"Trepenoma pallidum" spiroketin insana bulaşması ile ortaya çıkan bulaşıcı bir enfeksiyondur. Enfekte annneden gebelik sırasında kan yolu ile bebeğe geçebiliceği gibi annenin doğum kanalındaki hastalığı ile doğum sırasında bebeğe bulaşabilmektedir. Kan transferi ile de bulaşabilmekle anacak asıl bulaşma yolu sıklıkla cinsel temasla veya yara yerinden (bütünlüğü bozulmuş deriden) bulaşmaktadır.

İlk belirtilerini deri ve mukozalarda yara, döküntü, kızarıklık şeklinde gösterir. Bu aşamada tanı konulup yeterli tedavisi yapılmazsa vücutta kan yoluyla dağıldığından kalp-damar ve santral sinir sisteminde ölümcül komplikasyonlara yol açabilmektedir.

Sifiliz ülkemizde halk arasında “frenklerin hastalığı” anlamında “Frengi” ismi ile de anılmaktadır. Tıbbi kayıtarda ilk kez 15. yüzyılda hastalığın tanımlandığını görmekteyiz.

Sifiliz zaman zaman Avrupa’da ve Anadolu’da salgınlar yapmış pek çok yazar tarafından şiir ve romana konu olmuştur. Mitolojide Tanrı Apollo'yu kızdıran çoban Syphilus'un adından geldiği ileri sürülmektedir. Siflizin latince adı "Lues" dir ve plak anlamna gelmektedir.

Penisilin keşfinden önce ilkel ve yetersiz tedaviler dışında civa(topikal ve sistemik kullanımı), arsenik ve sıtma hastalığına yakalanma(yüksek ateşin sifilizi iyileştirdiği düşünülmüş) yöntemleri sık kullanılmış.

"Treponema pallidum" uzun spiral şekilde ve yavaş büyüyen bir bakterium. Enfekte kişiden seksüel ilişki sonrası bulaşma riski % 33 oranında gerçekleşmektedir.

Sifilizde deri-mukoza ve genel sistemde klinik bulgular hastalığın evrelerine göre oldukça değişkendir. Dünya Bulaşıcı Hastalıklar Komitesi-CDC sifiliz hastalığını 2018 yılında yayınladığı bildiri ile 4 evreye ayırmakta;

• primer sifiliz; trepenoma pallidum etkenlerinin bulaşmasından sonraki gün-haftalar içerisinde ortaya çıkan deri ve muıkozada ülser/ülserasyon ile klinik bulguların seyrettiği birincil erken evre
• sekonder sifiliz; ülserasyon-şankırdan sonraki haftalar içerisinde deri-mukzada döküntüler, lenf adenopati-LAP ve diğer sistemik belirtilerin olduğu ikincil evre
• primer ve sekonder sifiliz olmayan erken sifiliz; hastalığın bulaşmasından sonraki 12 ay içerisinde primer yada sekonder sifiliz klinik ve şikayetleri olmadan sadece serolojik testlerinin pozitif olduğu evre  
• latent sifiliz; hastalığın bulaşmasının 12 aydan daha eski olabileceği primer yada sekonder sifiliz klinik ve şikayetleri olmadan sadece serolojik testlerin pozitif olduğu evre. Burada kullanılan latent "late-tam süresi bilimeyen" den gelmekte. Klinik bulgular buluşmadan aylar yıllar sonra ortaya çıkmakta. 

Primer-Birincil Sifiliz Evresi, Şankr Evresi

Bulaşmadan yaklaşık 3 hafta(3 ile 90 gün arası) sonra 0,5-3 cm çapında,ağrısız, ülsere(deri ve mukozal yapının erozyonu), kenarları hafif kabarık-düğme şeklinde kırmızı- pembe-grimsi bir kabarıklık gelişir. Bu lezyon genellikle temas yeri olan genital bölgededir. Bunlar klinik olarak "şankır" olarak tanımlanmakta. Şankırlar bazen ağız ve diğer vücut bölgelerinde de olabilmektedir. Bölgesel ağrısız lenf bezleri büyümektedir. 3-6 hafta içinde tedavi edilmezse bile bu şankır kendiliğinden iyileşmekte. Kan tetkikleri 4.haftaya kadar temizdir. Ancak yaradan (şankr) alınan örneklerde Trepenoma pallidum gözlenebilir.

