Vitamin D ve Deri

Deri, D vitamininin hem UV ışınlarının etkisi altında sentez ve aktive edildiği hem de D vitamini için otokrin ve parakrin olarak hedef olduğu tek organdır. Diğer yandan deride bulunan 24 hidroksilaz enzimi deride yapılan D vitamini ve metabolitlerini inaktif hale getirebilmektedir.

Deri keratinositleri kültürlerinde yapılan çalışmalarda aktif D vitamininin keratinosit çoğalmasını baskıladığı ve bu hücrelerin farklılaşmasını sağladığı gösterilmiştir.

VS reseptörler-VSR keratinositler dışında sebase glandlarda ve saç folikülerinde de bulunmaktadır. VSR saç siklusu için esansiyel görev yapmaktadır ve saç foliküllerinin gelişimi, mezodermal dermal papilla hücreleri iletimi ile gerçekleşmektedir.

Psöriasis, deride epidermisteki keratinositlerdeki farklılaşmada azalma ve çoğalmada artma ile karakterize ve muhtemelen Th1 ve Th17 hücrelerinin yönlendirdiği immün aracılıklı kronik bir hastalıktır. Osteoporozlu ve uzun süredir psöriazisi olan bir hastaya osteoporozun tedavisi için D vitamini verilmiş ve hastanın deri lezyonlarında beklenmedik bir iyileşme sağlanmıştır. Böylece, psoriazisli olgularda D vitamininin etkisi tesadüfen ortaya çıkarılmıştır. Bu hastalığın tedavisinde aktif D vitamini analogları (Calsipotriol, Tacalsitol, Maxikalsitol) ve kalsitirol güncel olarak kullanılmaktadır. Bu tedavide aktif D vitamininin T hücreler üzerinden enflamasyonu önleyici olmasının ( IFN gamma, IL-2, IL-4, IL-5, IL8 azaltır, IL-10’arttırır) yanısıra ve keratinositlerde proliferasyonu inhibe, diferansiyasyonu uyarıcı (involukrin, transglutaminaz 1, keratin 1 ve 5 üzerinden) olarak görev almaktadır.

Yine aktif D vitamini veya analogları vitiligo, morfea, dev verru, Grover hastalığı, bazı hiperkeratozlar (hiperkeratotik palmoplantar egzama, areolanın nevoid hiperkeratozisi, akantozis nigrigansla birlikte meme başı hiperkeratozisi, seberoik keratoz) ve oral lökoplaki gibi dermatolojik hastalıkların tedavisinde kullanılmakla birlikte başarı oranları değişkenlik göstermektedir.

D vitamini, UVB’nin derideki zararlı etkilerini bir antioksidan olan metallothioneni üretimini arttırarak önleyici olabilmektedir.

Vitamin D ve Bağısaklar

VD bağırsaklarda kalsiyum emilimini %30-40 ve fosfor emilimini %80 artırmaktadır.

Vitamin D ve Kemik

Kanda serum 25OHD3 düzeyleri 40 ng/mL civarında iken kemik mineral dansitesi (KMD) normal, 30 ng/mL altına düştüğünde, kemiklerde kalsiyumun azladığı yani KMD düştüğü gösterilmiştir. Bunda parathormonun artışı, 1,25(OH)2D3 yapımının böbrekte uyrarılması ve böbrekten kalsiyum emiliminin arttırılması, kemiklerde kalsiyumun salınmasından kaynaklanmaktadır. Ancak bu sürecin uzun sürmesi kemiklerde osteopeni ve osteoporoza neden olarak kemikte kırık riskini artırmaktadır.

Yaşlı erkeklerde yapılan bir araştırmada 25OHD3 düzeyi 16 ng/mL’den düşük olanlardan kalça kırık riskinin daha yüksek bulunmuştur.

Kemikten mineral kaybıyla birlikte olan osteoporozda kemik ağrısı fazla gözlenmezken osteomalazide genel kemik ağrısı gözlenmektedir. Osteomalazide kemik ağrıları başparmak ile sternum veya pretibial bölgeye bastırmakla oluşan ağrı ile tanınabilir.

Kalsiyum ve Vitamin D eksikliğinde çocuklarda raşitizm oluşmaktadır.

VD eksikliği ve buna bağlı kalsiyum eksikliği en belirgin olarak çocuklukta görülmektedi ve raşitizme neden olmaktadır. Son zamanlarda raşitizmin özellikle Afrikalı- Amerikalı koyu tenli çocuklarda çok yüksek oranda görüldüğü fark edilmiştir.Siyah ırktan olanlar melanin pigmentleri nedeniyle VD eksikliğine daha yatkındır. Ancak ilginç olan yönü zenci kadınların kemik mineral dansitesi beyaz kadınlardan daha yüksektir ve kalça kırıkları daha az gelişmektedir. Bu siyah ırktan olanlardaki kemikten kalsiyum kayıplarına rağmen kemiklerinin beyazlardan daha güçlü olabileceği şeklinde yorumlanabilir.

