Botulinum toksin günümüzde medikal hastalıklar ve estetik problemlerde hızla artan oranlarda kullanılmakta. Kas spastisiteleri, yüzde dinamik kırışıklıklar, migren ve aşırı terlemede nerede ise ilk ve tek tedavi seçeneği olmaya başladı. Bu geniş kullanım alanı ile birlikte bazı istenmeyen problemlerle karşı karşıya kalmaya başladık. "Botoksum tutmadı", "erken kayboldu", "daha kısa sürelerle yaptırmaya başladım", "galiba vücudum botoksa direnç geliştirdi" gibi hasta hatta doktor şikayetlerini sık duymaya başladık. Bu problemler ile hastalar doktor değiştirmekte, doktorlar başka bir toksine geçmekte yada daha yüksek dozlarda ve sık toksin kullanmakta.

Bilimsel çalışmalara ve yayınlara baktığımızda botulinum toksine karşı direnç gelişiminin beklenenden daha yüksek olduğunu görmekteyiz. Bu makelede toksine karşı gerçek anlamda direncin tanımını yapmaya çalışırken(istenen etkinin ortaya çıkmaması), direnç tanımı ile karışabilecek toksinin seçimi, hazırlanması, uygulanması ile ilgili doğrular hakkında bilgiler vermeye çalışacağız.

Botulinum toksine karşı direncin medikal tanımını; uygulama sonrası istenen klinik cevabın ortaya çıkmaması, klinik cevabın elde edilmesi için normalde kullanılan dozların çok üstünde dozlara ihityaç duyulması ve daha sık aralıklar ile uygulanması ihtiyacı olarak tanımlayabiliriz. Botulinum toksin direnci temelde toksine karşı gelişen istenmeyen yan etkiler içerisinde sınıflandırılır.

Botulinum toksinde yan etkiler uygulama lanlarına göre değişmekle birlikte aşağıda listelenmiştir.

• Uygulama alanında ağrı, inflamasyon kaynaklı hafif ödem, doku altı kanamalar(ekimoz, hematom gibi)
• Baş ağrısı
• Göz çevresi uygulamalarında üst göz kapağı düşmesi-palpebral ptosis, alt göz kapağı düşmesi-Ectropion, çift görme-diplopia
• Asimetri gelişimi
• İlaç etkileşimleri
• Alerjik reaksiyonlar
• Kas atrofisi
• Hasta beklentilerini karşılanmaması
• Boyun uygulamalarında yutma güçlüğü-Dysphagia
• Direnç gelişim

Botulinum toksin uygulamaları öncesi hastanın genel muayenesi ve estetik değerlendirilmesi yapılmakta. Daha önce yapılan botulinum toksin ugulamaları hakkında(uygulama zamanı, dozu, etki süresi ve sonuçları hakkında bilgi almaktayız. Yukarda tanımlanan yan etkiler konusunda hastayı mutlaka bilgilendiriz. Estetik alanında hasta memnuniyeti son derece önemlidir. Botulinum toksin uyguladığımız hastalardan cevapsızlık, kısmi yanıt yada başka bir şikayeti aldığımızda şikayetin olası nedenleri hakkında geriye dönük kapsamlı bir değerlendirme yapmaya çalışırız.

Botulinum toksini uygulama sonrası cevapsızlık yada kısmi bir cevap söz konusu olduğunda aşağıda listelenmiş olan durumları düşünmemiz gerekmekte.

• Uygulanan botulinum toksinin yasal bir ürün olması, onaylı olması ve potansiyeli; botulinum toksin ürün yelpazesi inanılmaz geniş. Her gün toksinin benzersiz ve üstün özelliklerde iddiası ile yeni ürünler tanıtılmakta. Buna karşın dünya sağlık kuruluşları tarafından potansiyel klinik etkileri kanıtlanmış ve kullanımı onamlanmış ürünler aşağıda resimde gösterilmekte. Bunlar içerisinde ülkemizde kullanılan ve sağlık bakanlığının onayladığı ürünler ise işaretlenmiştir. Bu 2 ürün dışında başka bir toksin ürünü kullanılmamalıdır. hastalar uygulama öncesi doktorlarından ürün hakkında detaylı bilgi almalıdır.  

• Uygulanan toksinin tipi; botulinum toksinin farklı alt tipleri bulunmaktadır( tip  A, B, C1, D, E, F ve G olarak ifade edilmektedir). Bu alt tiplerin hepsi  sinir-sinir/kas kavşağında asetil kolin üzerinde etki göstermektedir. Ancak herbirinin etki mekanizması farklıdır. Bu tipler içerisinde en etkili olanı tip A dır. Uygulamalar sırasında farklı tipler kullanıldığında klinik cevap yetersiz yada etki süresi kısa olabilmektedir. 

