Hiperhidroz, anormal şekilde artan ter salgısı ile karakterize merkezi sinir sistemi işlevsel bozukluğudur. Fizyolojik olarak terleme, vücut sıcaklığını düzenleyen bir mekanizmadır. Terleme, merkezi sinir sistemi tarafından, hipotalamusun ter bezlerinin otonom sinir sistemi üzerinden kontrolünü sağlamasıyla gerçekleşir. Merkezi sinir sisteminde hipotalamus, biri termoregülasyon, diğeri duyularımız için olmak üzere iki ayrı nöronal yol kullanır. Bu nedenle terleme, duygusal veya tatsal uyaranlar tarafından da tetiklenebilir. Sempatik sinir sisteminin hiperaktivitesi, otonom sinir sisteminin yeniden aşırı terleme yönünde düzenlenmesine veya duygularımızın hipotalamusta anormal işlenmesine bağlı olarak terleme artışına neden olmaktadır. En önemlisi, ter bezlerinin kendisinde yapısal veya fonksiyonel bozukluk yoktur. Son çalışmalar, aşırı terlemede otonom sinir sisteminde aquaporin 5 yapımının artması ve ter bezlerinde aktivin A reseptörü tip 1'in aşırı yapımının sorumlu olabileceğini desteklemektedir. Genetik bir yatkınlık gösterilmiş olsa da, tam olarak hangi genlerin rol oynadığı belirsizliğini korumaktadır. Bu yaklaşım ve yeni bulgular, tedavi hedefleri belirlemek ve tedavi seçeneklerini iyileştirmek için son derece önemlidir.

Cilt yüzeyine atılan terin buharlaşması, termoregülasyon ve vücut sıcaklığının korunması için çok önemlidir; ancak ter üretimi aynı zamanda duygusal strese karşı bir tepki olarak da ortaya çıkmaktadır. Avuç içlerindeki veya ayak tabanlarındaki ter, iyi kavrama gerektiren aktivitelerde yardımcı olmaktadır. Terin cildin nemlendirilmesi ve mikrobiyal savunma için önemli olduğu düşünülürken, ter yoluyla vücut atık ürünlerinin cilt yüzeyine salındığına da inanılmakta; ancak bu, böbrek gibi diğer işlevlere kıyasla daha az önemlidir.

İnsanın da dahil olduğu birkaç memeli, cilt yüzeyindeki teri buharlaştırarak termoregülasyon sağlamaktadır. Cildimizde her biri farklı bir ter türü üreten ekrin, apokrin ve apoekrin bezleri bulunmaktadır.

• Ekrin ter bezleri, dudaklar ve glans penis hariç, tüm vücut yüzeyinde bulunurlar; ellerin avuç içlerinde ve ayak tabanlarında bulunan tek ter bezleridir. Bu bezler doğumdan itibaren aktiftir. Ekrin ter bezlerinin boşaltım kanalı doğrudan cilt yüzeyine açılır ve termoregülasyondan sorumludur. Ekrin bezleri, otonom sinir sisteminin sempatik sinir lifleri tarafından uyarılır. Ter bezleri ile sinir lifleri arasındaki ilişki, nörotransmitter olan asetilkolin (ACh) tarafından sağlanır. Bu bezler, termal ve duygusal uyaranlara yanıt verir.
• Apokrin bezler, doğumdan itibaren ciltte mevcuttur ancak ergenliğe kadar aktif değildir. Koltuk altı, göğüs, kafa derisi ve kasıkta perinede bulunurlar; ancak avuç içlerinde ve ayak tabanlarında bulunmazlar. Apokrin bezleri, ekrin benzerlerinden daha büyüktür ve boşaltım kanalları kıl foliküllerine açılır. Bu bezlerden gelen terin bireysel vücut kokusundan sorumlu olduğu düşünülmekte, ancak işlevi hala belirsizliğini korumaktadır. Apokrin bezlerin otonom sinir sistemi ile ilişkisi yeterince anlaşılmamış olmakla birlikte, adrenerjik bir yolu içeren sempatik sinir kontrolü yoluyla olmaktadır. Ancak apokrin bezlerin kolinerjik uyaranlara da yanıt verdiği bilinmektedir. Burada ise başlıca nörotransmitterler katekolaminlerdir. Apokrin bezleri, duygusal uyaranlara yanıt verir.
• Apoekrin bezler, ergenlik döneminde ekrin bezlerinden evrimleştiği düşünülmektedir. Koltuk altı, meme, perineal ve genital bölgeler gibi vücudun kıllı bölgelerinde bulundukları bildirilmektedir. Anatomik olarak, boşaltım kanalları doğrudan cilt yüzeyine bağlıdır. Apoekrin bezlerin işlevi halen tartışmalıdır ve işlevsel önemi bilinmemektedir. Ancak termoregülasyon için önemli olmadıkları düşünülmektedir. Bunların adrenerjik uyarılardan çok kolinerjik uyarılara karşı daha hassas oldukları gösterilmiştir.

