Cildimiz; kişisel bakım ürünleri, kozmetikler ve topikal ilaç formülasyonları aracılığıyla her gün çok sayıda kimyasal bileşene maruz kalmaktadır. Bu yoğun maruziyet, kimyasal maddelerin ciltle teması sonucu gelişen dermatit insidansını artırmakta, klinik tabloyu ve tedavi süreçlerini daha karmaşık hale getirmektedir. Ayrıca bu kimyasal çeşitlilik, hem güvenli hem de etkili topikal ürünlerin tasarım ve regülasyon süreçlerini güçleştirmektedir.Cildin birden fazla kimyasala eş zamanlı ve uzun süreli maruz kalması, deri bariyer fonksiyonunu bozarak kimyasal geçirgenliği artırmaktadır. Bu durum, farmakolojideki 'polifarmasi' kavramına benzer şekilde cilt üzerinde kümülatif bir yük oluştururken, kimyasallar arası potansiyel etkileşimlerin klinik olarak gözden kaçmasına neden olabilmektedir. Örneğin; iki zayıf irritan madde birleşerek 'sinerjik etki' yoluyla çok daha şiddetli bir reaksiyonu tetikleyebilir. Literatürde 'Kokteyl Etkisi' (Cocktail Effect) olarak adlandırılan bu fenomen, farklı kimyasalların bir araya gelerek immünolojik duyarlılaşma eşiğini düşürmesiyle ortaya çıkar. Bu etkileşimde, maddeler tekil olarak 'Gözlenemeyen Olumsuz Etki Seviyesi' altında kalsa bile, toplam yükün bu sınırı aşması kritik bir risk faktörüdür. Sürecin bir ileri aşaması ise çapraz reaksiyon (cross-reactivity) riskidir; yani bir maddeye duyarlı hale gelen cildin, kimyasal yapısı benzer başka bir maddeye de immünolojik tepki vermesi durumudur.

Cilt üzerine uygulanan topikal ürünler; temizleme, koruma, kozmetik ve tedavi edici özellikleriyle modern yaşamın vazgeçilmez bir parçası haline gelmiştir. Bu ürünlerin çeşitliliği ve pazar hacmi, son yüzyılda dramatik bir artış kaydetmiştir. 1920 yılında yaklaşık 205 milyon dolar olan küresel pazar hacminin, günümüzde tahmini 707,4 milyar ABD dolarına (500 milyar dolar kozmetik, 207,4 milyar dolar topikal ilaçlar) ulaştığı öngörülmektedir.

Kozmetik ve cilt bakımı sektöründe kullanıcı taleplerini karşılayabilmek amacıyla formülasyonların karmaşıklığı da aynı oranda artmıştır. Öyle ki günümüzde insan cildi; her biri potansiyel birer irritan veya alerjen niteliği taşıyan yüzlerce farklı bileşene her gün maruz kalmaktadır. Bu durumun doğal bir sonucu olarak, irritan ve alerjik kontakt dermatit vakalarında hızlı bir artış gözlenmektedir. Her ne kadar irritan ve alerjik kontakt dermatit patofizyolojileri birbirinden farklılık gösterse de, her iki klinik tablo da kimyasalların akut veya kronik kutanöz maruziyeti neticesinde deri bütünlüğünün (bariyer fonksiyonunun) bozulmasından kaynaklanmaktadır. Deri bütünlüğünün bozulması sadece fiziksel bariyerle sınırlı değildir. Modern formülasyonların karmaşıklığı, cildin mikrobiyota dengesini (disbiyozis) de bozarak dermatit vakalarını tetikleyebilmeleridir. 

20. yüzyılın başlarında kozmetik ürünlerin kullanım alanı önceki dönemlere kıyasla genişlerken, bu ürünlerin bireysel ve toplumsal sağlık üzerindeki etkileri de tartışılmaya başlanmıştır. Dönemin ürünlerinin kurşun, cıva, arsenik veya parafenilendiamin (PPD) gibi açıkça toksik bileşenler içerdiği göz önüne alındığında, bu endişelerin ne kadar haklı olduğu görülmektedir. 1906 yılında yürürlüğe giren 'Saf Gıda ve İlaç Yasası' (Pure Food and Drug Act), kozmetikleri kapsam dışında bırakmıştı. Ancak zamanla, güvenli olmayan içeriklerin yasaklanması ve etiketleme standartlarının belirlenmesi için yasal düzenleme ihtiyacı daha geniş bir kabul görmeye başladı.