Bir yenidoğan bebeğin 25OHD3 düzeyleri genelde annenin yarısı kadardır. Erken gebelik döneminde annenin VD eksikliği ile anneden bebeğe yetersiz VD transferi ile bebekte düşük vitamin D depolarına neden olur.

Vitamin D ve Kaslar

Kas dokusu VD’ninde hedef organıdır. VD, kasın hücre Ca düzeylerinin kontrolünde rol oynar. Osteomalazide kas zaafiyeti olduğunu ve VD tedavisine yanıt vermektedir.

Osteomalazideki kas problemleri sıklıkla vücudun üst kısmındaki kas zayıflığı şeklindedir. Merdiven çıkmakta, oturulan yerden veya yatar pozisyondan kalkma sırasında zorluk, kol ve elle objeleri kaldıramama, ördek vari yürüyüşle karakterizedir. Fizik muayenede güçsüzlüğün en fazla gövde omuz ve kalça kuşağında olduğu saptanır, kas güçsüzlüğü ile orantılı his kusuru yoktur, kas erimesi vardır, fakat dikkati çekecek kadar fazla değildir.

VD kasların kasılması ve gevşemesinde kalsiyum üzerinde etkili olmaktadır. VD eksikliği vücudun ayakta iken salınmasını artırır ve düşme riskini artırır. Kasların performans hızı ve proksimal kas gücü 25OHD3 düzeyleri 4 ng/mL’den 40 ng/mL’ye yükseltildiğinde artar ve düzeyler 40 ng/mL’den daha da artırılırsa, daha da iyileşir. VD düşmeleri de sadece kalsiyum alanlara göre daha fazla oranda önler.

Düşmelerin önlenmesinde 400 IU VD yeterli olmamaktadır, 800 IU VD, kalsiyumla birlikte verildiğinde düşme riskini plaseboya göre %72 daha azaltmaktadır.

Vitamin D ve Vücut Savunma Sistemi

D vitamini veya onun aktif metabolitlerinin immün fonksiyonların düzenlenmesi üzerine olan etkileri yaklaşık 25 yıl öncesine uzanan üç önemli keşifle ayrıntılandırılmaya başlamıştır. Bunlar; (a) İnsan aktif enflamatuvar hücrelerde VD reseptör varlığı; (b) Aktif D vitamininin T hücre proliferasyonunu inhibe etme yeteneği; (c) Sarkoidoz gibi hastalıklarda aktive olan makrofajların 1-alfa hidroksilaz yapımı ile aktif D vitamini üretimini sağlamasıdır.

D vitamini ve immün sistem arasındaki ilişki başlangıçta gözlemsel klinik çalışmalara dayandırılıyordu. Örnek olarak; multiple skleroz (MS) ve enflamatuar bağırsak hastalıkları ve tip 1 diyabetes mellitus (tip 1 DM) gibi bazı kronik sistemik hastalıklar; Kanada, Kuzey Amerika ve Avrupa’da yani kuzey yarım kürede sık görülmektedir. Bu bölgelerin ortak özelliği özellikle kış aylarında güneş ışınlarının D vitamini yapımı için yetersiz olmasıdır. Yeni çalışmalarda; güneş ışığı dikkate alınmaksızın ağızdan yüksek doz D vitamini alımının tip 1 DM, MS ve romatoid artrit (RA) riskini azalttığı hipotezini desteklemektedir.

1,25(OH)2D3 güçlü bir immünmodülatördür. En güzel örneği düşük 25OHD3 düzeyleri olanların tüberküloz gibi infeksiyonlara daha hassas ve hastalığı daha ağır geçiriyor olmalarının fark edilmesiyle gündeme gelmiştir. Bu zenci Amerikalıların neden sıklıkla VD eksikliği nedeniyle, tüberküloza daha yatkın olduklarını izah edebilir.

Diğer mikrobiyal hastalıklarda da 25OHD3 düzeylerinin etkileri araştırılmıştır. Örneğin; üst solunum yolu infeksiyonlarının yılın hangi mevsimi olursa olsun serum 25OHD3 düştüğünde veya 25OHD3 düzeylerinin daha fazla düştüğü kış aylarında en sık görüldüğü gösterilmiştir.

