Cildimiz, vücudumuz ile çevre ortam arasında dış etkenlere (UV radyasyon, biyolojik, fiziksel ve kimyasal maddeler vb.) karşı koruyan, bağışıklık bariyeri görevi gören en geniş yüzeye sahip organımızdır. Savunma sistemi, vücut ısı düzenlemesi, boşaltım organı, metabolik aktivite, duyu organı vb. birçok fonksiyona da sahiptir. Vücudun en önemli savunma sistemi elemanı olarak kabul ettiğimiz cildimiz, vücudun hemostazına su içeriğini, iyonları ve serum proteinlerini koruyarak katılmaktadır. Bunun için cilt, dış ortamla vücut iç ortamı arasında dengede bir bariyer sistemi olarak tanımlanmaktadır. Gebeliğin 34. haftasına doğru oluşmaya başlayan bu bariyer sistemi, doğumdan sonra erken yenidoğan döneminde gelişimini tamamlamaktadır.

Cildin bariyer fonksiyonu epidermisin en dış tabakası olan stratum korneumun yapısal ve fonksiyonel bütünlüğü ve epidermiste bulunan Langerhans hücrelerinin immünolojik denetimi ile sağlanmaktadır. Stratum korneum, seramidler, yağ asitleri ve kolesterollerden oluşan lameller çift katmanlarla çevrili çekirdeksiz korneositlerden oluşur; bunların tümü cilt bariyeri işlevinde rol oynar. Örneğin, korneositler mekanik bütünlüğe katkıda bulunur, ultraviyole radyasyonunun zararlarını azaltır ve hidrasyonu düzenlemeye yardımcı olurken, lameller bileşenler cildin geçirgenlik bariyerini oluşturur, antimikrobiyal özelliklere sahiptir ve serbest radikal oksidasyonuna karşı koyar. Cilt bariyerinin bileşenleri birbirini etkileyebilirken, bir inflamatuar yanıtı başlatmada katkıda bulunabilir. Bu nedenle, cilt bariyeri bileşenlerinin bütünlüğünün uygun şekilde korunması esastır, çünkü bütünlük bozulduğunda birden fazla dermatolojik durum/hastalık gelişmektedir. Birçok çalışmada cilt bariyerinin moleküler ve immünolojik düzenlemesi araştırılarak bozulmuş bir cilt bariyeri ile ilişkili cilt rahatsızlıkları arasındaki klinik ilişkiler gösterilmiştir. Cildin bariyer sisteminde rol oynayan cildin asidik pH'ı (cildin asidik örtüsü, asidik manto), mitokondriyal fonksiyonlar, inflamatuar yolların aktivasyonu, seramidlerin rolü ve bağışıklık düzenlemesi gibi faktörler üzerine odaklanan çalışmalar, cilt bariyerinin homeostazının sağlanmasının sağlıklı bir cilde sahip olmanın ve belirli cilt hastalıklarının tedavilerinde anahtar rol oynadığını düşündürmektedir.

Derinin bariyer fonksiyonunun düzenlenmesinde rol oynayan epidermisin stratum korneum tabakası, cildin asit mantosu, epidermal hücrelerin mitokondriyal aktivitesi ve cildin immün sisteminin yapısal ve biyokimyasal özelliklerini özetlenmeye çalışalım. 

Stratum corneum-SC

Cildin dış tabakası olan epidermis, kendini sürekli yenileyerek önemli bir geçirgenlik bariyeri oluşturur. Bu yenilenme süreci, epidermal hücrelerin bazal tabakada çoğalması ve farklılaşması (keratinizasyon) ile düzenlenir. Bu farklılaşmanın titiz bir şekilde düzenlenmesi büyük önem taşır. Uzun süre boyunca derinin bu en dış tabakasının (stratum korneum) sadece ölü deri hücreleri ve bunları bir arada tutan yağ tabakalarından oluştuğu düşünülüyordu. Ancak, son yıllarda yapılan çalışmalar, stratum korneumun (SC) metabolik aktiviteye sahip, dinamik bir yapı olduğunu ortaya koymuştur. Çevresel dış uyaranlara (fiziksel, kimyasal ve biyolojik) bağlı olarak DNA sentezi, yapısal proteinler ve yıkım enzimlerinin sentezi ile iyon transferleri yaptığı gösterilmiştir.

