme edici büyüme faktörü [TGF]). pH 7,50'den büyük olduğunda, yara dokusuna hücre göçü ve DNA sentezi artmaktadır. Asidik bir ortamda, fibroblastlar (trombosit kaynaklı büyüme faktörü [PDGF] salınımıyla artar) ve keratinositler aktif olarak çoğalır ve yaranın yüzey alanının küçülmesini sağlayan miyofibroblastların aktivitesi, kontraktiliteleri artmaktadır.
Antibiyotiklerin yara dokusunda etkinlikleri pH ile değişmektedir. Bir aminoglikozit antibiyotik olan gentamisin aktivitesi, pH 5,50'ye kıyasla pH 7,80'de 90 kat daha fazla etkinlik göstermektedir. pH'daki azalma gümüş iyonlarının aktivitesini, yani antibakteriyel etkilerini artırabilir. Kronik yaralarda bakteriyel biyofilmler içerdiğinden ve antibiyotiklerle klinik müdahale gerektirdiğinden, ilaçların etkilerini artırmak için yara mikroçevresinin pH'ı dikkate alınmalıdır.
pH'ı düşürmek ve daha asidik bir ortam yaratmak, bakterilerden kaynaklanan üreazın etkisiyle üreden salınan amonyak gibi son ürünler ve bunların dokudaki toksisiteleri azalmaktadır. Amonyak yara dokusu için toksiktir ve yara iyileşmesine elverişli olmayan alkali bir ortam yaratır.
Günümüzde yaraların pH'ı, düz cam elektrotlu bir pH metre veya pH turnusol kâğıdı kullanılarak klinik olarak ölçülebilir. Ancak, turnusol kâğıdı değerlendirmelerinde sonucu belirleyen renklerin yorumlanmasında farklılıklar vardır ve bu da yanlış sonuçlara yol açabilir. Ayrıca, hasta yaralarına temas eden pH metre elektrotlarının ve turnusol kâğıtlarının steril olması zorunluluğu bulunmaktadır. Kronik yaralarda pH düzenleyici tedavi yaklaşımı kullanılabilir, ancak hâlâ bazı sorunlar içermektedir. Öncelikle yaraların alkali mikroçevresinin asitlendirilmesinin sürdürülebilir olması gerekmektedir. Bunun için asidik ilaçların veya yara pansuman içeriklerinin düzenli değiştirilmesi gerekmektedir. Ayrıca yaranın iyileşme evresine göre pH'daki dinamik değişimler dikkate alınmalıdır. pH ayarlanırken epitel rejenerasyon hızı, granülasyon büyüme koşulları ve ilaç etkinliği değişiklikleri dahil olmak üzere birden fazla faktör dikkate alınmalıdır.
Son yıllarda yaraları tedavi etmek için antibakteriyel ajan olan birçok asit kullanılmıştır. Bunlar içerisinde yaygın olarak kullanılanı; vücutta doğuştan gelen bağışıklık süreci tarafından üretilen, yaralardan döküntüleri ve mikroorganizmaları temizleyebilen doğal olarak oluşan hipokloröz asittir. Yaygın olarak kullanılan bir diğer asit ise sitrik asittir. Ayrıca, yara asitlenmesi bağlamında asetik asit, borik asit, sitrik asit, askorbik asit, aljinik asit, hyaluronik asit ve diğer asitler yara iyileşmesini belirgin etkilerle kullanılmaktadır.