 

 

Sekonder - İkincil Sifiliz Evresi 

Sipiroketlerin kan ve lenfitik yolu ile vücuda yayılmaya başladığı safha. Bu safha ilk yaranın iyileşmesinden sonraki 3-12 hafta sonra başlar. Gövde kol ve bacaklarda, avuç içleri ve ayak tabanlarında ufak pembe bakır renkli kaşıntısız çok sayıda ufak kabarcıklar gelişmekte, bazen güve yeniği gibi saç dökülmesi oluşmakta. Bazen çok farklı şaşırtıcı şekillerde lezyonlarda oluşturabilmektedir. Genital bölgede siğile benzer yada kabarcık şeklinde lezyonlar fark edilmektedir. Önemli bir dönemdir çünkü bu lezyonlardan cinsel ilişki dışında yakın temasla hastalık kolay bulaşmaktadır. Bu dönemde sistemik bulgular olmaksızın % 90-97 oranında bu döküntüleri görmekteyiz. Bazı hastalarda lebfadenopati, ateş-titreme, eklem ağrısı görülebilmekte. Deri ve mukoza döküntüleri "sifilid" olarak tanımlanmakta. Bunlar 0.5-2 cm çaplarında, kırmızı-kahverengi(bakır rengi) makül yada papüller şeklidedir. Sifilidler vücutta simetrik dağılım göstermekte ve sıklıkla ağız içi mukozasında, el içi ve ayak tabanında ve genital bölgede görülmekte. Siflidlerde kaşıntı olabilir yada olmayabilir. Genital alanda çıkan sifilidler "Condyloma lata" olarak tanımlanır. Ağız kşesine yerleşim gösteren muköz sifilidler şelitis ile karıştıırlabilmekte. Bu dönemde tırnaklarda çabuk kırılma, ikiye ayrılma, pitting, onkolizis, onikomadezis, enlemesine çizgilenme ve Beau nün tanımladığı çizgiler görülebilmektedir. Çok nadiren vücutta "Lues maligna" olarak tanımlanan nodüloülseratif lezyonlar görülmekte(immun sistemi problemlerinde, diyabet, alkolizim, HIV gibi)  . Sekonder sifilizde % 10 oranlarda güve yeniği şeklinde saç dökülmesi görülmekte(alopecia sifilitika; tedevi sonrası 5-12 haftada saçlar tekrar uzamakta). Bu döneme ait tanımlanmış tüm lezyonlar yüksek oranda spirikot içermekte yani bulaşıcıdırlar. Bu dönemde hastalarda ateş, baş ağrısı, lenfadenopati sıklıkla görülmektedir. Tedavi edilmese bile bu döküntüler 1-3 ayda kaybolmakta

 

Primer-sekonder klinik belirtilerin olmadığı sifiliz evresi

Eskiden erken latent sifiliz evresi olarak tanımlanan hastalığın bulaşmasından sonraki 12 ay içerisinde primer yada sekonder sifiliz klinik ve şikayetleri olmadan sadece serolojik testlerinin pozitif olduğu evre.  Bu dönemde primer ve sekonder döneme ait klinik bulgular yok. Sadece hastanın laboratuvar testleri pozitif. 1 yıl içeriinde hastaların % 25 inde bu evrede sekonder evre belietileri ortaya çıkabilmekte. Bu dönem tanı konulması açısında en zor dönem.

Tersiyer-Late sifiliz evresi

Hastalığın bulaşmasından 12 aydan daha uzun süre sonra primer yada sekonder sifiliz klinik ve şikayetleri olmadan, serolojik testlerinin pozitif olduğu ve bu evreye özgü kinik bulguların olduu sifiliz evresi.  Genellikle yıllar süren belirtisiz gizli bir dönem sonrası tedavi edilmemiş sifiliz hastalarının %40′ında bu dönem klinik belirtiler gelişmekte. Klinik bulgular kalp-damar sisteminin etkilendiği "kardiyovasküler sifiliz", deri, mukoza, eklem ve kemiklerin etkilendiği geç dönem bening sifiliz belirtisi olan “gummatous sifiliz" ve sinir sisteminin etklendiği "nörosfiliz" olarak tanımlanmakta. Deri belritileri bu dönemde hastaların % 16 sında görülmektedir. Yüzde ve sırtta bazen kabuklanmalarla birlikte görülen yuvarlak şekilli ağrısız noduller. Deri altında granulamatöz gom denen lezyonların oluşturduğu, yüzde boyunda ve baldır bölgelerinde yaralar ve yara izlerinden oluşan bir görüntü vardır. Ancak asla tam olarak iyileşmezler. Kalp ve damar sistemi(aortitis, korener damar hastalıkları gibi), iskelet sistemi(osteitis), sinir, göz sisteminde tutulum olabilir. hastaların herhangi bier nedenle antibiyotik kullanmış olmaları nedeni ile kardiyovasküler ve gummatous sifiliz fazal gözlenmezken nörosifiliz halen görülmekte. 