Bu süreçteki en kritik dönüm noktalarından biri, 1938 yılında Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) yetki alanının kozmetikleri de kapsayacak şekilde genişletilmesidir. Bununla birlikte, kozmetik bileşenlerin güvenliğini sistematik olarak belgeleyecek olan Kozmetik İçerik İnceleme Kurulu (CIR), ancak 1976 yılında kurulabilmiştir. Aynı yıl, Avrupa Birliği üye devletleri de 76/768/EEC sayılı Kozmetik Direktifi'ni kabul ederek yasal düzenlemeleri uyumlu hale getirmiş ve kozmetik güvenliği konusunda modern dönemin temellerini atmışlardır. 2009 yılında çok daha kapsamlı olan 1223/2009 sayılı Kozmetik Tüzüğü çıkarılmıştır. 

Türkiye’de kozmetik ürün bileşenleri, Avrupa Birliği (AB) Kozmetik Tüzüğü ile uyumlu, titiz bir yasal çerçeve kapsamında denetlenmektedir. Bu düzenlemelerin yürütücü otoritesi Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)’dur. Ülkemizde kozmetik ürünlerin denetim süreçleri, genel çerçeveyi ve idari yaptırımları belirleyen 5324 Sayılı Kozmetik Kanunu ile içerik kısıtlamaları, yasaklı maddeler ve etiketleme kuralları gibi teknik detayları düzenleyen Kozmetik Yönetmeliği üzerinden yürütülür. Bu yönetmelik, AB'nin (EC) No 1223/2009 sayılı tüzüğü ile tam uyum içerisindedir. Kozmetik endüstrisinde içerik kontrolü dinamik bir süreçtir; TİTCK tarafından yayınlanan ek listeler, AB düzenlemeleriyle eş zamanlı olarak güncellenmektedir. Bir ürünün bileşenleri yasal sınırlar dahilinde olsa bile, piyasaya arz edilmeden önce mutlaka bir Ürün Güvenlilik Değerlendirme Raporu hazırlanmalıdır. Bu rapor; ürünün formülasyonunu, içeriklerin toksikolojik profilini ve hedef kullanıcı kitlesini (bebek, hamile vb.) analiz ederek ürünün 'insan sağlığına uygunluğunu' belgeler. Ayrıca, 'doğal' veya 'organik' iddiası taşıyan ürünler de dahil olmak üzere piyasadaki tüm kozmetik ürünler, bu kimyasal içerik yönetmeliklerine uymakla yükümlüdür.

Kozmetik dünyasında denetim mekanizmaları oldukça ileri seviyeye ulaşmış olsa da; kimyasal bileşen kaynaklı irritasyon (tahriş) ve sensitizasyon (duyarlılaşma) temelli cilt reaksiyonları halen sıklıkla görülmektedir. Bu reaksiyonlar, topikal formülasyonların 'gri bölgesi' olarak kabul edilmekte ve formülasyon optimizasyonu konusunda katedilmesi gereken önemli bir yol olduğunu göstermektedir. Topikal ürünlere bağlı gelişen irritan ve alerjik kontakt dermatitler, yüksek prevalansı ve zorlu tedavi süreçleriyle klinik bir sorun olmaya devam etmektedir.

Günümüzde bu olumsuz reaksiyonların raporlanması esas olarak Alerjik Kontakt Dermatit (AKD) üzerine odaklanmıştır; bu durum İrritan Kontakt Dermatit (İKD) insidansının tam olarak belirlenmesini güçleştirmektedir. Bu veri eksikliğinin iki temel sebebi bulunmaktadır: Birincisi, reaksiyonun hafif veya geçici seyrettiği durumlarda kullanıcıların tıbbi yardım almadan ürünü kullanmayı bırakması ve vakayı raporlamamasıdır. İkincisi ise dermatitin etiyolojisini (alerjik mi yoksa irritan mı olduğunu) kesin olarak ayırt etmek için gereken yama testi (patch test) gibi ileri tetkiklerin rutin pratikte her zaman uygulanmamasıdır. 