Kronik Diyabetik Yaraların İyonik Ortamı
Ca2+ ve Kronik Diyabetik Yaralar
Yaralarda Ca2+ Değişimleri
Ca2+ iletimi, hasarlı hücreler tarafından salınan ATP tarafından başlatılan ve çevredeki hücrelerden sitoplazmik Ca2+ artıran en erken yara sinyalleme olaylarından biri olduğu düşünülmektedir. Cilt homeostazisi sırasında, Ca2+ konsantrasyonu dış granüler tabakada zirve yapar ve bazal tabakada en düşük seviyededir. Cilt hasarından hemen sonra, Ca2+ yara yatağında tespit edilebilir ve pıhtılaşma sürecini kolaylaştırır. Ca2+ artışı, yara oluşumundan sonra 5 gün sürer ve maksimum inflamatuar aktivite ile örtüşür. Yaradaki Ca2+ konsantrasyonu, iyileşme sürecinin ilerlemesiyle dinamik olarak değişir. Hücre dışı Ca2+ konsantrasyonunun, yaralanmanın başlangıcından sonra inflamatuar ve proliferatif aşamalarda devam ettiği ve ardından yeniden şekillenme aşamasında azaldığı gösterilmiştir. Yara oluştuktan sonra, cilt dokusundaki Ca2+ konsantrasyonu artar ve en yüksek konsantrasyon normal cilttekinin 60 katından fazlasına ulaşabilir. Ayrıca, yaradaki hücreler, yara iyileşmesi için gereken hücrelerin normal yaşam ortamını sürdürmek için düşük bir Ca2+ konsantrasyonunu korurken sürekli olarak fazla Ca2+'yi uzaklaştırmalıdır. Geçici reseptör potansiyeli vanilloid (TRPV), memeli deri dokularında yaygın olarak ifade edilen kalsiyum geçirgen, seçici olmayan bir katyon kanalıdır ve Ca2+'nin transmembran seviyelerini ve hücrelerin depolarizasyonunu düzenler. TRPV1, TRPV2, TRPV3 ve TRPV4 kanalları bazal ve supra-bazal keratinositlerde ifade edilir. TRPV1 ve TRPV3 kanalları hücre ölümüyle ilişkilendirilirken, TRPV1 kanalları mitokondriyal hasarı ve Ca2+ girişini indükler. Ayrıca, TRPV3, kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz II ile indüklenen nükleer faktör kappa-B yoluyla keratinosit proliferasyonunu teşvik eder. TRPV2 kanalı büyüme faktörü-β1 ve düz kas aktin aracılı kasılmaları uyarır, sonuçta dermal fibroblastların kasılmasına yol açarak skar oluşumunu etkiler. Bu arada, TRPV4 kanalları Rho aracılı süreçler yoluyla aktin bağlantılarının organizasyonunda rol oynar. Ancak kronik diyabetik yaralardaki Ca2+ değişimleri akut yaralardaki değişimlerden farklıdır.
Kronik Diyabetik Yaralarda Ca2+
Anormal hücresel Ca2+ homeostazisi ve sinyalizasyonu T1DM ve T2DM'nin ortak bir özelliğidir. Bu anormallikler tipik olarak artan dinlenme Ca2+ seviyeleri, azalan Ca2+ taşıyıcı aktivitesi ve azalan uyarım kaynaklı Ca2+ sinyalizasyonu ile ortaya çıkar. Yüksek glikoz koşulları altında keratinositlerdeki hücre içi ve hücre dışı Ca2+ konsantrasyonlarındaki artış, membran depolarizasyonuna neden olabilir ve hücre membranının ve lameller gövde ekzositozunun içe doğru hareketini bozabilir, böylece hücreler arasında tabakalı bir lameller membran oluşumunu etkiler ve cilt bariyeri onarımını geciktirir.
Yara iyileşmesinde pH'tan başka bazı iyonların ve etkilerinin de incelenmesi gerekmektedir.
Kalsiyum (Ca2+) ve Etkileri
Kalsiyum (Ca2+), yara sinyalleme aktivitesinde ve yara iyileşmesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Yara oluşumunda kan pıhtılarının oluşumunda, ilk pıhtılaşma fazında rol oynar. Faktör IV olarak da bilinen Ca2+, diğer pıhtılaşma faktörleriyle birlikte, pıhtılaşma sürecini tetikler, trombin sentezini hızlandırır ve erken fibrin oluşumunu destekler.
Yaranın iltihaplanma (inflamasyon) fazında hücre dışı Ca2+ nötrofillere girerek nötrofilik fonksiyonları düzenler.
Yaranın epitel iyileşme sürecinin başlatılması ve desteklenmesinde görev almaktadır. Hücre dışı Ca2+ epidermal homeostazın önemli bir düzenleyicisidir; epidermal hücre içi kalsiyum, E-kadherin aracılı sinyallemeyi indükleyerek epitel iyileşmeyi başlatır ve nihayetinde keratinosit yapışmasını, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını teşvik etmektedir.