Kardiyovasküler sifiliz de kalp ve büyük çaplı damarlar etkilenmekte; aırt anevrizmaları, aort kalp kapak yetersizlikleri, aortitis, miyokarditis, koroner damar hastalıkları ....

Bu dönemde treponemal spiroketler kan yolu ile merkezi sinir sistemi, kulak ve göze yayıldığında ortaya çıkan tablo nörosifiliz, otik sifiliz ve oküler sifiliz olarak tanımlanmakta. Bu dönem erkek, genç ve HIV pozitfillilerde daha sık görülmektedir. Nörosifiliz, otik ve oküler sifiliz klinik belirtiler verebilir yada vermeyebilir. Bu nedenle şüphenilen hastalarda nöroloji, kulak ve göz muayenesi son derece önemlidir. Nörosifilizde en erken klinik belirtiler; hafif meningial bulgular, baş ağrısı ve kusmadır. Kranial sinirlerin tutulumu ile duyma kaybı ve kulak çınlamları olabilir. Menenjistis ateş, meningismus ve fotofobi ile seyredebilir. Nörosifilizin geç dönemlerinde demans, psikolojik belirtiler ve tabes dorsalis gelişebilir. Ereken göz tutulumunda en sık üveitis görülmekte. Görmede bulanıklaşma görme kaybı, retinitis, optik nöritis ve retinal yapışıklıklar görülmekte. Otik sifilizde ise T pallidum eteknleri kulakta işitme kaybı, baş dönmesi ve kulak çınlamasına neden olmakta.

Sifilizin HIV pozitif hastalarda klinik seyrinin farklı olabileceği unutulmamalıdır. Sifiliz+ HIV birlikteliğinde nörosifiliz sık görülmekte.

Sifilizin gebelik döneminde anneden bebeğe geçmesi ile "konjenital-yenidoğan sifliz" tablosu yenidoğanda ilk 4-8 haftada ortaya çıkmakta. Yenidoğanda inatçı ve kronik rinitise, vezikül-bül ile seyreden yada maküller döküntüler ve lenf andenopatiler olmakta. 

Sifilizin tanısı

Direkt mikroskopi

Primer ve sekonder sifiliz döneminde klinik belirtilerden(şankır, sifilid ....) alınan örnekte karanlık saha mikroskopisinde T. pallidum etkenleri görülek yada örnekten PCR testi yapılarak tanı konulabilmekte. Özellikle primer dönemde serum testleri henüz pozitif olmayabileceği için karanlık saha mikroskopisinde T. pallidum etkenleri görülmesi son derece önemlidir. Sekonder sifiliz döneminde ise buna ek olarak hasta serumunda treponemal ve nontreponemal testler yapılabilir.

Primer-sekonder klinik belirtilerin olmadığı sifiliz evresinde klinik belirtilerin olmadığı için sadece reaktif treponemal ve nontreponemal testler yapılabilir.

Tersiyer dönemde sadece reaktif treponemal ve nontreponemal testler yapılabilir.

Ancak karanlık saha mikroskopisi yada PCRr testleri yerine sıklıkla doku örneklerinin gümüş boyaam testleri(Warthin–Starry boyaması gibi) kullanılmakta. 

Treponemal ve nonterponemal testlerin yalancı pozitif çıktığı durumlar bulunmakta. Aşağıda tablo halindeki bu durumlar son derece önemlidir.

Serolojik testler

Hasta serumunda treponamalara özgül-treponemal ve özgül olmayan-non treponemal antikorların saptanmasına dönük serolojik testler tanıda ve tedavinin takibinde kullanılmakta. 

• Non‑treponemal Testler; bu testler direkt treponemaya ait anitijenleri değil onun hücre zarına bağlanan insan kaynaklı kardiolipin, lesitin ve kolestrol gibi lipidleri ve bunlara karşı gelişen antikorları sapatayan testlerdir. Bu testler RPR(rapid plasma reagin) ve VDRL(venereal disease research laboratory) ile hasta serumunda IgM ve Ig G antikorları saptamakta hatta titrelerini ölçerek hastalığın aktvite ve tedavi takibinde kullanılmakta. Bu antikorlar çok erken sifiliz kliniğinde negatif, primer sifilizde pozitif olmaya başlamakta, sekonder ve ltent sifilizde en yüksek düzeylere ulaşmakta. Tedavi uygulandığında yada kendiliğinden antikor seviyeleri azalmakta. 