Avrupa ve ABD verileri, alerjik kontakt dermatit (AKD) prevalansını %9,8 olarak bildirmektedir. Reaksiyonların görülme sıklığı ise zamanla artış eğilimi göstermektedir; örneğin İspanya’da yapılan iki farklı dönem raporlamasında, prevalansın son dönemde (2009-2013) %13,9’a yükseldiği kaydedilmiştir. AKD tanısı alan hastaların %88'i kadın olup, en yüksek görülme sıklığı 20-49 yaş aralığındadır. Kadınlarda ve 20-49 yaş grubunda AKD nin yüksek olması sadece biyolojik değil, aynı zamanda kümülatif maruziyet ile açıklanır. Kadınların bu yaş döneminde günlük ortalama 12 farklı kişisel bakım ürününe (yaklaşık 168 eşsiz kimyasal bileşen) maruz kalmaktadır. ı

Etiyolojide şüpheli görülen kozmetik ürünlerin başında rujlar ve saç boyaları yer alırken(örneğin saç boyasında PPD, rujlarda esanslar veya koruyucular); bu ürünleri parfümler, deodorantlar ve yüz kremleri takip etmektedir. Klinik semptomların süresi, 15 günden az ile 1 yıldan fazla süreye kadar geniş bir yelpazede değişkenlik gösterebilmektedir. Semptomların 1 yılı aşması, "Persistan Dermatit" riskine işaret eder. Bu noktada bariyer onarıcı (seramid, kolesterol, yağ asitleri) ürünlerin yetersiz kaldığını ve immünolojik bir belleğin (T-hücreleri) devrede olduğu akla getirilmelidir. Özellikle dikkat çekici olan nokta; bu hastaların 'hassas ciltler için uygun' (hypoallergenic) şeklinde etiketlenmiş ürünler tercih ettiklerinde dahi benzer dermatolojik problemlerle karşılaşmaya devam etmeleridir. Literatürde "Hypoallergenic" veya "Sensitive Skin Friendly" gibi ifadelerin yasal olarak kesin bir standardı yoktur. Bu durumun nedeni maalesef "Kozmetik endüstürisinin pazarlama iddiaları ile klinik gerçeklik arasındaki boşluk" olarak tanımlanabilir. 

Daha önce de vurgulandığı üzere, günlük yaşamda birden fazla ürünün eş zamanlı kullanımı, cildin çok sayıda kimyasal bileşene maruz kalması anlamına gelmektedir. Literatürdeki veriler, kullanılan temizlik ürünü sayısı arttıkça el dermatiti prevalansında doğrusal bir artış yaşandığını göstermektedir; bu oran 1-3 ürün kullananlarda %23 iken, 7 veya daha fazla ürün kullananlarda %90'a kadar yükselmektedir. Temizlik ürünleri verisindeki %23'ten %90'a çıkış, tipik bir "doz-yanıt" eğrisidir. Cildin bu kimyasal yük altındayken kendini onarma hızının (re-epitelizasyon), hasar alma hızının gerisinde kalması olarak tanımlayabiliriz. Kozmetik ürünler için de benzer bir epidemiyolojik eğilimin mevcut olduğu öngörülse de, literatürde bu spesifik korelasyonu (ürün sayısı ve dermatit riski ilişkisini) doğrudan inceleyen kapsamlı bir çalışma henüz bulunmamaktadır. Kozmetik ürünlerin her biri tek başına irritasyon eşiğinin altında kalabilir (sub-eritematöz). Ancak 7+ ürün kullanıldığında, her ürünün bariyerde yarattığı mikro hasar birleşerek "Kümülatif İrritan Kontakt Dermatit" tablosuna yol açar. dığına dair fizyolojik bir not eklemek, %90'lık devasa oranı bilimsel olarak açıklar. 

Fotoalerjik Kontakt Dermatit (FAKD); geleneksel AKD’ye kıyasla daha nadir görülen, ancak bir duyarlılaştırıcı ajana (alerjen) maruziyetin yanı sıra ultraviyole (UV) radyasyonun etkisiyle tetiklenen, gecikmiş tipte bir aşırı duyarlılık reaksiyonudur. FAKD patofizyolojisi, AKD ile benzer indüksiyon ve elisitation (tetikleme) evrelerini izlemekle birlikte; bu tabloda temel fark, foto-hapten aktivasyonu için UV ışığının zorunlu olmasıdır. UV ışığı, derideki kimyasalın yapısını değiştirerek onu tam bir antijene dönüştürür yada kimyasalın molekülerin yapısını değiştirerek proteinlere bağlanma kapasitesini artırmaktadır. FAKD'ye neden olan birçok ajanın günümüzde yasaklanmış olması tanı sıklığını düşürse de, çapraz reaksiyon riskleri nedeniyle bu fenomenin klinik farkındalığı halen büyük önem taşımaktadır. FAKD klinik belirtileri sadece ürünün sürüldüğü bölgede değil güneş gören diğer vücut alanlarındada ortaya çıkabilmektedir. 