Ca2+, keratinositlerin farklılaşmasını düzenleyerek stratum korneumda keratinosit farklılaşmasını ve çoğalmasını sağlayarak cilt bariyerinin oluşumu için önemlidir. Keratinosit çoğalması hücre dışı Ca2+ konsantrasyonuyla ters orantılıdır; düşük Ca2+ konsantrasyonlarında daha hızlı hücre çoğalması ve yüksek Ca2+ konsantrasyonlarında daha yavaş hücre farklılaşması olur. Yaradaki yüksek Ca2+ konsantrasyonlarının keratinositlerin çoğalmasını ve göçünü engellediği ve yara iyileşmesini geciktirdiğine inanılır.
Ca2+, anjiyogenezde yer alan çoklu sinyal yollarını düzenleyen önemli bir sinyal molekülüdür. Endotel hücrelerine Ca2+ girişi, göçlerinde, yapışmalarında, çoğalmalarında ve anjiyogenezlerinde önemli bir rol oynar. Yaradaki daha yüksek Ca2+ konsantrasyonları kolajen sentezini ve kan damarı oluşumunu artırabilir.
Fibroblastlar hücresel kasılma için hücre içi Ca2+ kullanır. Böylece hücre içi bağlantılarda aktin yeniden şekillenmesini ve kaderin toplanmasını sağlayarak yaraların boyutunu küçültmeye yardımcı olur. Hücre dışı Ca2+ takviyesi hücre metabolik aktivitesini, göçünü, matriks metalloproteinaz (MMP) üretimini, kolajen sentezini, sitokin salınımını artırır ve hücre kasılmasını azaltır.
Ca2+ ayrıca protein ve lipid açısından zengin olan epidermal bariyerin işlevlerini korur.
Ca2+, cildin doğuştan gelen bağışıklık sisteminde önemli oyuncuları olan doğal öldürücü (NK) hücrelerinin birincil aktivatörlerinden biridir. Diyabetli bireyler NK hücre aktivitesindeki kusurlara eğilimlidir ve bu da sonuçta enfeksiyon riskinin artmasına yol açar. NK hücreleri yarada aktive olduğunda sitotoksik etkiler gösterir, bağışıklık düzenleyici sitokinler IFN-γ ve TNF-α üretir, makrofajları ve diğer bağışıklık hücrelerini aktive eder. Aktive edilmiş makrofajlar yara debridmanına katılır ve yara iyileşmesinde rol oynayan temel düzenleyici faktörlerdir.
Yara yüzey tedavilerinde kalsiyum içeren pansuman uygulamaları oldukça sık kullanılmaktadır; kalsiyum aljinatlar, kitosan kalsiyum aljinatlar, kalsiyum fosfatlar gibi. Bu ürünler yara yüzeyine uygulandığında Ca2+ açığa çıkarak bağışıklık yanıtını destekleyerek yara epitelizasyonunu ve iyileşmesini hızlandırabilmekte, bakteriyostazı artırırken fibroblastların göçünü, kolajen sentezini ve sitokin salınımını artırabilmektedir.
Sodyum (Na+) ve Potasyum (K+) Etkileri
Na+ vücuttan ter yoluyla atılır. Ozmotik tamponlama ve termoregülasyonda rol oynar. Ciltte Na+ epidermiste eşit bir dağılım gösterir. Bu dağılımda ter önemli bir kaynaktır ve terleme sırasında cildin stratum korneumundaki Na+ miktarı artar. Ciltte stratum korneum hariç tüm epidermal tabakalarda hücrelerde sodyum kanalları bulunmaktadır. Bu kanallar farklılaşmış keratinositlerde artarken ve sodyum homeostazının korunmasında önemli bir rol oynarlar. Yara iyileşmesinin olgunlaşma aşamasında (epitelizasyondan sonra), deri bariyeri işlev bozukluğu genellikle yara dehidratasyonu nedeniyle Na+ düzensizliğine yol açar ve sonuçta kronik inflamasyona neden olur.