Stratum korneum, temelde korneositler ve bunların arasında yer alan lipitlerden (yağlardan) oluşur. Bu iki yapı, deri yüzeyinden bir kimyasalın geçişini düzenlemede kritik bir role sahiptir. Korneositler, stratum korneum içinde "kornifiye bir zarf" adı verilen yapının içinde yer alır. Bu zarfın yapısı, epidermisin mekanik direncini sağlar. Bu zarfın yapısında dinamik olarak birbirine bağlı loricrin, involucrin ve filaggrin gibi proteinler bulunur. Korneositler arasında yer alan yağ tabakaları ise suyun ve dış ortamdaki kimyasalların stratum korneumdan geçişini kontrol eder. Kısaca, stratum korneumun biyokimyasal yapısı proteinler ve yağlardan oluşur.

Stratum korneumda yağların yapısı ve fonksiyonları

Stratum korneumun (SC) yağ katmanları %50 seramid, %25 kolesterol ve kolesterol esterleri, %15 serbest yağ asitleri ve diğer yağlardan oluşur. Bu yağlar, SC'deki "Lameller body" veya "Odland body" olarak adlandırılan organellerin içinde bulunur. Bu organeller, fosfolipidler, glikoseramidler, sfingomiyelin ve serbest sterollerden oluşur ve oval bir yapıya sahiptir. Daha sonra bu yağlar korneositlerin arasına salınarak enzimler aracılığıyla seramid ve diğer bileşenlere dönüşür.

Seramidler ve Diğer Yağların Rolü: Seramidler, uzun hidrokarbon zincirlerinden (omega-hidroksi asitler ve 6-hidroksisfingozin) oluşan lipitlerdir. Bilimsel çalışmalarla her geçen gün yeni üyeleri keşfedilen seramid ailesinin en önemli rolünü, en az polar olan seramid 1 üstlenir. Omega-hidroksi seramidler, korneositlerin etrafındaki kornifiye zarflara kovalent bağlarla bağlanarak SC'nin düzenli ve homojen yapısını oluşturur.

SC'nin yağ katmanlarında bulunan kolesterol, hücre içi yağların akışkanlığını artırarak derinin elastikiyetini sağlamada önemli bir rol oynar.

Deri yüzeyindeki pH değişiklikleri ve mekanik etkiler, SC'deki yağ biyosentezini etkiler. Örneğin, deri bariyeri zarar gördüğünde SC'de kolesterol sentezi artar (bu artışta HMGCoA-redüktaz enzim aktivitesindeki yükselme etkilidir). β-glukoserobozidaz enzim eksikliği (Gaucher Hastalığı) veya asidik sfingomiyelinaz enzim eksikliği (Niemann-Pick Hastalıkları) gibi bazı genetik hastalıklar bu duruma neden olabilir.

SC'deki bir diğer önemli yağ tabakası, en üst kısımda yer alan sebumdur. Sebum, derideki sebase bezler tarafından üretilerek deri yüzeyine salınır. Bu salgı, deri yüzeyinde su ile birleşerek yağ-su mantosunu oluşturur ve epidermal bariyerin önemli bir parçasını teşkil eder. Sebumun yapısı %47 yağ esterleri, %17 mum esterleri, %13 seramid, %11 skualen, %7 kolesterol, %3 trigliserid ve %2 kolesterol esterlerinden oluşur. Sebumda bulunan yağ asitleri, deri yüzeyinin asidik yapısını koruyarak cildi mikroorganizmalara karşı koruyan önemli bir savunma sistemi oluşturur. Yaşlanma sürecinde ve yanlış temizlik ürünleri kullanımıyla bu sebum tabakası azalabilir.

SC'nin Koruyucu Fonksiyonları: SC lipitleri, epidermal bariyer fonksiyonuna katkıda bulunurken aynı zamanda asit örtüsünün korunmasını kolaylaştırır. SC'nin altında yer alan sıkı bağlantılar ve desmozomlarla birlikte, hidrofobik bir tabaka oluşturarak dehidrasyonu önler ve cildin içindeki suyu tutar.

Sfingolipidlerin bir türevi olan seramidler, SC lipitlerinin bir göstergesidir. Seramidler, bir asil zincirinden ve bir sfingoid bazdan oluşur. SC'nin bariyer fonksiyonu, farklı seramid alt sınıfları tarafından belirlenir ve bu sınıflar yapısal farklılıklar gösterebilir. Seramidler, hücreler arası lameller tabakalarda yer alarak fiziksel cilt bariyerinin bir parçası olur, suyu iterek cilt sağlığını destekler, su kaybını önlerken aynı zamanda dış ortamdan gelen tahriş edici maddeleri de engeller. Ek olarak, seramidler anormal mitokondrileri ortadan kaldırarak mitofajiyi teşvik eder.

