Erektil disfonksiyon (ED) bir erkeğin sürekli ya da tekrarlayan şekilde cinsel ilişki için g erekli olan penil ereksiyona(sertleşmeye)  ulaşamaması ve/veya bunu koruyamaması durumu olarak tanımlanmakta. ED kişinin yaşam kalitesini, kendine olan öz güvenini ve cinsel partenleri ile ilişkilerini azaltabilen bir sağlık sorunudur ve birçok sağlık sorununun öncül göstergesi olabilir. ED konusunda anlatıldığı gibi penil ereksiyon nörolojik, damarsal ve penis dokuları arasındaki kordineli fonksşyon ile gelişen kompleks bir fenomendir. Basitçe cinsel uyarımla penil arter kan akımı artmakta, kavernos sinus ve trabeküller dışındaki düz kaslar gevşemekte ve kavernöz yapı kan ile dolmakta, penil venöz sistemde oklüzyon olmakta buda sertleşmeyi sağlamakta. (ED hakkında daha deteylı bilgi için ....) Bu problemlerin çözümlerinde son yıllarda botoks uygulamaları tercih edilmekte.

Seksuel uyarı ile birlikte peniste kavernöz sinir sonlanmalarında nitrik oksid –NO serbest kalmakta. NO sinüsleri çevreleyen düz kaslarda guanilat siklazı uyarmakta ve c GMP yapımı sağlanmakta. c GMP protein kinaz G ile ilişkili bir çok proteinin fosforilasyonunu sağlamakta. Bu süreç kavernöz sinüslerdeki arterler sinüslerin çevresindeki düz kaslarda Ca seviyesini düşürmekte. Arteriyal kan akımının artışı ve sinüslerin genişlemesi ile birlikte peniste ereksiyon olurken bu vönöz dolaşımını bloke etmekte. Peniste ereksiyonda ana mediatör NO. Buda parasempatik sinirler tarafından salgılanmakta. Bu mediatör sinirden ekzositoz ile salgılanmaz. Damarların endotelyumu ve cavernöz sinüs endotelyumundan parakrin olarak salınan NO nun sürekli üretimi, ereksiyonun devamını sağlamakta. NO diffüze olabilir gaz yapısı dokuda her alana yayılabilmesini sağlamakta. 

Son 40 yıldır botulinum tokisn-Btx düz ve çizgili kaslar üzerindeki relaksasyon etkisi ile medikal ve estetik alanında kullanılmakta. Penisin erkesiyonunda kavernöz sinüs düz kaslarının NO etkisi ile relasasyonundan yola çıkarak ED larında yeni bir tedavi yaklaşımı olarak Btx kullanımı düşünülmüştür. Btx in etki mekanizmasını hatırlarsak; kolinerjik sinir-kas kavşağında kolinerjik sinir tarafında SNARE olarak tanımlanan bir polipeptid kompleks bulunmakta. Bu kompleks spesifik 3 proteinden oluşmakta; synaptobrevin(sinaptik vezikül ile birlikte bulunan mebran proteini; VAMP) sinaptik vezikül memebranında yer alırken, SNAP-25 ve syntaxin-1 sinir kavşağında plasma membranı üzerinde yer almakta. Bu kompleks sinir sonlanmasında veziküler yapı içerisinde bulunan asetil kolinin sinir membranı ile birleşerek sinir-kas kavşak boşluğuna serbest kalmasını sağlamakta. 

Btx hafif ve ağır zincirlerden ve birbirlerine disulfid bağları ile bağlı bir polipeptid yapısında. Btx ağır zinciri kolinerjik sinirlere yüksek bir afinitesi bulunmakta ve sinaptik vezikül protein 2 ile kolinerjik sinir sonlanmasına bağlanmakta. Bu toksin reseptör kompleks endositoz ile nöron içerisine alınmakta. Bu sırada ağır ve hafif zincir arasındaki disülfid bağları parçalanmakta. Hafif zincir SNARE komplesindeki SNAP 25 polipeptidlerini ayrıştrımakta, bu sinir sonlanmasında 3-4 ay kadar sürecek geri dönüşlü bir değişim yapmakta. SNARE nin etkilenmesi asetil kolinin sinir-kas boşluğuna salınımını bu süre içerisinde bloke etmekte.