Deride, K+ keratinositlerin terminal farklılaşmasını ve kütikül bariyer fonksiyonlarını düzenleyerek yara iyileşmesinde rol oynar. Ca2+'nin aksine, K+ seviyeleri epidermisin spinosum tabakasında zirveye ulaşır ve granüler tabakada en düşük seviyelerine düşer. K+ kanalları hücre dışı artan Ca2+ konsantrasyonuna yanıt olarak aktive olur. Bu nedenle, deri bariyerinin bozulmasından sonra Ca2+ seviyelerindeki bir artış K+'da bir artışa yol açar. Hücre içi ve dışı potasyum oranlarının korunmasında potasyum kanalı Kcnh2 ve Kcnj8 rol oynamaktadır. Kcnh2, K+'yi hücrenin dışına ileterek plazma membranını hiperpolarize ederek keratinositleri koruyan bir potasyum kanalıdır. Kcnj8 kanalları, membran potansiyeli depolarizasyonunu koruyan içe doğru potasyum geçişini sağlayan K+ kanallarıdır. İlginçtir ki, Kcnj8 aktivasyonu ve Kcnh2 inhibisyonu yara iyileşmesini destekler. K+ keratinositlerin farklılaşmasını engelleyebilir ve Ca2+ giriş hızını artırabilir.
Na/K pompası aracılı transepitelyal potansiyel (TEP) oluşumu ile ilgili olarak, yara elektrik alanı yara iyileşmesi için en önemli yönlendirici sinyal olarak kabul edilir. TEP üzerinden yara elektrik alanının yoğunluğu kontrol edilerek yara iyileşmesi desteklenir. Ciltte Na/K pompaları TEP'i oluşturmak için, pompa molekülü bir ATP molekülünün hidrolizi ile üretilen enerjiyi kullanarak üç Na+ iyonunu hücre dışına ve iki K+ iyonunu hücre içerisine almaktadır. K+ keratinositlerin farklılaşmasını engelleyebilir ve Ca2+ giriş hızını artırabilir.
Yara tedavisinde Na+ veya K+ içeren pansumanlar dokuda ödemin azaltılması ve yara iyileşmesinin desteklenmesi için kullanılmaktadır.
Gümüş (Ag+) Etkileri
İnsan vücudundaki gümüş içeriği çok düşüktür (yaklaşık 2 μg/L) ve vücuda solunum, oral alım, cilt teması ve diğer yollarla alınmaktadır. Gümüş (Ag), sulu bir ortamla temas yoluyla iyonize olduğunda Ag+ üreten inert bir metaldir ve etkili bir antibakteriyel maddedir. 1 ppm'de Ag+'nın bakterisidal etki gösterebileceği gösterilmektedir. Dahası, Ag+ geniş spektrumlu, yüksek antibakteriyel aktivite gösterebilir, bakteri, mantar ve virüslerin aktivitesini inhibe edebilir. Ag+'nın antibakteriyel mekanizması reaktif oksijen türlerinin üretimi üzerinden olmaktadır. Bakteri hücrelerine giren Ag+, önemli metabolik süreçlerde yer alan DNA ve bakteri proteinlerini yok eder ve sonuçta bakteri replikasyonunun baskılanmasına ve ölümüne neden olur. Ag+, bakteri yüzeyinin negatif yüklü yapısını, hücre zarı yapısını yok eder veya zayıflatır. Bu da bakteri ölümüne neden olur. Ag+, membran proteinlerine ve solunum zincirlerine bağlanarak bakteriyel ATP üretimini, tüketimini ve ölümünü etkiler. Ek olarak, Ag+ ciltte keratinositlerin ve fibroblastların çoğalmasını teşvik eder. Bunlara ek olarak Ag+ ve klorür iyonları AgCl oluşturmakta, bu da yara iyileşmesi için elverişli olmayan bir ortam sağlamaktadır. Bu nedenle yarada maksimum Ag+ konsantrasyonu yaklaşık 1 μg/mL olmalıdır. Ag+ inflamasyonu ve enfeksiyonu inhibe edebilir (MMP ve sitokin salınımını düzenleyerek). Gümüş bu özellikleri ile yara pansumanında kullanılmaktadır.
