Hidradenitis suppurativa'nın (HS) tam nedeni bilinmemektedir. Başlangıçta sadece apokrin bezlerin bir hastalığı olduğu düşünülmüş, ancak son çalışmalarda kıl folikülleri ve sebase bez patolojilerinin de hastalıkta rol oynadığı saptanmıştır. HS'li hastalarda apokrin bezlerin boyutları, yoğunlukları ve dağılımında normalden bir sapma saptanmamıştır.

Patogenez: Foliküler Tıkanma Teorisi

Son çalışmalar, özellikle koltuk altı ve kasık gibi vücudun katlantılı yerlerinde HS'nin kıl folikülü, sebaseöz ve apokrin bez kanallarının tıkanması ile ortaya çıktığını göstermektedir. Ölü cilt hücreleri ve apokrin bezden gelen materyal önce folikül kanalındaki akımı yavaşlatır ve sebaseöz bezden gelen sebumla birleşerek bir tıkaç oluşturur. Tıkaç ise apokrin bezin deriye boşalımını engeller, foliküler kanallar genişler ve deri içerisinde yırtılır; içerik deri içerisine çıkar. Bu süreç zamanla inflamasyona neden olur. Daha sonra bakterilerin inflamasyona eklenmesiyle iltihaplar gelişir. Bu son derece ağrılı iltihaplanma süreci; abselere, deri akıntılı kanallara (fistüllere) ve deri altında akıntılı tünellere neden olmaktadır.

Mikrobiyal ve Yaşam Tarzı Faktörleri

• Disbiyoz: Lezyon gelişiminin erken evresinde, hücre artıkları ve Finegoldia, Prevotella ve Porphyromonas alt türleri gibi katı anaerob türler de dahil olmak üzere disbiyotik bakteri bileşenleri kıl folikülü ünitelerinde birikir, yayılır ve lokal inflamasyonu destekler.

• Obezite ve Beslenme: Obezite; deri kıvrımlarında nem, oksijen eksikliği, bunun sonucunda oluşan deri florasında bozulma (disbiyoz), hücre hasarıyla ilişkili moleküllerin salınımı ve mikrobiyal bileşenlerin varlığı ile lokal inflamasyon gelişimine katkıda bulunmaktadır. Yüksek yağlı diyetin, kıl folikülünün hiperkeratoza ve nötrofilik inflamasyona yatkınlığını artırdığı görülmektedir.

• Kistik Yapı Yırtılması: Kıl foliküllerinde gelişen kistik yapılar yırtılabilir ve büyük bir inflamasyona yol açabilir. Genetik mutasyonlar ($\gamma$-sekretaz mutasyonları) sonucu oluşan foliküler yırtılma, bozulmuş kıl folikülü bütünlüğünü desteklemektedir.

• İleri Lezyon Gelişimi: Derin dermisteki parçalanmış kıl foliküllerinin etrafında çeşitli bağışıklık hücrelerinin yoğun kümeleri belirir ve bunlar klinik olarak inflamatuar nodüller olarak kendini gösterir. Dermiste B hücreleri, plazma hücreleri ve T hücrelerinden oluşan üçüncül lenfoid yapılar gelişir. Nötrofillerin daha yoğun katılımıyla, doku nekrozu ile birlikte irin dolu apseler oluşur. Dermiste, foliküler epitelin uzantıları, çoğalan keratinositlere sahip epitelyal şeritler oluşturur ve klinik olarak görülebilen deri tünelleri gelişir.

Foliküler Tıkanma Tetradı ve İlişkili Durumlar

HS'nin foliküler tıkanma sürecinde klinik olarak hastada ağır akne tablosu (acne conglobata), saçlı deride "dissecting cellulitis of the scalp" ve "kıl dönmesi iltihabı (pilonidal hastalık)" varsa, bu ortak tabloya "foliküler oklüzyon tetradı" denilmektedir.

Bu hastalığın sıklıkla akne ve pilonidal kistler ile beraber olması foliküler tıkanma teorisini desteklemektedir. Akneye çok benzemesi nedeniyle de uzun süre "Acne Inversa" (ters yerleşim gösteren akne) olarak tanımlanmıştır.