Literatürde FAKD’ye dair ilk raporlar, organik bir güneş filtresi olan para-aminobenzoik asit (PABA) üzerine yoğunlaşmıştır. Ayrıca, günümüzde çoğu formülasyondan çıkarılmış olan halojenli salisilamidler (antibakteriyel ajanlar), klorlu fenoller ve koku maddesi misk ambrette ile ilgili vakalar bildirilmiştir. Güncel alerjenler arasında ise benzofenon-3, benzofenon-10 ve Avrupa Birliği'nde kullanımı artık yasaklanan izopropil dibenzoilmetan yer almaktadır. Özellikle steroid olmayan anti-inflamatuar bir ilaç (NSAİİ) olan ketoprofen, benzofenonlar ve oktokrilen ile çapraz reaksiyon gösteren majör bir fotosensitizer (ışığa duyarlılaştırıcı) olarak klinik önemini korumaktadır.Oktokrilen birçok güneş kreminde stabilizör olarak kullanılır. Topikal ketoprofen kullanan bir bireyin, aylar sonra içinde oktokrilen bulunan bir güneş kremi sürdüğünde şiddetli fotoalerjik reaksiyon verebileceği gözlenmiştir. FAKD teşhisinde standart cilt yama testleri yetersiz kalmakta, tanı mutlaka "Fotoyama Testi" ile yapılabilmektedir. 

Hassas Cilt Sendromu (HCS); yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilen, yaygın ancak patofizyolojisi karmaşık bir klinik tablodur. Tüketicilerin %11'i spesifik olarak hassas ciltlere yönelik ürünler tercih ederken, öz bildirime dayalı verilerin güncel bir meta-analizi, genel yetişkin popülasyonunda prevalansın %71 gibi yüksek bir orana ulaştığını göstermektedir.

HCS, belirli bileşenlere maruziyet sonrası gelişen kaşıntı, yanma ve batma hissi ile karakterizedir; ancak bu durum her zaman eritem (kızarıklık) veya deskuamasyon (pullanma) gibi gözle görülür klinik bulgularla sonuçlanmaz. Yapısal düzeyde; epidermal lipidlerin azalması ve korneosit boyutlarının küçülmesi, deri bariyer fonksiyonunu bozmaktadır. Bu bozulma; artan transepidermal su kaybı (TEWL) ve düşen tolerans eşiği ile kendini gösterir.

Altta yatan mekanizmalar henüz tam olarak aydınlatılamamış olsa da, son çalışmalar bu durumu; dışsal (UV, kirlilik, kozmetikler) ve içsel (hormonlar, bariyer disfonksiyonu) faktörlerin etkileşimiyle gelişen bir 'küçük lif nöropatisi' (small fibre neuropathy) olarak tanımlamaktadır. Görünür bir lezyon olmaksızın gelişen bu reaksiyonlar 'sübjektif irritasyon' olarak adlandırılmakta; DMSO, benzoil peroksit, salisilik asit ve propilen glikol bu durumun başlıca tetikleyicileri arasında yer almaktadır.

HCS literatürde üç alt tipte sınıflandırılmıştır:

• Tip I: Bariyer fonksiyonunun zayıfladığı durumlar.

• Tip II: Normal bariyer fonksiyonuna eşlik eden enflamatuar değişiklikler.

• Tip III: Enflamasyonun izlenmediği ancak nörosensoriyel reaktivitenin yüksek olduğu durumlar.

Tetikleyici faktörler ise çevresel (UV, iklim), yaşam tarzı (sigara, alkol, topikal ürünler) veya endojen (psikolojik stres) kaynaklı olabilmektedir.