Cilt bariyerinde lipitlerin parçalanmasında rol oynayan alkali seramidaz enzimi, alkali bir ortamda aktivitesini artırır. Cilt pH'ı yükseldikçe bu enzimlerin aktivitesi artabilir ve seramid eksiklikleri gelişebilir. Yapılan çalışmalar, normal ciltteki pH yükselmesinin, serin proteaz aktivitesini artırdığını ve seramid öncü enzimlerinin aktivitesini azalttığını, bunun da cilt bariyerini olumsuz etkilediğini göstermiştir.

Seramidler, cildin bağışıklık düzenlemesinde de rol oynayabilir. IL-12 indüksiyonuna katkıda bulunarak, Th1 bağışıklık programını aktive ederler.

Stratum Korneum (SC) Proteinlerinin Yapısı

Stratum korneumda (SC), keratin, loricrin, involucrin, filaggrin ve korneodesmosin gibi önemli proteinler bulunur. Bu proteinler, korneosit dışındaki korneosit zarfının oluşumuna ve korneositler arasındaki bağları oluşturan korneodesmozomların yapısına katkı sağlar.

Keratin: Keratin, korneositlerin hücre iskeletini oluşturan ipliksi proteinlerdir. Epidermisin bazal tabakasının üzerindeki hücreler tarafından üretilir ve en çok sentezlenen tipleri keratin 1, 2f ve 10'dur. Bu keratinler, korneositlerin toplam ağırlığının %80'ini oluşturur. Keratin 1 ve 10, desmoglein 1 ve desmokollin 1 proteinleri aracılığıyla, korneositleri birbirine bağlayan desmozomal proteinler olan plakoglobulin ve desmoplakinlere bağlanır. Keratinin korneositler içinde ve arasında oluşturduğu bu ağ yapısı, epidermal bariyer sisteminin stabilitesini sağlar. Keratin üretimindeki bozukluklar, iktiyozis histriks gibi genetik deri hastalıklarına yol açabilir.

Filaggrin: Filaggrin, kalsiyum bağlayan proteinler ailesindendir. SC'nin en alt katmanlarında keratin lifleri arasında yer alır. SC daha üst katmanlara ve deri yüzeyine ulaştıkça parçalanarak amino asitlere ayrılır. Bu amino asitler, derinin doğal nem tutucu yapıları olup "doğal nemlendirme faktörü (NMF)" olarak tanımlanır. Filaggrinin küçük bir kısmı, korneosit zarfında loricrin ile bağlanarak ağ yapısına katılır. Filaggrin sentezindeki genetik anormallikler, iktiyozis vulgaris ve atopik dermatit gibi durumlarda görüldüğü gibi, deri bariyerinin tamamen bozulmasına neden olur.

Kornifiye Zarf Proteinleri:İnvolukrin, loricrin, envoplakin ve prolin içeren proteinler gibi diğer proteinler, kornifiye zarfın hidrofobik yapısını oluşturur. Loricrin, kornifiye zarfın %70'ini oluşturan ana proteindir. Bu proteinin sentezindeki bozukluklar, Vohwinkel sendromu gibi genetik hastalıklara yol açar. İnvolukrin, SC'nin en dıştaki kornifiye zarflarında bulunur. Kornifiye zarfta proteinlerin birbirine bağlanma süreci, transglutaminaz enzimi tarafından kontrol edilir. Bu enzimin iki izoformu vardır ve transglutaminaz-1 eksikliği, iktiyozis lamellaris gelişimine neden olur.

Korneodesmozomlar: Korneositler arasındaki bağları sağlayan korneodesmozomlar, desmozomal kaderin, desmoglein, desmokollin, desmozomal plak proteinleri ve korneodesmosin gibi farklı proteinlerden oluşur. Bu proteinlerden desmoglein, SC'den korneositlerin dökülmesi sırasında korneositlerin deriye yapışmasını sağlar.

Stratum Korneum'un Su İçeriği

Çevresel ortamdan suyun deriye geçişi veya deriden su kaybı, epidermisin stratum korneum tabakasının kontrolü altındadır. Derinin sahip olduğu bu su içeriği, aynı zamanda cilde elastikiyet özelliğini de verir.

Derideki su dağılımı homojen değildir. Stratum korneum'da su oranı %15-25 iken, stratum korneum ile stratum granulosum arasında bu oran %40'a, epidermisin daha derin katmanlarında ise %70'lere kadar çıkar.

