Ağır metaller tüm organizmalarda çeşitli mekanizmalar ile hasar oluşturmaktadır.

Metallerin Dokularda Granulom Oluşturması

Metaller ve suda zayıf çözünen kompenentleri deri ve vücudun tüm dokularında yabancı bir cisim olarak algılanarak inflamasyon ve hasar neden olmaktadır. Vücudun normal savunma sistemindeki fagositik aktivite ve yıkıcı hidrolitik enzim kapasitesi yabancı cisimleri granuloma oluşturmaksızın yok etmeye programlıdır. Normal iyileşme sürecinde gelişen inflamasyon 3-4 hafta sürmekte, bu inflamasyon sırasında granuloma ile sonuçlanmayacak yeni kan damarlarının oluşumu, damar çevresinde mononülear hücre artışı ve fibroblastik aktivite olmakta. İnflamasyonun sonlanması ile bunlar gerileyerek doku normale dönmektedir.

Ancak bu savunma sistemindeki mekanizmalardaki yetersizlik, inflamasyonun uzun sürmesi ve yabancı cismin elime edilememesi ile dokuda granuloma gelişmektedir. Granuloma basitçe dokuda mononüklear fagositik hücrelerin dokuda birikmesi ve iyileşmenin skar-nedbe ile gerçeklemesidir.

Bir çok metal dokularda immünolojik ve metallere uzun süreli maruz kalma ile nonimmünolojik mekanizmalar ile granulomlara neden olmaktadır.

En sık görülen granulom zinkonyum içeriklerinde görülmekte. Zirkonyum deodorant stickler başta olmak üzere bir çok kozmetikte ve zehirli saraşık egmasının tedavisinde kullanılmakta. Zirkonyumun küçük miktarları bile deride aşırı duyarlanma yapabilmektedir. Bu nedenle ABD başta olmak üzere birçok ülkede zirkonyum ürünlerin içerisinden çıkarılmakta. Zikonyumun zirconium oxychloride–aluminum chlorohydrate complex şeklinde deodorantlarda kullanıldığında garanuloma yapmadığı gösterilmiştir.

Deride ve akciğerde granuoloma yapan diğer bir metal berilyumdur. Berilyum daha çok sanayi çalışanlarında mesleki olarak temas ile problemere yol açmaktadır. Berilyum tuzlarına karşı hem aşırı duyarlıklık hemde granulom gelişebilmektedir.

Son yıllarda kulak memesinde altın küpe yada piercing kullanımına bağlı olarak deri içerisinde granuloma gelişimi bildirilmiştir.

Dövme boyalarındaki metaller benzer granulom ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olmabilmektedir.Özellikle dövme boyalarında kulanılan civa sülfid, kobalt ve krom metallerine bağlı olarak.

Diyabetik hastalarda insülin enjeksiyon uygulaması sırasında kullanılan enjektör iğnesindeki çinko uygulama yerinde granulomaya neden olabilmektedir.

Koloidal demir, alimünyum oksid-hidroksit, barium sülfat, civanın oksidleri, selenyum ve thorium dokularda direkt yabancı cisim reaksiyonu yapmakta.

Aşılarda adjuvan olarak kullanılan alüminyum uygualma yerelerinde granulomaya neden olabilmektedir.

Metalerin Adjuvan Etkisi

Zayıf antijenlerin immnünolojik potansiyellerinin arttırılması için adjuvanlar kullanılmaktadır. Örneğin ısı işlemi uygulanarak öldürülmüş ve zayıf antijenik tuberkül basilleri bir adjuvan ile birleştirilerek kompleks oluşturulur. Bu komples ile yağ içerisinde su emülsiyonu hazırlanır ve aşı olarak kulanılır.

İnsanlarda adjuvanlar; immünizasyonda aşılara yanıtı artırmak ve bireysel (değişken) antijen yanıt telafi etmek için kullanılmaktadır. 

Al (OH) 3, en yaygın olarak kullanılan metal tuz adjuvanıdır.

İnsanlarda kullanımı lisanslandırılmış adjuvan metaller Al(OH)3, Al(OH)3+Mg(OH)2, AlPO4(23) ve Ca3(PO4)2 dir. 

Berilyumun Be(OH)2(25) ve BeSO4(26) adjuvanları henüz deney aşamasında ve onamları yok.

Ferik oksit adjuvan etkisi bildirilmiş.

Kurşun asetat interferon reakitivetisini arttımakta.