Sifiliz çok geç dönemlerinde, 40 yaşın üzerindeki sifiliz hastalarında nontreponemal test titreleri hastalığın çok erken verlerinde olduğu gibi çok düşük olabilir buna "serofast dönemi" denilmekte. 

Bu testlerin yalancı pozitiflikleri; vücut doku hasarının fazla olduğu enfeksiyon hastalıklarında(hepetitis gibi) yada otoimmun hastalıklarda(RA, SLE) 40 yaşın üzerinde ileri yaşlarad görülebilmekte. Dolşaımda ntikorların daha yoğun olduğu dönemlerde; gebelik, kronik enfeksiyonlar ve IV ilasç kulanımında yine yalancı pozitiflikler görülebilmekte.

• Treponemal testler; T. pallidum kerndisinin antijenik yapısını ve buna karşı gelişen antikroların saptanmasına dönük testlerdir. FTA-ABS (fuorescent treponemal antibody adsorbed) ve "T. pallidum particle agglutination testleri" ilk kullanılanları. Gümüzde TPHA testleri daha fazla kullanılmakta. 

 

Testlerin uygulanması sırasında bir algoritma uygulanmakta.

Sifilizin tedavisi

Sifilizin tedavisinde tüm safhalarda ilk seçenek ilacımız depo penisilin olarak tanımladığımız "Benzatin penisilin G" . Bu ilacın kullanım dozları ve süresi hastalığın safhasına, sistemik tutulumuna, hastanın gebe olup olmasına belkide en önemlisi penislin alejisi varlığına göre değişmektedir. Tedavi başlandıktan sonra hastanın klinik ve serolojik testler ile 36 aylık aralıklar ile kontrolü gerekmektedir. Tedavinin başlangıcında treponemal ve nontreponemal testlerin dilüsyonel çalışmaları yapılarak sonuçları alınmakta. Tedaviden sonraki 3-6 aylarda testler tekrarlanarak dilisyonlar karşılaştırılır. Bu dilüsyonal değerlendirme hastalığın tedavi takibini ve yeniden hastalık bulaşma gibi riskleri göstermektedir.

Gebelik sırasında anne ve bebek için sifilizde kullanılabilecek en güvenilir ilaç olarak "Benzatin penisilin G" ön plana çıkmakta.

"Benzatin penisilin G" sıklıkla kas içerisine IM olarak uygulanmakta. Haftada tek doz şeklinde. Ancak bu uygulama şeklinde penisilinin merkezi sinir sistemine yeteri kadar ulaşamadığı gözlenmiştir. Bu nedenle nörosifilizde, otik ve oküler sifilizde kristalize penislin G damar yolu ile IV uygulanmalıdır. Yada penislin G + probenisid yine kas yolu ile IM 10-14 gün kullanılmalıdır.

"Benzatin penisilin G, 2.4 milyon ünit IM haftada tek doz şeklinde 1-3 hafta kullanımı önerilmekte. Penisilin allerjisi varsa tetrasiklin,doksisiklin,seftriakson yada ertromisin kullanılabilir.

tedaviden 2 hafta sonra klinik belirtilerde azalma gözlenmelidir.

Sifilili hastalarda(HIV negatif ise)  tedavi sonrası 6,12 ve 24 aylarda klinik ve laboratuvar kontrolleri önerilmekte. HIV pozitif sifilizli hastalarda ise 3, 6, 9, 12 ve 24 aylarda kontrol önerilmekte. 

Bu kontrollerde tedavi başalngıcına göre nonterponemal testlerde dilüsyonal değerler başlangıcına göre 4 kat yada daha fazla oranda azalmalıdır(örneğin başlangıç dilüsyonu 1/64 ise kontollerde bu değerler 1/16 dan daha düşük olmalıdır). 

Sifiliz tedavisinde bazı özel reaksiyonlar gelişebilmektedir. Bunlar;

Jarisch-Herxheimer reaksiyonu (JHR); bu tedaviye başladığı gün yüksek ateş, baş ağrısı, kas ağrısı geişmesi ve sifilize ait deri döküntülerinin artışı şeklinde ortaya çıkmakta. Bu tedavi ile birlikte spiroketlerin aniden parçalanması ile ortaya çıkmakta. Nontreponemal test dilüsyonal sonuçları yüksek kişilerde daha fazla görülmektedir. 24 saat içerisinde kendiliinden kaybolmakta. 

Sifilizli hastanın cinsel partnerleri, yakın temasta olabileceği aile ve sosyal partnelerinin muayenesi ve laboratuvar testleri yapılmalıdır. 

Sifilizde hasta diğer genital yolla bulaşan hastalıklar yönünden değerlendirilmeli ve yakından izlenmelidir.