Derideki birçok fizyolojik süreç, suyun varlığıyla gerçekleşir. Örneğin, deskuamasyon (stratum korneum'un üst tabakalarının fizyolojik olarak dökülmesi) sırasında korneositler arasındaki korneodezmozomların glikozidaz ve serin proteaz enzimleri tarafından yıkılması su varlığına bağlıdır. Benzer şekilde, filaggrinin yıkılması sırasındaki enzimatik aktivite de suya bağımlıdır.

Stratum Korneumda Sitokinlerin Rolü

Stratum korneumda (SC) iltihaplanmada rol oynayan sitokinlerin varlığı bilinmektedir. Örneğin, çevresel nem azaldığında stratum korneumdan interlökin-1 (IL-1) gibi sitokinler salınır. Bu durum, bazı cilt hastalıklarının klinik belirtilerinin kış aylarında neden arttığını açıklamaktadır.

Epidermiste Kalsiyum (Ca) İyonlarının Rolü

Epidermiste kalsiyum (Ca) iyonları homojen bir şekilde dağılmaz. Bazal ve spinöz tabakalarda düşük seviyelerdeyken, stratum granulosum tabakasında en yüksek seviyeye ulaşır.

Deneysel çalışmalarda, epidermal bir hasar oluştuğunda epidermisin üst tabakalarındaki Ca iyonlarının azaldığı gözlenmiştir. Bu Ca azalması, korneositler içerisinde (stratum granulosum ile stratum korneum sınırında) lameller body üretiminin artması anlamına gelir. Ca iyonlarının seviyesi tekrar yükseldiğinde ise bu üretim yeniden azalır.

İnsan cildi fizyolojik koşullar altında, iç vücut pH'ından farklı olarak, asidik bir yapıya sahiptir. Cildin bu asidik pH'ı, diğer bir adıyla asit örtüsü, antimikrobiyal savunma, bariyer homeostazı, stratum korneum (SC) bütünlüğü ve sağlıklı bir cilt bariyerinin korunmasında görev alan çeşitli enzimlerin işlevi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir.

Deri yüzeyinin asitik yapısı

Cilt pH'ı; vücuttaki anatomik bölgeler, cilt tipi ve yaş gibi faktörlere bağlı olarak değişiklik gösterir. Örneğin, koltuk altı, kasık ve göğüs altı gibi katlantı bölgeleri, daha açık tenliler, yaşlılar ve yeni doğanların cilt pH'ı daha alkali olma eğilimindedir.

Bu asit örtüsünün oluşumuna birçok faktör katkıda bulunur:

• Sodyum-hidrojen değiştirici izoform-1 (NHE1) proteininin aktivitesi, SC'deki proton konsantrasyonunu doğrudan artırır.
• Laktat ve fosfolipaz A2 enzimi tarafından fosfolipitlerden dönüştürülen serbest yağ asitleri gibi diğer asidik faktörler de asitliğe katkıda bulunur.
• Ürokanik asit ve pirolidin karboksilik asit gibi filagrin yıkım ürünlerinin de cilt asitliğine katkıda bulunduğu öne sürülmüştür. Pirolidin karboksilik asit, cildin doğal asitliğine ve nemlendirme faktörlerine katkıda bulunarak cilt bariyerini destekler.

Cilt pH'ının Bakteriyel Flora ve Enzimler Üzerindeki Etkileri

1. Bakteriyel Floranın Düzenlenmesi:

Cildin pH seviyesi, ciltteki bakteri florasını doğrudan etkiler. Fizyolojik olarak asidik olan bu pH'ta, normal cilt florasının bir parçası olan koagülaz-negatif stafilokoklar en iyi şekilde büyür. Bu komensal bakteriler, düşük pH'ı ve interlökin-12 (IL-12) gibi savunma aracılarının salgılanmasını destekleyerek sağlıklı bir cilt bariyerine katkıda bulunur.

Ancak, Staphylococcus aureus gibi patojenik mikroorganizmalar, nötr pH'ta optimum seviyede çoğalır. S. aureus'un aşırı çoğalması, atopik dermatit gibi cilt hastalıklarıyla ilişkilidir. Alkali bir pH, metisiline dirençli Staphylococcus aureus'un (MRSA) belirli beta-laktam antibiyotiklere karşı direncini artırabilir. Araştırmalar, pH < 5,5 olduğunda MRSA'nın meropenem ve kloksasiline duyarlılığının arttığını göstermiştir. Alkali sabunlarla tekrar tekrar yıkama, cilt pH'ını artırarak C. acnes ve S. aureus popülasyonlarının çoğalmasını teşvik edebilir.