"Kozmetik İntolerans Sendromu (KİS); ilk kez 1987 yılında tanımlanmış olup, bireyin zaman içerisinde kozmetik ürün uygulamalarını tolere edemez hale gelmesini ifade eder. Literatürde 'status cosmeticus' olarak da bilinen bu tablo, özellikle çok sayıda topikal ürünü eş zamanlı kullanan bireylerde kritik bir önem taşır. Sürekli kimyasal maruziyet cildin homeostatik onarım mekanizmalarını felç ederek normalde tolere edilebilen maddelere karşı bile hiper-reaktivite geliştirir, cildin bariyer yorgunluğu olarakta tanımlanır. Eğer birey doğuştan reaktif bir cilde sahipse, durum HCS Tip III kategorisinde değerlendirilebilir; ancak sorun aşırı ürün kullanımından kaynaklanıyorsa, kümülatif bir İrritan Kontakt Dermatit (İKD) olarak kabul edilir. Örneğin; sodyum lauril sülfat (SLS) maruziyeti, topikal retinoik asidin irritan potansiyelini sinerjik olarak artırmaktadır. Buna ek olarak, alkol bazlı toniklerin ardından uygulanan aktif içeriklerin, bariyer geçirgenliğinin yapay olarak artması nedeniyle "akut KİS" ataklarını tetikledi bilinmektedir. 

KİS’in en belirgin ayırt edici özelliği, ürün kullanımının azaltılmasıyla semptomların hızla iyileşmesidir; oysa HCS vakalarında bu iyileşme her zaman gözlenmeyebilir. Kozmetik reaksiyonlar; İKD ve AKD'nin yanı sıra ürtiker, akne/komedon oluşumu, pigmentasyon bozuklukları, fotosensitivite, tırnak ve saç değişiklikleriyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle, şikâyetin paternine ve kronikliğine odaklanan hedef odaklı bir anamnez (hasta öyküsü) teşhisin temelini oluşturmalıdır.

Hassas cildi değerlendirmek için öz değerlendirme anketleri kullanılsa da, ayırıcı tanıda etkinlikleri sınırlıdır. Alerjik veya foto-alerjik durumları doğrulamak için yama (patch) ve foto-yama testleri; Tip I (ani tip) reaksiyonlar için ise sırasıyla açık uygulama, oklüzif uygulama veya invaziv (prick/intradermal) testler uygulanmalıdır. Test sonuçlarının negatif çıkması, alerjenin panelde olmadığını veya tanının HCS/KİS olduğunu destekler. Bu noktada, nazolabial kıvrıma uygulanan %10 laktik asit batma testi (stinging test) belirleyicidir. Bu bölge, stratum corneum tabakasının daha ince olması ve sinir ucu yoğunluğunun fazla olması nedeniyle sübjektif irritasyonu ölçmek için en hassas bölgedir. Test, ürün kullanımı durdurulmadan önce ve 2 haftalık arınma süresinin ardından tekrarlanmalıdır. Hassasiyet devam ediyorsa tanı muhtemelen HCS, iyileşme varsa KİS’tir. Bulgusuz vakalarda ileri duyusal reaktivite, dermal fonksiyon testleri ve psikolojik değerlendirme gerekebilir. Psikolojik değerlendirme, HCS Tip III vakalarında görülen "santral duyarlılaşma" (beynin deri sinyallerini olduğundan daha şiddetli algılaması) ile doğrudan ilişkilidir.

Ayrıca, irritan veya potansiyel alerjen olarak tanımlanan her bileşen, her birey üzerinde aynı klinik etkiyi göstermez. Özellikle filaggrin (FLG) gen mutasyonları gibi genetik yatkınlıklar nedeniyle, bazı bireylerin standart ve 'güvenli' kabul edilen formülasyonlara karşı bile şiddetli reaksiyon göstermesi, günümüzde 'kişiselleştirilmiş kozmetik güvenliği' ihtiyacını gündeme getirmektedir. Bu genetik varyasyonlar, epidermal bariyerin yapısal bütünlüğünü zayıflatarak dış etkenlere karşı geçirgenliği artırmakta ve bireysel reaktivite eşiğini düşürmektedir. Genetik yatkınlık dışında bireyin yaşam tarzı, iklim ve hava kirliliği gibi "Ekspozom" (maruz kalınan tüm dış etkenler) unsurlarının da bu bireysel farkı derinleştirdiğini eklemek bütüncül bir yaklaşım sağlar.Filaggrin sadece bir yapı taşı değildir; yıkım ürünleri olan Doğal Nemlendirici Faktörler (NMF) aracılığıyla cildin pH dengesini ve hidrasyonunu sağlar. Filaggrin eksikliğinin pH yükselmesine (alkalizasyon) neden olarak irritan penetrasyonunu kolaylaştırdığını gösterilmiştir. Filaggrin mutasyonu olan bireyler genellikle "Atopik Dermatit" spektrumunda yer alır. Bu bireylerde "subklinik" (gözle görülmeyen) inflamasyonun her zaman mevcut olduğu için en hafif kimyasal uyaranda bile sitokin fırtınasının (IL-1, IL-33) tetiklenebilmektedir. 