 

Bu etkisinin düz ve çizgili kasların relaksasyonu için kullanmaktayız. Yüz mimik çizgili kasları üzerindeki etkileri ile estetikte, gözde; şaşlıkta, exotropiada, ses problemlerinde; fokal distonilerde, kas spastisitelerinde, mesane ve prostat düz kas kasları üzerine etkileri ile mesane fonksiyon  bozuklukları ve alt idrar yolu problemlerinde, yemek borusu kaynaklı yutma güçlüklerinde, aşırı terlemede ve burun akıntılarında dahi kullanılmaya başlanmıştır.

Btx parasempatik ve nonkolinerjik sinirlerde etkisini noradrenalin, dopamin, glisin ve Ɣ aminobutirat üzerinden göstermektedir. Bunlar üzerine olan etkileri asetil kolin kadar potent değil. Etkinliği Btx dozuna ve uygulama alanına bağlıdır. Btx çizgili kaslarda etkinliği 2-4 aya kadar sürerken düz kaslardaki etkinliğinin daha uzun sürdüğü düşünülmekte.

Peniste kavernöz sinüslerde düz kaslarda 3 sinir sonlaması görmekteyiz.

• Sempatik sistemin uyarımı noradrenalin üzerinden ereksiyonu sonlandırmakta.
• Parasempatik sistemin uyarımı asetil kolin salınımına neden olmakta. Asetil kolin muskarinik reseptörlere bağlanarak endotelial NO sentetaz aktive ederek NO yapımını sağlamakta buda ereksiyonu sağlamakta.
• Nonkolinerjik ve nonadrenarjik sinir uyarımı sinir sonlanmasında NO salınımına neden olarak ereksiyonu sağlamakta.

NO etkisi ile peniste arter ve arteriollerde genişleme kan akımını arttırmakta. Kavernöz sinüslerdeki düz kasların gevşemesi; sinüslerin genişmesi ve artan arterial kan akımı ile kavernözlerin dolmasını yani ereksiyonu sağlamakta. Ereksiyon ile penisin içsel genişlemsi tunica albuginea direnci ile karşılaşmakta. Tnica albuginea altındaki venöz pleksusa basınç yaparak bunların kapanmasını sağlamakta. Bu kevernöz sinüsteki kanın venöz sisteme geçişini azaltmakta. Bu arada tunikayı oluşturan iç ve dış fiberler arasında bulunan tunika üzerindeki venlere kan akımını sağlayan penetran venlerde daralmakta. Tüm süreç kavernozler içerisinde maksimum kan akımı ve venöz yapılara minumum kan akımı anlamına gelerek tam ereksiyonun oluşmasını sağlamakta.

İschiocavernosus kasların kasılması ile basınç daha artarak rigid ereksiyon gerçekleşmekte.

Bu evre sonunda fosfodiesteraz tip 5 - phosphodiesterase type 5 (PDE5) enzimi siklik guanosin monofosfatı guanosin monofosfota dönüştürmekte buda penil arterlerde kan akımını azaltarak ereksiyonun sonlanmasını sağlamakta.

ED tedavisinde kullanılan PDE-5 baskılayıcılar ve kavernöz sinüs içerisine PGE 1 enjeksiyonu kullanımında cevapsızlık söz konusu ise peniste kavernöz sinüs düz kaslarının yeterli gevşeyememesinden kaynaklanan vasküler oklüzyon süreci düşünülmelidir( PDE-5 baskılayıcılar ve kavernöz sinüs içerisine PGE 1 enjeksiyonu kavernöz sinüs düz kaslarında etkisiz). 

Btx peniste kavernöz sinüs içerisine enjekte edildiğinde sinüslerde düz kasların gevşemesini sağlamakta. Bunu sinüslerde düz kaslar üzerinde etkili olan sempatik(noradrenalin) ve parasempatik(asetil kolin) sinirlerin baskılanması ile göstermekte. Peniste arterler ve kavernöz sinüslerdeki düz kaslarda ereksiyonun sonlanmasını sürekli potansiyalize eden sempatik sistemin aktivitesidir ve bu BTx baskılamakta. Sempatik sistem aktivitesi sinir kavşağında ekzositoz ile salınan norepinefrinin kontrolü ile sağlanır(Btx bu ekzositozu bozmakta). Sempatik sistem aktvitesini antiereksiyon aktivitesi olarak düşünebiliriz. Özellikle kavernöz düz kaslarda basal tonusun devamından sorumlu olan sempatik sistem aktivitesinin ortadan kalkması cinsel uyarı ile ereksiyonu sağlamakta. Kolinerjik-parasempatik sistemin Btx ile baskılanmasında ereksiyonu devam eden nonadrenerjik ve nonkolinerjik sinirin NO salınımı sağlamakta. Btx uygulandığı alanda NO yapım ve salınımı etkilemez(NO sinir sinaplarında diğer nöromediatörler gibi ekzositoz ile salgılanmakz). BTX ekzositozu baskılmakta.