Metallerin Alerjik Etkileri

Kimyasal maddeler karşı deride gelişen alerjik reaksiyonlar 2 kategoride değerlendirilmektedir.

a. Alerjik kontakt dermatitis; gecikmiş tip reaksiyon, tip 4 reaksiyon ile ortaya çıkmakta, antijen -spesifik T lenfosit rol oynamakta. Alerjenin deri ile teması ile yada bir haptenin sistemik alınması ile hücresel immünite ile ortaya çıkmakta.

b. İmmunolojik kontakt ürtiker; erken reaksiyon, tip 1 reaksiyon ile ortaya çıkmakta, Ig E antikorları rol oynamakta. Reaksiyonlar anafilaksi gibi saniyeler içerisinde gelişebilmekte. Deri belirtileri dışında astım, rinokonjonktivit ve gastrointestinal belirtilerde eşlik edebilmektedir.

Organik bileşikler ya tip 4 yada tip 1 reaksiyonlarar neden olurlar. Çok nadiren her ikisinide yapabilen organik maddeler bulunmatadır( Örneğin trimellitik anhidrit ve diphenylmethane-4, 4 ′-diisocyanate gibi).

Metaller ve metal içeren bileşikler her iki tip reaksiyonada neden olmaktadır.

Genel olarak metal iyonlarının(Cr, Co, Ni ve Cu gibi) anyonik çaplarının antijenik olmak için çok küçük olduklarını biliyoruz. Bunlar dokulardaki protenlerle birleşerek, hapten rolü oynarlar, antijenik özellik kazanırlar.  

İnsanlarda ve deneysel hayvanlarda bazı metallerin alerjik kontakt dermatit neden oldularını biliyoruz. Bakır, cıva, nikel ve platin gibi metaller solunum aşırı duyarlılığı, deride aşırı duyarlanma ile kontak ürtikerine yol açabilirler. Bazı durumlarda bu metaller tip 1 reaksiyonla anafilaktik duruma, hemde tip 4 reaksiyon ile kontakt ürtikere neden olabilmekte. 

Bazı metallerde(Pt ve Ni gibi) gelişen allerjik reaksiyonlarda serum IgE düzeyleri ölçülebilir yada deri testleri ile bu metallere karşı duyarlılık değerlendirilebilir.

Birçok metaller; özellikle nikel, kobalt ve krom gibi, güçlü alerjenler olmaları nedeni ile cilt ile temasları, yutulması, solunması veya vücuda implantasyon şeklinde alındığında reaksiyonlar hemen ortaya çıkmaktadır sistemik cilt belirtilerine neden olmaktadır.

Özellikle endüstriyel ortamda çalışanlar için metallerin ve bileşiklerinin solunması riskler ortaya çıkarmaktadır. Bunlar solunum yollarında kronik inflamasyona yol açarken solunum sisteminin savunma sistemini baskılamakta ve enfeksiyonlara yatkınlık artmaktadır.

Solunum yolu ile alınan bazı metaller; berilyum, kromat dumanları, kobalt, cıva, nikel ve gümüş gibi deride aşırı duyarlılık yapabilmektedir. Özellikle kompleks platin tuzlarının uzun süreli mesleki maruz kalınması, solunum sisteminde belirtiler dışında ürtiker gibi semptomlara da neden olmaktadır.

Yüksek konsantrasyonlarda metaller ve metal bileşiklerine maruz kalma sadece endüstriyel ortamda çalışanlar için değil genel toplum içinde risktir. Örneğin, gıda ve aerosol gibi kaynaklar ile toplumun yüksek oranda nikele maruz kalındığını göstermektedir.

Son 15 yıl içinde diş hekimliğinde restoratif çalışmalarda nikel ve cıva gibi geleneksel malzemelerin kullanımını değiştirmek için önemli bir çaba olmuştur. Dünya pazarında altın fiyatındaki artış da diş uygulamalarında alternatif alaşımlar geliştirmek için ek bir teşvik haline gelmiştir.

Bu nedenle günümüzde diş hekimliğinde kobalt, krom, molybdenum, platin, palladium ve gümüş kulanılmakta. Ancak bu yeni materayallerin alerjik ve toksik özellikleri hakkında halen yeterli bilgilerimiz bulunmamaktadır.

Ni, Co, Au, Cr, Pd, Be ve Hg nın ağız içerisinde diş hekimliğinde kullanımı ile birlikte stomatitis, liken planus gibi aşırı duyarlılık semptomların geliştiği bilinmekte. Problemlerin gelişimi ve aşırı duyarlanma sadece diş hastaları değil bu sektörde çalışan diş hekimi, diş teknisyeni ve asistanlar içinde geçerlidir.