2. Enzimatik Aktivitenin Kontrolü:

Deri yüzeyindeki pH değişiklikleri, cildin enzimatik aktivitesini de etkiler. Yükselen bir pH'ın, kallikrein 5 ve kallikrein 7 gibi serin proteazların aktivitesini artırdığı bilinmektedir. Bu enzimler, desmoglein 1'i parçalayarak korneositlerin dökülmesine ve korneodesmozomların yıkımına katkıda bulunur. Bu durum, korneositlerde lameller yapının bozulmasına ve bütünlüğün azalmasına yol açar.

Kazal tipi-5 serin proteaz inhibitörü (SPINK5) proteinindeki azalmalar, kallikreinlerin kontrolsüz kalmasına neden olarak Netherton sendromuna yol açar. Bu sendrom, epidermal hiperplazi, bozulmuş bariyer fonksiyonu ve atopik dermatit semptomlarıyla karakterizedir.

Ayrıca, optimum pH'ı 5,6 ve 4,5 olan β-glukoserebrosidaz ve asit sfingomiyelinaz gibi düzenleyici enzimler, işlevlerini yerine getirmek için fizyolojik olarak asidik bir pH'a ihtiyaç duyar. SC'deki seramid seviyeleri, bu enzimlerin dengesi tarafından düzenlenir. Dolayısıyla, bu enzimlerdeki herhangi bir bozulma, seramid seviyelerini etkileyecektir.

Sonuç olarak, deri yüzeyinin pH 4.5-5.5 seviyelerindeki asidik yapısı, epidermal bariyer fonksiyonlarından birini oluşturur ve içsel ve dışsal mekanizmalarla kontrol edilerek dengede kalması sağlanır.

Yenidoğanda Cilt pH'ı ve Bez Egzaması

Yenidoğan cildinin pH'ı nötrdür. Bu nedenle, yenidoğanlarda epidermal hasarlar daha yavaş iyileşir. Bu durumun başlıca nedenleri şunlardır:

• Azalmış Enzim Aktivitesi: Yenidoğanlarda, stratum korneumun (SC) asidik pH'ını sağlayan β-glukoserebrozidaz ve asidik sfingomiyelinaz enzimlerinin aktivitesi düşüktür.

• Artmış Enzim Aktivitesi: Serin proteaz aktivitesinin yüksek olması, korneodesmozomların parçalanmasına neden olur ve bu da cilt pH'ını alkali yapar.

Bu fizyolojik durum, yenidoğanlarda bez egzaması gelişimini açıklar. SC'nin pH'ının nötr olması ve idrardaki amonyum tuzlarından kaynaklanan bazik ortam, yenidoğan dışkısında bulunan tripsin ve lipaz gibi sindirim enzimlerinin aktif hale gelmesine yol açar. Bu enzimler, bez bölgesinde tahrişe ve bez egzamasının ortaya çıkmasına neden olur. Ayrıca, bu durum bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarının daha kolay gelişmesine zemin hazırlar.

Deride mitokondiriyal aktivite

Yukarıda tanımlanan sağlıklı bir cilt bariyerinin sürdürülmesi, cildin tüm katmanlarında sağlam mitokondriler ve fonksiyonları gerektirir. Genel olarak, cilt asit örtüsü, mitokondriyal aktivite ve seramidler arasındaki etkileşim, cilt sağlığıyla doğrudan etkilidir.

Mitokondriyal aktivite, sağlıklı bir cilt bariyerinin korunmasında önemli bir rol oynar. Sağlıklı mitokondriler tarafından üretilen yeterli enerjiye sahip cilt hücreleri bariyer fonksiyonunu sürdürürken, yaşlanan hücrelerdeki mitokondriyal işlev bozuklukları bu fonksiyonun bozulmasına yol açabilir.

Mitokondriler, sodyum-hidrojen değiştirici izoform-1 proteini için gerekli olan ATP'yi üretir. Bu protein, protonları hücre dışına atarak hücre dışı pH'ı düşürür ve cildin asitliğine katkıda bulunur. Ayrıca, mitokondriyal işlev bozukluğuyla ilişkili hücresel yaşlanma, rete sırtlarının azalması gibi bariyer etkinliğini düşüren olumsuz etkilere neden olur.