.

 

Btx uygulaması eraksiyonda PDE-5 baskılayıcar ve PGE 1 enjeksiyonu kullanımında cevapsızlığı ortadan kaldırmakta. Btx ile birlikte PDE-5 baskılayıcı ilaçlar kullanımı istenilen erkesiyonu sağlamakta. Buda bu durumlarda tek seçenek olan penil protez operasyon gerekliliğini azaltması ile son derece önemli bir gelişmedir. 

Btx bu amaçlar ile kullanımında ilk olarak toksinin güvenliği düşünülmüş(bu uygulamanın toksine bağlı sistem yan etkileri yada uygulama sonrası kavernöz kan akımı artışının uzamış ereksiyon ve 4 saatten daha uzun ereksiyon-priapism yapama riski gibi). yapıla klinik çalışmalarda sistemik yan etki ve priapism görülmemiştir. Lokal yan etkiler, ejekülasyon problemleri, urinar retansiyon, pelvik taban kas yetersizliği görülmemiştir. 

30 yıl önce 1988 yılında botulinum toksin peniste lokal afrodizyak olarak lokal deri altı enjeksiyon şeklinde kullanımı uygulanmış. Btx'in peniste deri altı yapılan lokal enjeksiyonlarında penil arterlerde ve arteriollerde genişleme ile ereksiyonu destekleyebileceği düşünülmüş.

2018 yılında ilk kontrollü çalışmada damarsal kaynaklı ED olan 24 hastada(bu hastalar PDE-5 baskılayıcı ve intrakavernöz tri-mix (alprostadil + papaverine +phentolamine) kullanılmasından sonuç alınamayan ve penil protez düşünülen hastklar) tek doz Btx uygulanmış. Uygulama kavernöz sinüsler içerisine onabotulinumtoxin A alt tipi ile toplam 100 U şeklinde her iki sinüse uygulanmış. uygulamadan 2 hafta sonra US değerlendirmesiden belirgin bir kan akım artışı görülmüş. 4. haftada seksuel aktivide normalleşme gelişmekte. Lokal ve sistemik yan etki gözlenmemiş. 

2019 yılında diğer bir çalışmada damarsal Ed olan 47 hastanın 27 sine abobotulinumtoxin A 250 U 20 hastaya 500 U kavernöz sinüslere enjeksiyon yapılmış. 6 hafta sonra ereksiyondaki etkinlik % 52.9-54.5 bulunmuş. Bu hastalarda erkesiyon üzerindeki pozitif etkis süresi  21.1 ± 6.3 hafta olarak belirlenmiş.

Btx uygulaması öncesi penils deri yüzeyi dezenfekte edilerek penis şaftına bir elastik bant konulmakta. Bu bant enjeksiyon sırasında toksinin sistemik dolaşıma katılımını engellemek için kullanılmakta ve enjeksiyondan 30 dakika sonra çıkarılmakta.

• Btx olarak abobotulinumtoxin A kullanılacak ise preparat 1 ml serum fizyolojik ile dilue edilir. Penis yukarı çekilerek her bir kavernöz sinüs içerisine 0.5 ml yani 125-250 U toksin 13 mm uzunluğunda 12 gouge iğneler ile enjekte edilir. Toplam 1 ml ve 250-500 U dozlarda. Uygulama sonrası elastik bandajlar ile 2 dakika kompresler yapılmakta. 
• Btx olarak onabotulinumtoxin A kullanılacak ise preparat 2 ml serum fizyolojik ile dilue edilir. Penis yukarı çekilerek her bir kavernöz sinüs içerisine 1 ml yani 25-50 U toksin 13 mm uzunluğunda 12 gouge iğneler ile enjekte edilir. Toplam 1 ml ve 50-100 U dozlarda. Uygulama sonrası elastik bandajlar ile 2 dakika kompresler yapılmakta.

 

 

Son yıllarda ED dışında Btx aşağıdaki özel durumlardada kullanılmakta.

Kronik scrotal(yumurtalık-testis derisi) alanda ağrı(kronik orchialgia)

3 aydan daha uzun süren scrotal alanda tek yada iki taraflı ağrı olarak tanımlanmakta. Bu ağrı sürekli yada aralıklı hissedilmekte. Kişinin günlük aktvitesini ciddi düzeyde etkilemektedir. Semptomlar kornik epididimitise benzemekte. Ancak buarada ağrı tümskrotumu(testislser, epididimide) içine alacak şekildedir. Bu problem 18 yaş üstü erkeklerde 0.4 - 4.75% oranlarında görülmekte. 