Bazı metal alerjilerin son yıllarda artan sıklığı (örneğin, altın, paladyum veya kalay gibi) moda, tıp veya endüstride kullanım sıklığının artışı ile paralel görülmektedir.

Metallothioneinler

Metallothioneinler (MTs) düşük moleküler ağırlıklı ve metalleri bağlayan proteinlerdir. Bunla fetüs gelişim sırasında ortaya çıkan hücre içi kaynaklı proteinlerdir.

İlk olarak 1957 yılında böbreklerde kadmiyum taşıyan bir protein olarak keşfedilmiştir.

Ağır metaller tarafından uyarılarak yapılan bu polipeptid yapısındaki proteinler deri ve tüm dokularda olmak üzere birçok omurgalı, omurgasızlar, yüksek bitkiler ve mikroorganizmalarda tespit edilmiştir.

Türleri bulunduğu organa özgüdür. 

Tek zincir bu polipeptidler 6000 – 7000 Da ağırlığındadır. Polipeptid yapısında aminoasitlerin varlığı dikkat çekicidir. Amin asitlerin 1/3 ünü sistein oluşurmakta. Ancak yapısında histidin, aromatik yada heterosiklik yapılar bulunmamakta.

MT lerin yapısındaki tiyol gruplarının metal bağlayıcı kapasiteleri ve serbest radikalleri imha etme yeteneği nedeni ile önemlidir.

MT ve metallerin oluşturduğu kompleksler organizmaya, dokuya ve metallere maruz kalma düzeyine bağlı olarak son derece değişkendir.

MT lerin bazı hayvan guruplarında metallerin ölümcül dozlarna karşı bile organizmayı koruduğu ve bu özelliğin genetik olarak birkaç nesil devam ettiği gösterilmiştir.

Organizmanın immun sistem hücreleri( B ve T lenfositler9) ağır metallere karşı MT yapımını uyarmakta. Örneğin Cadmium (Cd)

MT yapımının uyarılabildiği gösterilmiştir(Cd bu anlamda en çok uyarcı olan metal). MT ler bu uyarılma ile ağır metallere bağlanmakta. Bu ilk kez karaciğer dokusunda olmakta. Bu ağır metallerin detoksikasyonunu sağlamakta. Ancak MT sadece ağır metaller olan Cd, Hg, Pb yada Ni bağlanmakla kalmamakta esansiyel elementler olan Cu, Fe ve Mn bağlanmakta.

İnsan ve diğer vertebralarda daha fetus gelişimi içerisinde karaciğerde çinko ile komples oluşturna MT ler bulunmakta. Fetusun gelişimde önmeli görev alan çinko MT ile birlikte karaciğerde önemli bir kaynak oluşturmakta. MT ler fetal gelişim ve erken çocuk döneminde çinko ve bakır için önemli. MT lerin çinko ile yaptıkları komples stabil değildir. Bu MT nin çinkodan ayrılarak Cd başta olmak üzere diğer ağır toksik metaller için detoksfikasyon yapmakta. Örneğin çinko- MT komplesi Cd-MT komplesinden 10 kat dagha az stabildir.

Sindirim ya da kan yolu ile alınan Cd, Cu ve Zn metaller en potent MT uyarımı sağlayan metallerdir. Bunun dışında mitojenler(forbol esterleri), hormonlar, organik solventler(kloroform, ethanol, karbon tetraklorid), bakteriyel enfeksiyonlar, inflamasyon, interferon ve IL-1, egzersizlere bağlı akut stres, sıcak ve soğuk, travma, güneş ve iyonize radyasyon MT biyosentezini uyarmaktadır.

MT nin major formları olan I, II, III ve IV memelilerde görülmektedir. MT-IV deride kornifiye epidermiste görülmektedir.

Dermiste MT lerin varlığı ve rolleri üzerine birçok çalışma yapılmıştır. 

0,1% HgCl2 ün insan derisine tek doz uygulanması sonrasında, histokimyasal incelemede civa st. corneumun altında epidermiste hücre içi ve hücre arasında gözlenmiştir. Ayrıca dermiste MT ile bilrikte civa keratinosit, melanosit, Langerhans hücreleri, fibroblast ve mononüklear hücrelerde gösterilmiştir.

5% ZnCl2 deriye üç kez uygulandığında karaciğerden 10 kat fazla MT salınımı olduğu hayvan deneyleri ile gösterilmiştir.

Çinko oksit ve kortikosterodlerin topikal kullanımı MT yapımını uyarmakta.