• Toksinin uygulanma tekniği; toksin uygun uzunlukta iğneler ile enjeksiyon şeklinde deri altına yada hedef kasa uygulanmalıdır. Eğer dermis içerisine yada hedef kasa uygulanmaz ise istenen klinik etkinlik elde edilemez yada az elde edilebilir. Hatta hedef kas dışında uygulandığında istenmeyen yan etkiler gelişebilmektedir(üst göz kapağının düşmesi pitozis, yutma güçlüğü, çift görme diplopi gibi). 

• Toksinin hazırlanma, transfer ve saklanma koşullarında soğuk zincir problemleri; botulinum toksin(tüm alt tipleri ile) ısıya duyarlı bir toksindir. Bu nedenle toksinin fabrikasyon, transfer ve doktor ofislerinde saklanma koşulları soğuk zincir standartlarına uygun olmalıdır. Toksinin ürün guruplarına göre farklılık göstermekle birlikte oda sıcaklığında kalma süresi 120-240 saat(5-10 gün) olarak ifade edilmektedir. Ancak toksinin hasta uygulaması aşamasına gelene kadar bu süreye yakın soğuk zincir standartlarından uzak kalabileceği unutulmamalıdır. Toksin soğuk zincir olarak −5  ile  8°C arasında olmalıdır. Eğer hasta uygulaması için hazırlandı ise(dilüe edildi-sulandırıldı) 2–8°C de saklanmalıdır. Bu standartlar dışındaki bir toksin hastaya uygulandığında hiçbir klinik cevap alınamayacak yada cevap yetersiz olacaktır. 
• Toksinin durmu; toksin özellikleri ile etkin olmalıdır.
  • sulandırıldıktan sonra 2 hafta içerisinde kullanılmalıdır(bazı ürünlerde bu süre 6 hafta olarak ifade edilmekte)
  • toksin alkol ile temas ettiğinde ekinliğini kaybetmekte(hasta uygulamasında deri dezenfeksiyonu alko ile yapıldıktan sonra derinin kuruması için beklenmeli)
  • toksin uygulama lanına soğuk komres uygulanması etkinliği azaltmakta(soğuk damarlarda daralma-vazokonstrüksiyon yapmakta, toksinin emilimni azaltmakta)
  • toksin hazırlandıktan sonra 2-8 C saklanmalı. Eğer tekrar dondurulur ise etkinliğini kaybetmekte.
  • toksin sulandırılırken çok sallanır ise etkinliği azalmakta. 

• Toksinin uygulama öncesi hazırlanma koşulları, dilüsyonu; botulinum toksin fabrikasyon aşamasında hazırlanırken (Neurobock/Myoblock; bunlar likit formda) liyofilize/vakum ile toz şeklindedir. Toz fromunda olan ürün; içerisindeki toplam IU toksin değerine ve klinik kullanım amacına göre serum fizyolojik ile sulandırılmakta. Bu hedef dokuya uygulanan her birim toksin miktarını belirlemekte. Bu nedenle sulandırma sırasında SF miktarı klinik etkinliği belirlemektedir. 
• Toksinin uygulama dozları; toksin uygulama dozları; ürüne, hastanın cinsiyetine(erkekelerde daha yüksek dozlar gibi), yaşına, uygulama alanına ve klinik amaca göre değişmektedir. Hastaya spesifik dozlar kullanılmalıdır.  
• Hasta ve uygulayıcı doktor olarak toksinden beklentilerimizin ne kadar gerçekci olduğu; toksinin etkinliği yüzde dinamik kırışıklıklar(alın, kaş arası ve göz çevresi kay ayağı kırışıkları gibi), hipertrofik kaslar(masseter kası gibi) ve aşırı terleme alanlarında klinik cevapları ile optimize edilmiştir. Hastaya toksin ile ne elde edlebileceği detaylı olarak anlatılmalıdır. 
• Direnç gelişimi

Botulinum Toksin Direnci

Yukarda anlatılan standartlarda hastaya toksin uygulanmasına karşın uygulama sonrası hedef kasta fonksiyonel zayıflama, atrofi yada klinik cevap yok ise botulinum toksin direncinden bahsedebiliriz. Bu durumda toksine karşı protein yapısında antikorların(nötralize edici antikorlar) varlığından bahsedebiliriz. 

Anti-botulinum toksin(anti-BTX) proteinlerinin 2 farklı formu bulunmakta

• Toksini direkt nötralize eden antikorlar
• Toksini direkt nötralize etmeden, antijenik potansiyellerini arttıran proteinler. Bunlarda 2 türlüdür.;
  • Yapısal proteinler; hemaglutinin yapısında olan proteinler ve
  • hemaglutinin yapısında olmayan proteinler toksin proteini ile bir araya gelerek daha antijenik yapı oluşturmakta.