Vitamin D ve Otoimmün Hastalıklar

Romatoid artrit, multipl skleroz ve inflamatuvar bağırsak hastalıkları gibi otoimmün hastalıkları olan kişilerdeki VD serum konsantrasyonlarının düşük olduğu gösterilmiştir.

İlginç olarak VD yeterli olsa bile, D hormonu verilmesinin, hayvanlarda otoimmüniteyi inhibe ettiği gösterilmiştir.

Vitamin D eksikliği ve SLE birlikteliği ve Vitamin D desteği gereklidir.

Vitamin D ve Astım

Son yıllarda yapılan çalışmalarda gebelikte anne diyetinde yüksek VD düzeylerinin astıma karşı koruyucu olduğu görülmüştür.

Vitamin D ve şeker hastalığı-diabetes mellitus-DM

Tip 1 DM önlenmesinde VD’nin etkin olduğu gösterilmiştir. Hayatlarının ilk yılında 2000 IU VD verilen çocuklarda Tip 1 DM oluşma riskinin %78 azaldığı, 31 yıllık takip sonucu anlaşılmıştır.Tip 1 diyabetli çocuklarda 25OHD3 düzeylerinin düşük olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, tropik ve subtropik bölgelerde, rakımı yüksek olan yerlerde Tip 1 DM’ye daha yüksek oranda rastlanmaktadır. Tip 1 DM’nin görülme sıklığının, mevsimsel olarak değiştiği, kış ve sonbahar aylarında fazla, yaz aylarında düşük olduğu bilinmektedir. Bu mevsimler ise D vitamini yetersizliğinin daha belirgin olduğu mevsimlerdir.

Tip 2 DM’li hastalarda hipovitaminoz D ile CRP, fibrinojen, HbA1c artışı, hipovitaminozu olmayanlara göre daha fazladır.

Vitamin D ve Şişmanlık

Şişmanlığın VD yetersizliğine de neden olduğu saptanmıştır. Obezlerin fiziksel görüntüleri nedeniyle güneşe fazla çıkmadıkları veya aktif vitamin D metaboliti olan 1,25 (OH)2D3’ün arttığı ve bunun da 25OHD3’ün karaciğer sentezi üzerine negatif etki yapmasından ya da fazla olan yağ dokusunda VD’nin fazla tutulmasıyla metabolik olarak kandan arındırıldığı ileri sürülmüştür. Obezlerde düşük 25OHD3 düzeyleri vardır ve yükselmiş PTH düzeyleri ile birliktedir.
Bir çalışmada beden kitle indeksi (BKİ) < 25 ve > 30 olan sağlıklı bireyler bir fototerapi ünitesinde bütün vücut UVR ışınlamasına tabi tutulmuş, bazal ve 24 saat sonra VD3 düzeyleri ölçülmüştür. Bazal düzeyler farklı olmamasına karşın UVR sonrası her iki grupta VD3 düzeyleri artmış; fakat vücut yüzeyi daha fazla olan obezlerin VD3 düzeyi yüksek olacağı beklenirken, kontrollere göre %57 daha az bulunmuştur.

Birçok araştırma erişkin obezitesinin 25OHD3 düzeyleri ile ters orantılı olduğunu göstermiştir ve adipogenezin 1,25(OH)2D3 ile inhibe olduğu ileri sürülmüştür.

VD yetmezliği veya eksikliği ile insandaki metabolik sendromun bütün elementleri ile 25OHD3 düzeyleri arasında ters bir ilişki olduğu anlaşılmıştır.

Düşük 25OHD3 düzeylerinin obezite ile birlikteliğinin nedeni; yağda eriyen VD’nin deride sentez edildikten sonra mevcut olan aşırı yağ dokusundaki yayılımı nedeniyle dolaşımdan arındırıldığını, kısmen de VD’nin bu depolarda tercihan yerleşmesi nedeniyle olduğu düşünülebilir.

Vitamin D Eksikliği ve Kalp - Damar Hastalıkları

Koroner kalp hastalığı, hipertansiyon gibi hastalıkların ekvator bölgesinden uzaklaştıkça arttığını görmekteyiz. Miyokard infarktüsü, inme, kalp yetmezliği, diyabetik kardiyovasküler hastalık ve periferik arter hastalığı olanlarda, düşük VD düzeyleri saptanmıştır.

Yakın zamanda yapılmış bir meta-analizde günlük > 500 IU VD verilmesinin bütün nedenlere bağlı ölümlern, kısmen de kardiyovasküler ölümleri düşürdüğü saptanmıştır. Bu etki direkt kalsiyumla ilişkili değildir ve kalsiyum verilmesine göre, VD verilmesi daha etkin olmaktadır. Hatta kalsiyum verilmesinin özellikle kronik böbrek hastalığı olanlarda, kardiyovasküler riski olumsuz yönde etkilediğine dair veriler vardır.