Terlemenin farklı türleri olduğunu biliyoruz. Termoregülasyon ile ilişkili olan termal terleme, tüm vücut yüzeyinde meydana gelir. Duygusal terleme ise stres, kaygı, acı ve korku tarafından tetiklenir. Cinsel uyarılma da ter salgılanmasına neden olabilir. Duygusal terleme vücudun her yerinde meydana gelir, ancak en çok eller, ayaklar, yüz ve koltuk altı bölgelerinde belirgindir. Bu bölgeler, aşırı terlemenin, hiperhidrozis durumunda en sık etkilenen bölgelere karşılık gelir. Termal terlemenin aksine, duygusal terlemenin uyku ve rahatlama sırasında azaldığı düşünülmektedir. Tat alma terlemesi, yiyecek ve içeceklerle tetiklenen terlemedir. Beslenme ile metabolizmadaki artış, vücut ısısının yükselmesine ve termal terlemeye yol açabilir. Ancak bu, besin ve içeceklerin sıcak olmasından ve baharatlı yiyeceklerden de kaynaklanabilir. Tat alma terlemesi genellikle yüz, kafa derisi ve boyunla sınırlıdır. Patolojik olarak, tat alma terlemesinin en yaygın biçimi, parotis bezi ameliyatı veya aurikülotemporal sinirin yaralanmasından sonra oluşan Frey sendromudur. Bu durum, normalde tükürük bezlerini uyaran parasempatik sinir liflerinin yanlış yönlendirilmiş bir rejenerasyonuna bağlı olarak terleme yönünde sempatik bir yanıta geçmesinden kaynaklanmaktadır.

Ter salgısı, merkezi sinir sistemi tarafından otonom sinir sisteminin sinyalleri iletilmesiyle kontrol edilir. Hipotalamus, vücut sıcaklığını ve terlemeyi düzenleyen merkezi sinir sisteminin bir parçasıdır. Termoregülasyonda deri ve iç organlardan gelen (afferent) ve ter bezlerine giden (efferent) sinir yolları ile hipotalamus, sinir sisteminin çeşitli alanlarına ve vücudun geri kalanına bağlanmıştır. Termoregülasyon eferent sempatik sudomotor yolu, serebral korteksten hipotalamusa ve oradan da omuriliğin medulla oblongata'sına uzanır. Sinir lifleri daha sonra medulla içinde çaprazlaşır ve omuriliğin lateral boynuzuna, buradan da paravertebral sempatik ganglionlara bağlanırlar. Otonom sinir sisteminin bir parçası olan miyelinsiz postganglionik sempatik sinir lifleri cilde ulaşarak ekrin ter bezlerindeki reseptörleri uyarır. Merkezi sinir sistemi ayrıca duygusal değişikliklere de yanıt verebilir. Duygusal terleme, amigdala, singulat korteks ve hipotalamus dahil olmak üzere limbik sistem tarafından, sempatik nöronlara bağlanan eferent lifler aracılığıyla düzenlenmektedir. Sempatik sinirler, merkezi sinir sisteminden alınan sinyaller ile ter bezi aktivasyonunu sağlamak için nörotransmitterler ve peptitler salgılar. Asetilkolin, termal terlemenin birincil nörotransmitteridir. Katekolaminler (örneğin, noradrenalin), duygusal stres kaynaklı terlemede ekrin ve apokrin bezlerini kontrol eder.