Bakır (Cu2+) Etkileri
Bakır (Cu), hücre içi oksidasyon sürecini katalize edebilir ve virüs ve bakterileri inhibe edebilir ve yara tedavisi için iyi antibakteriyel ve antiviral etkiler gösterir. Normal insan serumunda Cu2+'nın ortalama konsantrasyonu 0,94±0,11 mg/L olarak bildirilmiştir. Yara iyileşmesinde dokuda Cu2+ konsantrasyonları araştırılmış, yaranın iyileşme sürecinde ilk 7 günde önemli bir değişiklik gözlenmezken, sonrasında kademeli olarak artmakta, 21 gün sonra 1,24±0,25 mg/L'ye ulaşmakta ve 42 gün sonra normal seviyelere dönmektedir. Cu2+ çeşitli enzimlerin aktivitesini etkileyebilir, nükleik asit metabolizmasını ve protein sentezini destekleyebilir, kolajen lifleri ve kolajen sentezini indükleyebilir. Bunların hepsi yara tedavisi için oldukça önemlidir. Dahası, Cu2+, Ag+'ya benzer bir antibakteriyel etki gösterir. Klinik olarak, artırılmış Cu2+ aktivitesi yaralarda kılcal damar oluşumunu uyarabilir ve Cu2+ içeren yara pansumanları yara iyileşmesini destekleyebilir. Cu2+ ve glisin-histidin-lizin (GHK) kombinasyonuyla oluşan bakır peptid, serumdan izole edilen, elastin ve kolajen sentezini destekleyen, kan damarı büyümesini artıran, antioksidan kapasiteyi iyileştiren ve ciltte glikoz-poliamin üretimini uyararak cilt çoğalmasını ve kendi kendini onarmasını destekleyen bir bakır kompleksidir. Sonuç olarak, Cu2+'nin yara iyileşme sürecinde iki ana işlevi vardır: 1) Cilt üzerinde koruyucu bir etki uygular ve cilde oksidatif hasarı önler ve 2) Cildin rekombinasyon sürecini tetikler ve hasarlı cildin uzaklaştırılmasını ve normal cildin yenilenmesini başlatır.
Demir (Fe2+/Fe3+) Etkileri
Demirin (Fe) derideki fizyolojik rolü karmaşıktır, seviyeleri sabit değildir ve yaşlanma sürecinde artar. Demir, epidermiste birikir ve konsantrasyonu dış tabakadan içe doğru artar, epidermisin bazal tabakasında en yüksek konsantrasyon 7,33±0,98 μmol/g'a ulaşır. Demir iyonlarının homeostazı, transkripsiyon faktörlerinin, demir düzenleyici ve depolama proteinlerinin ifadesine ve aktivitesine bağlıdır. Kronik yaralarda Fe içeriği akut yaralardan daha yüksektir. Kronik yaraların iyileşmesinin zor olmasının nedeni, kronik hastalığın neden olduğu anemi ve lokal kutanöz demir hemostazının düzensizliği ile ilgili olabilir. Demir yara yüzeyinde çeşitli etkilere yol açmaktadır:
-
Demir, doku oksijen içeriğini etkileyebilir. Demir eksikliği anemisinin neden olduğu doku hipoksisi, fibroblast bölünmesini, kolajen üretimini ve yeni kan damarı büyümesini engelleyebilir ve böylece doğrudan yara iyileşmesini etkileyebilir.
-
Demir, kolajen sentezini etkileyebilir. Demir eksikliği kolajen sentezinde zararlı etkilere neden olur. Kolajen büyüyen hücrelere bağlanır ve kolajen sentezinin tıkanması yara iyileşmesini olumsuz etkiler.
-
Demir ayrıca oksidatif stres seviyelerini de etkileyebilir. Ortamda serbest demir aşırı olduğunda, yara iyileşmesinde önemli bir rol oynayan oksidatif stresi indükleyerek REDOX homeostazını bozabilir. Demir esas olarak Fe2+ (elektron donörü) ve Fe3+ (elektron alıcısı) formunda stabil olarak bulunur ve yara iyileşmesinin tüm aşamalarını etkileyebilir.
-
Demir aşırı yüklenmesi makrofajların aktivasyonunu etkiler. Fenton reaksiyonu tarafından indüklenen ROS ve kalıcı M1 makrofajları tarafından salgılanan proinflamatuar sitokinler yaralarda yüksek oksidatif stres ve inflamasyon durumuna neden olur.