Kimyasal bileşenlerin cilt üzerinde yol açabileceği aşınma (korozyon) ve irritasyon potansiyellerini belirlemek amacıyla küresel ölçekte kabul görmüş sınıflandırma sistemleri (örneğin GHS - Global Harmonized System) mevcuttur. Geçmişte bu sınıflamalar, topikal ürün içeriklerinin güvenliğini belirlemek üzere hayvan deneyleri aracılığıyla gerçekleştirilmekteydi. Ancak günümüzde, etik kaygılar ve yasal kısıtlamalar neticesinde kozmetik endüstrisinde hayvan deneylerinin kullanımı tamamen yasaklanmıştır.

Bu kısıtlamalarla birlikte, ürün güvenliliğini test etmek amacıyla 'Üç Boyutlu Rekonstrükte İnsan Epidermisi' (RhE) modelleri ve yapay zeka tabanlı 'in silico' öngörü modelleri gibi yenilikçi alternatif yöntemler devreye girmiştir. Özellikle 3D deri modelleri, insan derisinin katmanlı yapısını ve bariyer fonksiyonlarını taklit ederek, gerçek doku reaksiyonlarını geleneksel yöntemlere kıyasla daha yüksek bir hassasiyet ve doğrulukla ölçebilmektedir.

Küresel olarak uygulanan GHS (Küresel Uyumlaştırılmış Sistem) kriterlerine göre: 

Kategori 1 (Cilt Aşındırıcı/Korozyon): Ciltte geri dönüşü olmayan (irreversibl, epidermisten dermise kadar uzanan doku nekrozu (ülser, kanama, boyalı kabuklanma) hasara yol açan kimyasal madde veya karışımları tanımlar. Genellikle asit/alkali rezerv kapasiteleri pH ≤2 veya pH ≥11,5 olan bu maddeler, 4 saate kadar maruziyet sonrasında tam kat deri nekrozu geliştirir. Korozyon şiddetine göre üç alt kategoriye ayrılır:

• Alt Kategori 1A: 3 dakikadan kısa süreli maruziyeti takiben 1 saat içinde aşındırıcı etki gözlemlenenler.

• Alt Kategori 1B: 3 dakika ile 1 saat arası maruziyeti takiben 14 gün içinde aşındırıcı etki gözlemlenenler.

• Alt Kategori 1C: 1 saat ile 4 saat arası maruziyeti takiben 14 gün içinde aşındırıcı etki gözlemlenenler.

Kategori 2 (Cilt Tahriş Edici/İrritan): 4 saate kadar maruziyet sonrasında ciltte geri dönüşümlü (reversibl) hasar oluşturan maddelerdir. Hayvan deneylerinde, test edilen üç hayvandan en az ikisinde gözlem süresi sonuna kadar devam eden eritem, eskar (kabuklanma) veya ödem gibi inflamatuar belirtilerle karakterizedir.

Kategori 3 (Hafif Tahriş Edici): Deride yine geri dönüşümlü hasara neden olan ancak Kategori 2’ye kıyasla daha düşük şiddette reaksiyon gösteren maddelerdir. Test edilen hayvanlarda eritem veya kabuklanma gelişse de semptomlar genellikle daha sınırlıdır.

Kategori 2 ve 3 arasındaki ayrım, genellikle tavşan deneyleri ile elde edilen "Draize Skoru" adı verilen bir puanlama sistemiyle yapılır. Bu skorlama sistemine göre ortalama değerler (örn. 2.3 ile 4.0 arası puanlama) esas alınmaktadır. Hayvan deneyleri yasaklandığı için buradaki veriler "tarihsel veriler" veya "yeni yöntemlerle (RhE) doğrulanmış verilerdir. 