Botulinum toksin molekül yapısı 150 kDa ağırlığında bir protein ve bunun 100 kDa ağır zincir ve 50 kDa hafif zincir oluşturmakta. Bu iki zincir arasında disülfid bağları ve bir çinko atomu bulunmakta. Ağır zincir C-terminaline sahiptir. Bu geriye dönüşsüz olarak presinaptik sinir zarı üzerinde bağlanma etkisinden sorumludur. Hafif zincir, asetilkolinin nöromüsküler bağlantı boyunca iletimi için gereken proteinlerin hücre içi bölünmesinden sorumludur. Yapılan çalışmalarda antikorların bu hafif zincire karşı geliştiği gösterilmiştir.

Toksinin ürün olarak fabrikasyonunda yardımcı bazı proteinler kullanılmakta. Toksinin çoğu ticari ürününde bu proteinler serum albümin formunda bulunurlar. Bu taşıyıcı protein hemodinamik işlemlerde hacim dengeleyici olarak düzenli olarak kullanılır. Ancak albumin ve yumurta alerjisi olan kişide reaksiyonlara neden olabilmektedir. Bununla birlikte, alerjik reaksiyonların veya intoleransların çoğu nedeni serum albümininden daha çok yardımcı protein olarak kullanlan lakto globülinden kaynaklanır. Lakto glubülin ürünlerde toksinin cam ve plastik yüzeylere yapışmasını önlemek ve muhtemelen enjekte edildikten sonra hedef alanda toksini tutmak için özellikle protein stabilizatörü görevi görmesi için katılmaktadır. Bunlarda toksine karşı direnç gelişimde rol alabilirler. 

Botulinum Toksin Direncinde Risk Faktörleri

• Botulinum toksinin klinik gerekliliğinden daha yüksek dozlarda kullanılması
• 6 aydan daha sık aralıklar ile toksin uygulanması(kontrol randevuları 1 hafta olmalı ve 1 kez yapılmalı)
• Hastanın otoimmun ve alerjik hastalıklarının olması
• 30 yaşın altında botulinum toksin yapılmaya başlanması
• Her hastaya standart doz uygulaması, hastaya spesifik dozlarda ve aralıklarda uygulanmaması
• Botulinum toksin hakkında hastanın yetersiz bigilendirilmesi
• Botulinum toksin uygulaması sonrası 2 haftada ve daha uzun kontroller ve tekrar uyulamalar yapılması

Botulinum Toksin Direci Tanısı

Botulinum toksini ardışık 2 kez veya daha fazla uyguladığımız ve klinik/estetik cevap alamadığımız hastalarda toksin direncinden şüpheleniriz(tüm standartları ile toksinin uygulandığıını düşünürsek). Bu durum ile karşı karşıya kalındığında doktor olarak yapılan toksin dozunun arttırılması yada toksin tipinin değiştirilmesidir. Ancak bu süreçler uygulamayı yapan ve doktor ve hasta için bir stres kaynağı olmakta. Toksin direncinden klinik olarak şüpheleniyor isek bunu klinik ve labaratuvar testleri ile desteklemek zorundayız.

Klinik testler; toksinin uygulandığı kasta öncesi ve sonrası kas aktivitesinin klinik ve EMG ile ölçülmesidir.

Laboratuvar testleri olarak; hasta serumunda toksine karşı gelişmiş olabilecek antikorların ölçülmesidir. Bunun için bazı testler kullanılmakta;

• Botulinum toksin verilmiş farelere direnç şüphesi olan hasta serumunun verilerek farede toksin raksiyonunun(toksik etki ve farenin ölümü) gözlenmesidir. Ancak çok duyarlı bir test olmaması ve hayvanların bu deneylerde kullanılması nedeni ile tercih edilmemektedir.
• Diğer test sadece Almanya Toxogen Lab. (www.toxogen.de) tarafından yapılan bir testdir. Bunun için hastadan 14 ml kan yada 5 ml serum alınmakta(dondurulmadan ve heparinize edilmeden). Bu soğuk zincirle labaratuvarar gönderimekte. Burada hasta kanında "mouse diaphragm assay (MDA)", enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) yada the immunoprecipitation assay (IPA)" testleri yapılmakta. 

Botulinum Toksin Direnci Geliştiğinde Ne Yapacağız

Klinik ve laboratuvar olarak botulinum toksin direnci düşünüyor isek toksinin B (BTX-B) geçilmelidir. Toksin B nin toksin A' ya göre klinik cevabının daha erken başladığı ancak klinik etki süresinin daha kısa olduğu unutulmamalıdır. Ayrıca toksin A nın estetik kullanımı ile ile ilgili onamı olmakla birlikte toksin B nin (sadece cervical dystoni için kullanımın onamı var) onamı maalesef yoktur.  

Hastanın mevcut klinik ve estetik problemi için botulibum toksini dışında diğer yöntemler düşünülmelidir. Lazerler, kimyasal peelingler dolgular vb.