-
Demir aşırı yüklenmesi fibroblast yaşlanmasına yol açar. Demir aşırı yüklenmesinin neden olduğu oksidatif stres, fibroblast yaşlanmasının başlıca nedenidir ve lizozomal fonksiyonların bozulması, demir depolama proteinlerinde artış ve demir ölüm duyarlılığında azalma ile ilişkilidir. Dahası, yaşlı fibroblastların kalıcılığı kronik cilt yara iyileşmesinin normal ilerlemesini engeller.
Fe-şelatlayıcı ajanlar veya demir içeren farmakolojik ilaçlar bu nedenle kronik yaraların tedavisinde kullanılmaktadır.
Çinko (Zn2+) Etkileri
Çinko (Zn) içeriği normal yetişkinlerde yaklaşık 1,4−2,4 g'dır ve cilt dokusunun sağlığını koruyabilir ve bağışıklık fonksiyonlarını iyileştirebilir. Cilt dokusu hasar gördüğünde ve bir yara yüzeyi belirdiğinde, çinko içeriği değişir. Yanık yaralarında, cilt dokusundaki Zn2+ içeriği 1−3. günlerde azalır ve 7. günde artar. Yara iyileşmesi ve iltihaplanma sırasında büyük miktarlarda Zn2+ tüketilir. Bu nedenle oral veya lokal topikal çinko kullanımı yara iyileşmesini desteklemek için kullanılabilir. Dahası, çinko kılcal damarlarda, granülasyon dokusunda ve fibroblastlarda artışı destekleyebilir ve yanıklar, cerrahi yaralar, alt ekstremite ülserleri, yatak yaraları ve cilt iltihabı gibi çeşitli yaraların iyileşmesini etkili bir şekilde destekleyebilir. Ek olarak, çinko doku onarımında rol oynayan önemli bir koenzimdir ve birçok proteinin bir bileşenidir. Ayrıca pıhtılaşmada, hücresel bağışıklık düzenlemesinde, epitel rejenerasyonunda ve hücre dışı matris birikiminde önemli bir rol oynar. Zn2+, hücre çoğalmasının ve farklılaşmasının düzenlenmesine veya bakteriyel hücre zarı yapılarının korunmasına katılabilir, epidermal hücre çoğalmasını uyarabilir, fibroblastlar tarafından kolajen birikimini destekleyebilir, inflamatuar faktörleri inhibit edebilir, hücre çoğalmasını ve göçünü destekleyebilir, granülasyon dokusu oluşumunu ve anjiyogenezisi destekleyebilir ve ciltteki inflamatuar yanıtı düzenleyerek yara yüzeyinin epitelizasyon sürecini hızlandırabilir.
Çok sayıda klinik çalışma, yaralarda çinko içeren tıbbi pansumanların kullanılmasının iyileşme süresini kısaltabileceğini göstermiştir. Yara tedavisi bağlamında, çinko pansumanlarda öncelikle çinko oksit (ZnO) veya çinko sülfat (ZnSO4) formunda bulunur; burada, ZnO parçacıkları suda çözünmez ve proteinler içeren sulu bir çözeltide çözülür. Bu nedenle, Zn2+ yaraya sürekli ve yavaş bir şekilde salınabilir, ancak ZnSO4 yavaş salınım etkisi göstermez.
Magnezyum (Mg2+) Etkileri
Mg2+ hücrelerde en bol bulunan katyonlardır ve yumuşak dokularla yakından ilişkilidir. Mg2+ konsantrasyonu, insan deri fibroblastlarının göçünü ve yapışmasını doza bağlı bir şekilde etkiler; 100 μmol/L ve 1 mmol/L MgCl2 çözeltileri fibroblastların göçünü önemli ölçüde destekleyebilir. Mg2+, 100 μmol/L'lik bir tepe konsantrasyonunda insan göbek kordonu endotel hücrelerinin göçünü düzenleyebilir ve ayrıca anjiyogenezi destekler. Mg2+, olgun yara dokusunun rejenerasyonu için gerekli olan kolajen sentezini destekler.