Bozuk mitokondrilerden gelen yüksek reaktif oksijen türleri (ROS) ve radikaller, biyolojik sinyalleri bozarak bariyer fonksiyonunun bozulmasına sebep olur. Örneğin, bu durum NFκB salınımını artırır. Atopik dermatitte, süperoksit dismutaz 2 ve hidrojen peroksit ile birlikte mitokondriyal oksidatif stresin arttığı ve filagrin eksikliğinin bu strese katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Ek olarak, yaşlanan hücreler yaşlılıkla ilişkili salgı fenotipi (SASP) aracılığıyla mikroçevreyi etkileyerek birçok proenflamatuar sitokin üretir ve cilt bariyeri üzerinde olumsuz etkilere sahip olabilir.

Mitokondriyal fonksiyon, anti-enflamatuar özelliklere sahip honokiol gibi SIRT3 aktivatörleri ile korunabilir. Böylece normal cilt bariyeri fonksiyonuna katkı sağlanabilir.

Derinin Bağışıklık Sistemi Aktivitesi

Cilt, bağışıklık tepkileriyle vücudun dış etkenlere karşı ilk savunma hattını oluşturur. Ancak, bağışıklık sisteminin anormal aktivasyonu, cilt bariyer fonksiyonunun bozulmasına yol açabilir. Bu durumun atopik dermatit ve sedef hastalığı gibi cilt rahatsızlıklarında önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.

Yardımcı T lenfositler (Th), ürettikleri sitokin profillerine göre Th1 ve Th2 olmak üzere iki ana gruba ayrılır.

• Th1 hücreleri: IL-12 tarafından aktive edilir ve hücresel bağışıklık tepkimesine yol açan interferon-gama, IL-2 ve tümör nekroz faktörü alfa/beta üretir.

• Th2 hücreleri: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ve IL-13 gibi sitokinler üreterek antikor üretimini ve hümoral bağışıklık tepkimesini başlatır. Aynı zamanda dokudaki makrofaj fonksiyonlarını da engeller.

Klasik olarak, Th1 sitokinleri iltihaplanma ile ilişkilendirilirken, Th2 sitokinleri aşırı iltihabı önlemek için Th1 yanıtını dengeler.

Cilt Hastalıkları ve Th1/Th2 Dengesi

Bu denge, cilt hastalıklarının patogenezinde kritik bir rol oynar.

• Sedef hastalığında Th1 sitokinlerinin ve aktivitesinin önemli olduğu düşünülmektedir.

• Atopik dermatit gibi bazı kronik iltihabi durumlarda ise Th2 sitokinlerinin aktivitesinde artış olduğu görülmektedir.

Th2 aktivitesinin normal doku fonksiyonunu bozduğu, özellikle atopik dermatit gelişiminde önemli bir itici güç olduğu bilinmektedir. Atopik dermatit üzerine yapılan çalışmalar, Th2 sitokinlerinin (IL-4 ve IL-6) varlığının, işlevsel bir cilt bariyerinin temel bileşeni olan ciltteki seramidlerin seviyesini azalttığını göstermiştir. Th1 sitokinlerinin ise tam tersi etkiyle ciltteki seramidleri artırdığı belirlenmiştir. Bu bulgular, Th2'nin atopik dermatitte cilt bariyerini bozarken, Th1'in cilt bariyerini korumada olası bir rol oynadığını (Th2 yanıtını baskıladığı için) düşündürmektedir.

Her iki hastalık da bozulmuş bir cilt bariyeri ile karakterize olsa da, sedef hastalığında daha çok Th1, atopik dermatitte ise daha çok Th2 yanıtlarının rol oynaması, cilt bariyeri sağlığı için Th1 ve Th2 yanıtları arasındaki dengenin iyi anlaşılması gerektiğini göstermektedir.

Cilt Bariyerinin Bozulması ve Onarılmasında Önemli Faktörler

Cilt bariyerinin işlevsel bozukluklarında, nemlendiriciler ve yumuşatıcıların özel formülasyonları bariyerin yeniden onarılmasına katkıda bulunur. Bu formülasyonlar, seramid gibi biyokimyasal özelliklere sahip içerikleriyle rutin cilt bakımı ve cilt hastalıklarının tedavisinde yaygın olarak kullanılır.

Seramidlerin Çok Yönlü Rolü:

• Bariyer Onarımı: Seramidler, cilt bariyerinin korunmasına yardımcı olurken, epidermal hücreleri etkileyerek hücre farklılaşması gibi biyokimyasal sinyal yollarını da düzenler.