Görülme nedenleri; pelvik operasyonlar( (vazektomi, fıtık onarımı, hidrosel ve varikosel ameliyatları), direkt travma, enfeksiyon(epididimitis, prostatitis, brucellosis), ilaçlar (amiodarone, imipramine kesilmesi), damarsal hastalıklar(poliarteritis nodosa, Behcet sendromu), nevraljiler ve testis maliniteleri. Bunlar içerisinde en sık görüleni nedeni bilinmeyen formudur ve tüm olguların % 50 sini oluşturmakta.

Bu hastalarda tedavide ilk yaklaşım altta yatan nedene dönük tedavilerin uygulanmasıdır; antibiyotik, antinflmatuar ve ağrı kesici kullanımı gibi. Cevap yetersiz ise antidepresanlar, yada antikonvülzanlar kullanılabilir. Eğer medikal tedaviler yetersiz ise bölgesel duyu sinir cerrahisi, oşektomi yada epididimektomi yapılabilir. Sinir blokajları etkin ancak etki süreleri kısadır.

Btx bu problemde sinir blokajında etkindir(substanse P ve kalsitonin genine bağlı peptid seviyesini azaltarak ağrı ve inflmasyonu azaltmakta). 100 U Btx 10 cc SF ile dilüe edilmekte ve eksternal inguinal ring düzeyinde spermatik kord çevresine enejekte edilmekte.Etki süresi 6-8 ay kadar uzundur.

Prematüre Ejakülasyon-Erken Boşalma

Cinsel ilişki sırasında, penisin vajen içerisinde, iken 1 dakika yada daha kısa sürede gelişen ejekülasyondur. Gerçek rakamları tam olarak bilmemekle birlikte 12% oranlarından bahsedilmekte. Neden tam olarak bilinmemekle birlikte psikolojik nedenler ön planda olmakta, nörobiyolojik bir süreçten bahsedilmekte.Spesifik bir tedavi bulunmamakla birtlikte seratonin geri emilim inhibitörleri başarı ile kullanılmakta. 

Spinal reflex ile bulbospongiosus kasın ritmik kontraksiyonu ejekülasyonu sağlamakta. Bu kasa yada prostat içerisine yapılacak Btx ejekülasyonu geciktirebilir.

Peyronie Hastalığı-PD

Peniste tunica albugineada gelişen anormal kollajen birikimi ile skar ve plakların gelişmesidir. Sıklıkla cinsel ilişki sırasında ortaya çıkan travmalara ikincil olarak gelişmekte. Görülme sıklığı % 0.5-20.3 arasında değişmekte. PD tedavisine penis yapısında neden olduğu düzensizliklere, cinsel ilişkiye etkisine ve yaşam kalitesine olan etkilerine göre karar verilmekte. Erken dönemde NSAI ile başlanır. Bunlar penil ağrıda etkili iken  peniste gelişen plaklarda etkisizdir. Bunun dışında plaklara kortizon enjeksiyonu, US dalgaları ile yapılan şok tedavileri, traksiyon tedavileri kullanılmakta. PD stabil fazında cerrahi tunikal plikasyon kullanılmakta. PD de son yılllarda plaklar içerisine Btx enjeksiyonu kullanılmış.

Penile Retraction-Geriye kaçmış penis

Peniste yer alan düz kaslara sahip dortos fasya kasıldığında penisi içeri çekmekte. Bu durum soğuk, stres ve fiziksel egzesizler sırasında nıromalde ortaya çıkmakta. Bu durum nomal penisin(erekte olmamış) daha kısa görünmesine neden olmakta. Fastayda düz kasların releksasyonu için Btx kullanılmış.

Scrotal(yumurtalık-testis derisi) Estetik 

Son yıllarda artan scrotal estetik isteği. Scrotal boyutun fazla olmasının istemesi, scrotal derinin düze olmasının isteği hatta scrotal terlemenin keislmesi için bu alana Btx yapılmakta. Scrotumda deri altında bulunan "cremasteric kas" ve "dartos kası" yapılan Btx uygulaması scrotumu daha büyük görünmesini ve derinin düz olmasını sağlamakta. Scrotal deri yüzey genişlemis terlemeyi azaltmakta.