İmmünolojik Mekanizmalar

HS hastalığı ile birlikte bazı inflamatuar hastalıkların birlikteliği (iltihabi bağırsak hastalıkları, Crohn hastalığı, pyoderma gangrenosum vb.) ve HS'de $TNF$ gibi immün sistem düzenleyici ilaçlara iyi cevap alınması, hastalık zemininde immünolojik mekanizmaları akla getirmektedir.

• Sitokin Profili: Hastalıklı alan çevresindeki derideki lezyonlarda interlökin ($IL$)-1, Tümör Nekroz Faktörü ($TNF$)-$\alpha$, $IL$-$17$ ve $IL$-$10$ yüksek bulunmuştur. $TNF$-$\alpha$ seviyesi HS'de psoriazis'ten daha yüksek bulunmuştur. Lezyonda $TNF$-$\alpha$ ve serumda $IL$-$17$ seviyesi hastalığın klinik şiddeti ile korelasyon göstermektedir.

• İmmünolojik Tepki Tipleri: HS cilt değişikliklerinin altında yatan immünolojik mekanizmalar karmaşıktır. İmmünolojik mekanizmalar; doğuştan bağışıklık tepkisini (yani makrofajlar, nötrofiller, $IL$-$1\beta$ ve $TNF$), T lenfosit ($T1$ ve $T17$) yani hücresel bağışıklık tepkisini ve B lenfosit hücresel bağışıklık tepkisini içerir. Buna bağlı olarak, lezyonda bol miktarda çeşitli bağışıklık hücresi ve bunların aracıları bulunur.

  • Doğuştan Bağışıklık Tepkisi: HS'nin klinik erken evrelerinde, tıkalı kıl folikülü hasarlı doku hücrelerinin bileşenleri ve bu alanda sıkışmış disbiyoz bakteriler serbest kaldığında makrofajlar ve dendritik hücreler $TNF$ ve $IL$-$1\beta$ dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinleri serbest bırakırlar. Bu medyatörler lokal olarak keratinositleri, fibroblastları ve endotel hücrelerini aktive ederek kan bağışıklık hücreleri olan nötrofillerin deriye infiltrasyonunu tetikleyen kemokinleri serbest bırakır. Fibroblastlar $IL$-$1\beta$ üzerinden lezyonda tünel gelişimine ve normal deri yapısının tahribatına katkıda bulunan hücre dışı matrisi parçalayan metaloproteinazların ($MMP$’ler) üretimini de arttırmaktadır. $IL$-$1\beta$ bu hücrelerde $IL$-$6$, $IL$-$36$ ve Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör ($G$-$CSF$) gibi spesifik sitokinleri uyarmaktadır.

  • T Hücresi Tepkisi: HS lezyonlarındaki T hücreleri çoğunlukla $T17$ ve $T1$ hücrelerinden oluşur. Bunlar sırasıyla $IL$-$17$ sitokinleri (yani, $IL$-$17A$ ve $IL$-$17F$) ve İnterferon ($IFN$)-$\gamma$ üretimini arttırır. Hemen hemen tüm $T17$ ve $T1$ hücreleri aynı zamanda $TNF$’yi birlikte üretirler. $IL$-$17$'nin derideki ana hedefi keratinositlerdir ve bunlar kemokinleri (örn. nötrofiller için), spesifik sitokinleri (örn. $G$-$CSF$ ve $IL$-$36$), antimikrobiyal proteinleri ve $MMP$’leri indüklerler. $IL$-$17$'nin etkileri $TNF$ dahil diğer sitokinler tarafından güçlendirilir. $IL$-$17$ ayrıca keratinositlerin farklılaşmasını inhibe eder, bu da tünellerin ve interfoliküler psoriasiform değişikliklerin oluşumunda rol oynayabilir. $IFN$-$\gamma$ hem bağışıklık hem de doku hücrelerini etkileyerek antijen sunumunu ve $T1$ ve doğal öldürücü hücrelerin çekilmesini destekler.

  • B Hücresi Tepkisi: B hücreleri ve plazma hücreleri, HS lezyonlarında bulunan bağışıklık hücrelerinin yaklaşık %10-20'sini oluşturur. HS lezyonlarında B hücreleri ve plazma hücrelerinin varlığı ve aktivitesi, $G$-$CSF$’ye maruz kalan nötrofiller tarafından üretilen B Hücresi Aktive Edici Faktör ($BAFF$) tarafından desteklenmektedir. T hücresi aktivasyonundaki rollerinin yanı sıra, HS lezyonlarındaki B hücreleri ve plazma hücreleri, otoreaktif olanlar da dahil olmak üzere antikorlar üretirler.