• Bağışıklık Düzenlemesi: Seramidler, interlökin-12 (IL-12) aracılığıyla Th1 bağışıklık yanıtını uyararak, Th2 ve Th17 kaynaklı iltihabı baskılar.

• Mitokondriyel Destek: Anormal ve işlevsiz mitokondriler, süperoksit üretimi de dahil olmak üzere metabolik sorunlara yol açtığı için seramidler, kusurlu mitokondrileri ortadan kaldıran mitofajiyi destekleyerek sağlam bir cilt bariyerine katkıda bulunur.

• Hücre Proliferasyonu: Seramid, sfingozin-1-fosfata (S1P) metabolize edilir. S1P, epidermal hücrelerin çoğalmasını kontrol ederken keratinositlerde farklılaşmayı sağlar. Bu özellikleri sayesinde seramidler, sedef hastalığının topikal tedavilerinde tercih edilebilir.

Topikal Tedaviler ve Vasküler Destek:

S1P'ye dönüşmeyen seramid analogları, solenopsin türevleri olarak sentezlenmiştir. Solenopsin analogları olan S12 ve S1, iltihaplı lezyonların kalınlığında ve dokuya giren CD4+, CD8+ ve CD11c+ T hücrelerinde azalmaya neden olur.

Cilt bariyerinde mitokondrileri hedeflemek için oksidatif stres hafifletilmelidir. Mitokondriyal hedefli antioksidan tedaviler, iltihabı ve moleküler hasarı azaltarak epidermal homeostazın geri kazanılmasını sağlar. Honokiol gibi SIRT3 aktivatörleri, mitokondriyal fonksiyonu koruyarak normal cilt bariyerinin işleyişine katkıda bulunur.

Cilt Bariyeri ve Dolaşım Sistemi:

Cilt bariyeri sağlığı için epidermisin yeterli oksijene ihtiyacı vardır. Akut cilt bariyeri hasarlarında, kılcal damar büyümesini tetikleyen vasküler endotelyal büyüme faktörü-A (VEGF-A) salınımının arttığı gösterilmiştir. VEGF’nin baskılanması, azalmış vaskülarizasyona bağlı olarak epidermal lameller yapıyı bozarak cilt bariyeri homeostazını olumsuz etkiler.

Sedef hastalığında ise durum tersinedir; aşırı VEGF üretimi, papiller dermiste damarsal yapıların artmasına (anjiyogenez) neden olur. Bu durum, Koebner fenomeni gibi travmaya bağlı olarak da ortaya çıkabilir. Benzer değişimler, atopik dermatitten etkilenen iltihaplı cilt lezyonlarında da görülür. Atopik dermatitte, mast hücreleri aracılığıyla salınan VEGF-A ve VEGF-B'nin vasküler artıştan sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Cilt Bariyeri Düzenlemesinde İnterlökinler ve Toll Benzeri Reseptörler

Çok sayıda interlökin (IL), cilt bariyerinin düzenlenmesinde önemli rol oynar. Bu moleküller, cilt sağlığının korunması ve çeşitli inflamatuar cilt hastalıklarının patogenezinde kritik öneme sahiptir.

İnterlökin 22 (IL-22): IL-22, IL-10 sitokin ailesinin bir üyesidir ve öncelikli olarak CD4+ T hücreleri tarafından üretilir. Etkisini, IL-22R heterodimerik reseptörleri aracılığıyla gösterir. Temelde, inflamasyonu destekleyerek cilt bariyeri fonksiyonunu güçlendirebilirken, sürekli ve düzensiz salınımı istenmeyen inflamasyona yol açarak bariyeri bozabilir. Bu aşırı salınım, sedef hastalığı ve atopik dermatit gibi hastalıklara katkıda bulunur. IL-22, keratinosit farklılaşmasını engelleyerek sedef hastalığına sahip ciltte görülen farklılaşmamış hücrelerin ortaya çıkmasına ve keratinositlerin aşırı çoğalmasına neden olarak lezyonların şiddetini artırır.