Hiperhidroz, genellikle vücut sıcaklığını düzenlemek için gerekenin ötesinde anormal derecede artan terleme ile karakterize bir durum olarak tanımlanır. Aşırı terleme ayırt edici özelliği olsa da, aşırı terleme tanımı yanıltıcı olabilmektedir. Aşırı terleme klinik belirtileri tanımlarken hiperhidrozu basit bir ter miktarı sorununa indirgemekte; oysa hiperhidroz karmaşık bir nöronal düzensizliktir. Orantısız ter üretimi, akademik ve iş performansını, günlük rutin aktiviteleri, sosyal aktiviteleri ve kişisel ilişkileri etkileyerek yaşam kalitesi üzerinde olumsuz sonuçlara neden olmaktadır. Başlangıç yaşının genellikle 25 yaşından önce olduğu düşünüldüğünde, hastaların yaşamlarını çok erken dönemlerinde etkilemektedir.

Hiperhidroz, lokal veya genel olabilir. Lokal, vücudun belirli bölgeleriyle sınırlı aşırı terlemeyi ifade ederken, genel tüm vücutta artan terlemeyi ifade eder. Sistemik bir nedene bağlı olarak gelişen ikincil aşırı terlemelerde patolojik mekanizmalar büyük ölçüde altta yatan durum tarafından belirlenir ve kişiden kişiye farklılık gösterebilir. Sistemik bir nedene bağlı olmaksızın gelişen birincil, idiyopatik aşırı terleme altta yatan nörolojik mekanizmalar tarafından belirlenir. Birincil hiperhidroz, termal tetikleyiciler, fiziksel aktivite ve duygusal stres tarafından tetiklenebilir. Ancak küçük tetikleyiciler orantısız terlemeye yol açar. Hastalar terlemeyi neredeyse kontrol edemezler ve bu durum bir süre devam eder. Hiperhidrozisli hastaların çoğunda, neden bulunamadığı için primer, idiyopatik bir hastalık olarak değerlendirilir. Primer lokal hiperhidroz genellikle avuç içlerini, ayak tabanlarını, koltuk altlarını veya alnı etkileyen bilateral simetrik aşırı terlemedir; oysa primer genel hiperhidroz genellikle başı ve gövdeyi veya hatta kol ve bacakları, kasıkları ve kalçayı etkiler. Buna karşılık, endokrin bozukluklar, enfeksiyonlar veya nörolojik hastalıklara bağlı olarak gelişen sekonder hiperhidroz büyük ölçüde altta yatan durum tarafından belirlenir. Hiperhidroz genel ise primer ve sekonder arasında ayrım yapmak zor olabilir ve daha fazla değerlendirme gerekebilir. Sekonder lokal hiperhidroz, bölgesel veya asimetrik terlemeyi tanımlar; örneğin, bir bölgedeki terleme kaybı başka bir bölgede terleme artışına yol açar.

Yukarıda özetlenmeye çalışıldığı gibi, termoregülasyon merkezi sinir sistemi ve otonom sinir sistemi tarafından düzenlendiği için birincil aşırı terlemede normal ter bezlerinin aşırı uyarılmasına neden olan sempatik sistemin hiperaktivitesini içeren otonom sinir sisteminin sinirsel bozukluğundan bahsedebiliriz. Alternatif olarak, birincil hiperhidrozis hipotalamustaki ter merkezinin, termoregülasyondaki bileşenler olmaksızın korteksin etkisiyle, duyguların anormal algısı uyarımı ile olabilir. Örneğin, birincil avuç aşırı terlemesinde hastalar ellerinde aşırı sıcaklık hissi algısı tanımlamaktadırlar ve abartılı terleme yaşayabilirler. Eller ısıya karşı düşük eşik seviyelerine sahip olabilir ve ellerde artmış sıcaklık duyusu olabileceği gibi, bu anormal otonomik aktiviteleri bloke etmekle sorumlu beyin sapının otonomik merkezlerindeki düzenleyici bir işlev bozukluğu veya beyin kortikal seviyede duygusal terlemenin bozulmuş kontrolüyle ilişkili işlev bozukluğu olabilir.

Anormal aşırı terlemeyi merkezi sinir sistemi ve otonom sinir sisteminin fonksiyon düzensizliği olarak açıklarken, bunu ter bezi-sinir uyarımı seviyesinde açıklayabilecek yapısal ve fonksiyonel düzensizlikler üzerinde de çalışmalar yapılmıştır. Örneğin, hiperhidroziste sempatik nöronların hiperaktivitesi üzerinde çalışılmış ve sempatik ganglionlarda asetilkolin ve alfa-7 nöronal nikotinik reseptör alt birimlerinin daha yüksek bir ifadesini gösteren sonuçlar elde edilmiştir. Aynı şekilde, hiperhidrozisli hastalarda ganglionlarda daha fazla sayıda ganglion hücresi, etkilenen sinir aksonlarının daha kalın miyelin kılıfları ve göğüs sempatik ganglionlarının daha büyük çaplarda olduklarına dair sonuçlar elde edilmiştir.