Son yapılan klinik araştırmalar VD ile plazma renin aktivitesi ve/veya kan basıncı arasında ters bir ilişki olduğunu göstermiştir.

İnsan çalışmaları 1,25(OH)2D3’ün renin sentezini inhibe ettiğini ve kan basıncını düşürdüğünü göstermiştir.

Deri rengi koyulaştırma amacıyla, UV ışınlarına maruz kalmış (üç ay süreyle haftanın üç günü) bireylerde 25OHD3 %180 artmış ve hem sistolik hem de diyastolik kan basınçlarında 6 mmHg azalma meydana gelmiştir.

Vitamin D Eksikliği ve Kanser

Kanser araştırmalarında güneş ışığının deri kanserlerini arttırdığı ancak deri kaynaklı olmayan kanserlerin oluşunu engellediği Amerika denizcilerde fark edilmesiyle olmuştur.

Prostat kanseri ile UV dolayısı ile VD arasındaki ilişki gözden geçirilmiştir. VD yoksunluğunun prostat kanserinin ilerlemesine katkıda bulunduğu hipotezi ileri sürülmüştür. Bu fikir, prostat kanserinin, VD eksikliğinin de sık görüldüğü ileri yaş, siyah ırk ve kuzey enlemlerinde yaşayanlarda sıklıkla görülmesi nedeniyle oluşmuştur. Buna karşılık, Japonlar dünyada en yüksek kan VD düzeyine sahip millet olmakla birlikte Japonya’da prostat kanseri sık görülmemektedir.

25OHD düzeylerinin 20 ng/mL’nin altına indiğinde kolon, pankreas, prostat, meme kanseri insidansının %30- 50 ve bu kanserlere bağlı mortalitenin de arttığını göstermiştir.

VD alımı ile erkeklerde kolorektal kanser arasında direkt bir ilişki vardır ve risk VD alımı arttıkça azalmaktadır.

Çocuklar ve genç erişkinlerde gün ışığına fazla maruz kalanlarda non-Hodgkin lenfoma hastalığı riski %40 azalmış bulunmuştur.

Aynı şekilde, malign melanom oluştuğunda gün ışığına maruziyetleri en az olanlardaki ölüm riski, gün ışığı maruziyetleri yüksek olanlara göre daha fazladır.

Vitamin D ve Beyin İşlevleri

VD reseptörleri ve D vitamini metabolizmasında görev alan enzimler fare beyninin hemen tüm bölgelerinde bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarda D vitamininin aktif nöronal glial hücre kültürlerinde, glial hücre kökenli nörotropik faktör (GDNF), nerve growth faktör (NGF) ve nörotropin–3 sentezlendiği gösterilmiştir.Erken bebeklik dönemindeki basit D vitamini eksikliğinin nöro-davranışsal problemlere yol açtığı ve D vitamini eksikliğinde dokusunun ve ventriküllerin daha büyük olduğu, beyin hücre proliferasyonunda artmanın ve korteks kalınlığında azalmanın olduğu gösterilmiştir. D vitamini eksikliği hipokampal ve prefrontal bölgede hücresel fonksiyonlara karışan 30’a yakın proteinin sentezinde disregülasyon geliştiği gösterilmiştir. Bu disregüle proteinlerin yarısının şizofreni, otizm, depresyon ve multipl skleroz gibi hastalıkların etiyopatogenezinde etkili olabileceği bildirilmiştir. Yine D vitamini eksikliğinin uzun dönemde kalıcı öğrenme ve hafıza bozukluklarına yol açtığı gösterilmiştir. Erişkinlerde yapılan çalışmalarda D vitamini eksikliği olanlarda MMSE skorlama sistemine göre kognitif fonksiyonlarda bozukluk saptanmıştır. Yine depresyon, depresyonun ciddiyeti ve D vitamini eksikliği ve hiperparatiroidizm arasında güçlü ilişkinin olduğu yapılan çalışmalarda bildirilmiştir. Hayatın ilk yıllarında düzenli ve aralıklı olarak 2000 U/gün veya üzerinde D vitamini uygulanan erkeklerde şizofreni riskinin azaldığı bir çalışmada saptanmıştır. D vitamini eksikliği ile yaşlılarda Alzheimer hastalığı çocuklarda otizm arasında arasında ilişki olduğu klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

Vitamin D ve Üreme sistemi

D vitamininin fertilite üzerine olan etkisinin dolaylı olmaktan çok doğrudan olduğu düşünülmektedir.