İnterlökin 17 (IL-17): IL-17, normal bir cilt bariyerinin bozulmasında önemli bir rol oynayan proinflamatuar bir sitokindir. Özellikle sedef hastası ciltte yüksek düzeyde bulunur. Nötrofil birikimine ve sedef hastalığına neden olan kemokinlerin artışına yol açarak inflamasyonu destekler. IL-17'nin, Th1 hücrelerinde IFN-gamma üretimini teşvik eden IL-12'yi baskıladığı bilinmektedir. Th1 hücreleri, hücresel bağışıklık tepkileri ve patojenlere karşı korumada kritik bir rol oynar. Her ne kadar sedef hastalığındaki birincil rolü bilinse de, IL-17 atopik dermatit gelişiminde de rol alır. Atopik dermatit lezyonlarında, sedefe göre daha düşük konsantrasyonlarda bulunur. IL-17'nin reseptörü olan IL-17RA, cilt bariyeri fonksiyonu ile pozitif bir ilişki gösterir. IL-17RA’nın genetik eksikliği veya düşük seviyeleri, bozulmuş cilt bariyeri ve disbiyotik mikrobiyom ile ilişkilidir.

İnterlökin 12 (IL-12): Sitokin ailesinin keşfedilen ilk üyesi olan IL-12, IFN-gamma üretimini teşvik eden ve Th1 bağışıklık tepkisini uyaran proinflamatuar bir sitokin olarak kabul edilir. Ancak, inflamasyonu sınırlayabildiği ve cilt bariyeri onarımına katkı sağladığı da bilinmektedir. Örneğin, radyasyona bağlı cilt hasarında IL-12 tedavisi, hasarlı cildin onarımını sağlar. Ayrıca, sedef lezyonlarında cilt inflamasyonunu sınırladığı da bildirilmiştir. Son çalışmalar, IL-12'nin aynı zamanda Th17 bağışıklık tepkisini inhibe etmeye yardımcı olduğunu göstermiştir. Bu durum, IL-12'nin, IL-17 üretimi yoluyla sedef hastalığını tetikleyebilen bir mekanizmayı engellediğini ortaya koymaktadır.

IL-12/23 Ortak Yolu: IL-23, IL-12 ile ortak bir alt birim olan p40'ı paylaşır ve iltihabi yanıtlarda rol oynar. Bu nedenle, ustekinumab gibi p40'ı hedefleyen tedaviler, IL-23'ü inhibe ederek etki gösterir. Ancak, bu tedaviler aynı zamanda IL-12'yi de inhibe edebileceğinden, beklenen klinik etkinin altında kalabilir.

İnterlökin 1 Ailesi ve Diğer Sitokinler: IL-1 ailesi sitokinleri, iltihaplanmaya ve atopiye aracılık eder. IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β ve IL-36γ gibi bu sitokinlerin, farklı cilt bariyeri bozulma süreçlerinde düzensizleştiği düşünülmektedir. Filagrin eksikliği, keratinositlerden IL-1α salgılanması yoluyla kronik inflamasyonu sürdürürken, IL-1β sinyalizasyonu, sedef hastalığında rol oynayan IL-17 salınımını uyarır. Sedef hastalığında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunan nötrofil proteazları, IL-1α/β, IL-33 ve IL-36α/β/γ'yi parçalayarak inflamasyonu daha da artırabilir. IL-33, çevresel proteazlar tarafından da aktive edilebilir ve atopik dermatitteki yanıtı şiddetlendirebilir. Atopik dermatitte, Staphylococcus aureus IL-18'i uyararak inflamatuar yanıtları destekler. IL-36α ve IL-36γ, sedef hastalığında rol oynayan IL-17 ve IL-23 üretimini artırırken, IL-36γ aynı zamanda nötrofilik sızmayı da tetikler. Yüksek IL-36 sitokin aktivitesi, yaygın püstüler sedef hastalığının patogenezinde önemli rol oynar. Bu durum, anti-IL-36 reseptör antikoru olan spesolimab'ın bu hastalığın tedavisi için FDA tarafından onaylanmasını sağlamıştır. 

Toll Benzeri Reseptörler (TLR4): Uygun bir bağışıklık tepkisi için dengede olması gereken bir diğer önemli düzenleyici faktördür. TLR4'ün aşırı aktivasyonu sedef hastalığında gözlemlenir ve hem plak oluşumunu başlatmaya hem de lezyonların devamlılığına katkıda bulunur. Nötrofiller sedef lezyonlarında epidermise göç ettiklerinde, TLR4 sinyalizasyonu yoluyla inflamasyona neden olur. Ayrıca, TLR4'ün TLR2 ile etkileşimi otoimmün bir tepkiye yol açabilir. Sonuç olarak, TLR4 baskılanması sedef semptomlarını azaltabilir. Ancak, TLR4 salınımındaki azalma, su bariyerini bozarak cilt kalınlığını artırabilir.