Hiperhidrozisli hastaların ter bezlerinde herhangi bir işlev bozukluğu veya bunların boyutunda, sayısında veya histolojik görünümünde bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu noktada çalışmalarda bazı bulgular önemlidir:

• Koltuk altı aşırı terleme olan hastalarda bu alandaki ter bezlerinde daha yüksek sayıda salgı granülü tespit edilmiştir. Bu, hastaların ter bezi epitel hücrelerinde su geçirgenliğini artıran seçici bir su kanalı proteini olan aquaporin 5'in (AQP5) daha yüksek salınımını göstermektedir.
• Primer koltuk altı hiperhidrozis hastalarında ter bezlerinde aktivin A reseptörü tip 1'in (ACVR1) yüksek olduğu bulunmuştur. ACVR1'in aşırı yapımı AQP5 ve Na–K–Cl kotransporter 1'in (NKCC1) yapımını artırmakta, bu da su ve iyon kanallarını düzenleyerek ter salgısını etkilemektedir.
• Kolinerjik reseptör nikotinik alfa-1 alt biriminin (CHRNA1) aşırı yapımı primer lokal hiperhidrozisli hastalarda ter bezlerinin tipik bir özelliğidir. CHRNA1, asetilkolin nörotransmitterlerinin bağlanmasını ve aktivitesini düzenler. CHRNA1'in baskılanması ter salgısını azaltır. CHRNA1'in artışı primer lokal hiperhidrozis için potansiyel bir biyobelirteçtir.

Birçok çalışma, birincil hiperhidrozisin özellikle koltuk altı ile el-ayak aşırı terlemesi olan bireylerde pozitif aile geçmişleri ile birlikte genetik bir bileşene sahip olduğunu ileri sürmektedir. Ailesel yatkınlık az çok belirlenmiş olsa da, söz konusu spesifik genler hakkında hala belirsizlik bulunmaktadır. Çoğu çalışma baskın veya çekinik kalıtım bildirmektedir. Aile genetik çalışmalarından elde edilen sonuçlar, birincil hiperhidrozis için çeşitli gen lokuslarını tanımlamıştır, ancak sonuçlar tutarsızdır. Yukarıda tanımlanan mekanizmalar arasında geçen ter bezlerinin epitel hücrelerinde belirgin AQP5 varlığı ve hiperhidrozise AQP5 geninin olası katılımı üzerinde çalışılmıştır. Sjögren sendromunda ter salınımının azalması ve kaybı ile birlikte AQP5 salınımının azaldığı kanıtlanmış olmakla birlikte, genetik çalışmalar AQP5 genindeki lokusları tanımlamamıştır. Genetik verilerin analizinin zor olması nedeniyle hiperhidroziste genetik çalışmalar rutin olarak yapılmamaktadır. Veriler hala sınırlıdır ve daha fazla genetik çalışmaya ihtiyaç vardır.

Bu çalışmalar sonucunda çıkarılan sonuç; hiperhidroziste ter salgısının artması ter bezlerindeki anormalliklerden değil, bezlerin ter üretimini etkileyen düzenleyici süreçlerden kaynaklanmaktadır.

Hiperhidroziste çok sayıda tedavi stratejisi mevcut olsa da, tedaviler radikal olmamakta ya da yetersiz kalmaktadır. Tedavi seçenekleri hastalığın şiddetine ve yerleşim yerine göre değişmektedir. Topikal tedaviler (örneğin, alüminyum klorür veya topikal antikolinerjikler), botulinum toksininin enjeksiyonları, iyontoforez, mikrodalga termoliz, antikolinerjikler gibi sistemik oral ilaçlar, endoskopik torasik sempatektomi, lazer destekli ablasyon ve radikal ter bezlerinin eksizyonu tedavilerde tanımlanmıştır. Etkin tedavilerin hedeflerinin doğru belirlenmesi için hedefin sinir sistemi fonksiyonunun düzenlenmesi olduğu unutulmamalıdır.