Mikrobiyoloji ve Biyofilm Oluşumu

HS lezyonlarında alınan mikrobiyolojik örnekler sıklıkla ya steril ya da derinin normal flora mikroorganizmaları olarak gelmektedir. HS deri altında fistül ve tüneller, bakterilerin kolay çoğalabileceği ortamlar sağlamaktadır (biyofilm alanları). HS lezyonlarında Corynebacterium, Porphyromonas ve Peptoniphilus gibi mikroorganizmaları sık görmekteyiz. Lezyon olmayan alanlarda ise sıklıkla Acinetobacter ve Moraxella mikroorganizmaları görülmektedir. HS'de sağlıklı deride gözlediğimiz Propionibacterium acnes ve S. epidermidis bakterileri azalmaktadır. HS'de kronik inflamasyon, sinüs kanallarında bu bakteriler ve dökülen deri hücre kalıntılarından oluşan bir biyofilm oluşmasına yol açar.

Genetik ve Hormonal Faktörler

• Genetik Yatkınlık: Genetik ve yaşam tarzı faktörlerinin HS gelişimine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Hastaların üçte birinde yakın aile bireylerinde benzer vakalar bildirilmektedir. İkizlerde yapılan bir çalışmada, monozigot (tek yumurta) ikizlerin yaklaşık %20'sinde her ikisinde de HS gözlenirken, dizigot (çift yumurta) ikizlerin sadece %5 veya daha azında HS gözlenmektedir. Genetik yatkınlığın birden fazla gene ve bunların birbirleriyle etkileşimlerine dayalı olduğu görülmektedir.

  • Gen Mutasyonları: Genetik olarak $\gamma$-sekretaz genlerindeki mutasyonun, foliküler tıkaç oluşumunda temel mekanizma olduğu düşünülmektedir. Genom çapında ilişki çalışmalarında, yakın zamanda $SOX9$ ve $KLF5$ genleri yakınındaki ilk risk lokusu adayları tanımlanmıştır. Monogenetik mutasyonlar, Çin ve Japonya'da atipik ve şiddetli kliniği olan, erkek cinsiyet baskınlığı ile birlikte ailesel yatkınlık gösteren vakalarda gözlenmiştir. Bu mutasyonlar $\gamma$-sekretaz genlerinin mutasyonlarıdır. Bu genin kontrolü altında olan $\gamma$-sekretaz; sitokinler, anjiyojenik faktörler ve saç folikülü homeostazında, düzenleyici T hücreleri ile $IL$-$22$ üreten T hücrelerinin işlevinde rol oynayan Notch reseptörleri dahil olmak üzere çok sayıda transmembran proteini parçalayan çok alt üniteli bir endoproteazdır.

• Yaşam Tarzı ve Hormonlar: Önemli yaşam tarzı faktörleri obezite ve tütün kullanımıdır. HS, yetişkin hastalarda obezite ile ilişkilidir. Ergenlikten hemen önce aşırı kilolu olmak, yaşamın ilerleyen dönemlerinde HS gelişme riskini artırır. Ayrıca, Vücut Kitle İndeksi (VKI˙) ile hastalığın şiddeti arasında pozitif bir ilişki vardır. Hastaların %80'e kadarı aktif sigara içen veya eski sigara içicileridir. Sigara içen popülasyonda HS görülme sıklığı sigara içmeyenlere göre iki katına çıkmaktadır.

• Hormonal Etki: Obezite ve sigara içmenin yanı sıra, hormonlar da hastalığın gelişiminde rol oynayabilir; bu durum, terminal kıl foliküllerinin olgunlaştığı ergenlikten sonra hastalığın başlamasıyla tutarlıdır. HS'nin ergenlikten önce nadir gözlenmesi, adet öncesi ve doğum sonrası klinikte alevlenme olması nedeniyle hormonlarla ilişkili olduklarından şüphelenilmiştir. Doğum kontrol hapı kullanan hastalarda ve gebelikte klinik düzelmenin olması bu görüşü desteklemektedir. Ancak bu mekanizma tam olarak açıklanamamıştır.