Ürünlerin tüketime hazır nihai formülasyonlarında —özellikle içerik açıklama zorunluluğu daha esnek olan parfümler veya güneş kremleri gibi ürünlerde— bileşenlerin tamamı sıklıkla 'ticari sır' kapsamında gizli tutulmaktadır. Ürün güvenliği değerlendirmesi ve etiketleme mevzuatı açısından kritik bir diğer nokta ise; Küresel Uyumlaştırılmış Sistem (GHS) kriterlerine göre, 'Kategori 3' (hafif irritan) sınıfındaki bileşenleri %10'un altında barındıran ürünlerin, herhangi bir uyarı etiketi taşımadan formüle edilmesine izin verilmesidir. Bu maddeler genellikle "sub-eritematöz" (kızarıklık oluşturmayan) düzeyde irritasyon yaratır. Ancak bu gizli irritasyon, epidermal lipid bariyerini (seramidler) yavaş yavaş bozarak diğer alerjenlerin penetrasyonunu kolaylaştırır. Ayrıca topikal içindeki üç farklı ürünün her biri %9 oranında hafif irritan içeriyorsa, her biri etiket kuralından muaf kalır; ancak eş zamanlı kullanıldığında cilt yüzeyindeki toplam yük %27'ye ulaşarak güvenli sınırları aşar.

Kimyasal bileşenler tekil olarak güvenli limitler içinde kalsa dahi, birden fazla ürünün eş zamanlı kullanımıyla ortaya çıkan 'kümülatif maruziyet', irritasyon ve sensitizasyon riskini belirgin şekilde artırmaktadır. Bu formülasyonlarda yer alan hafif irritan özellikteki maddeler, standart yama testlerinde tespit edilemeyebilir; ancak cildin bariyer fonksiyonunu kronik olarak zayıflatarak 'kokteyl etkisi' için uygun bir zemin hazırlamaktadır.

Günümüzde topikal ürünler; günlük cilt bakımı, kozmetik, koruma ve tedavi edici amaçlarla modern yaşamın ayrılmaz bir parçası haline gelmiştir. Kişisel bakım alışkanlıkları, geçmişteki iki-üç adımlı basit rutinlerden, günümüzde beş veya daha fazla ürün içeren kapsamlı rejimlere doğru hızlı bir değişim göstermiştir.

Topikal ürün kullanım alışkanlıkları üzerine Fransa'da yapılan bir çalışma, toplumun farklı kesimlerindeki günlük maruziyet yükünü çarpıcı verilerle ortaya koymuştur. Araştırmaya göre günlük kullanılan ortalama ürün sayısı; hamile kadınlarda 18, hamile olmayan yetişkin kadınlarda 16, yetişkin erkeklerde 8, kız çocuklarında 7 ve erkek çocuklarında 5 olarak belirlenmiştir. Hamile kadınlardaki 18 ürünlük maruziyet, sadece kontakt dermatit riski değil, aynı zamanda ciltte emilim yoluyla fetüsün kimyasallara maruz kalma ihtimalini (fetal maruziyet) de gündeme getirir. Eğer her bir ürün ortalama 15-20 farklı bileşen içeriyorsa, hamile bir kadın günde yaklaşık 270 ile 360 farklı kimyasal varyasyonuna maruz kalmaktadır. Bu da "Kokteyl Etkisi"nin neden kaçınılmaz olduğunu sayısal olarak kanıtlar. Literatürde bu duruma bazen "Skin Fatigue" (Cilt Yorgunluğu) denilmektedir. Sürekli temizleme ve üst üste ürün uygulama (layering), cildin doğal pH dengesini ve lipit bariyerini onarmasına fırsat tanımaz. Özellikle 3 yaşın altındaki çocuklarda bu sayının 6'ya ulaşması, bariyer fonksiyonu henüz tam gelişmemiş bu hassas grup için potansiyel riskleri daha da belirginleştirmektedir. Çocukların vücut yüzey alanı / ağırlık oranı yetişkinlerden daha yüksektir. Bu durum, çocuklarda birim kilogram başına düşen kimyasal yükün yetişkinlerden çok daha fazla olduğu anlamına gelir.

Geçmiş dönemlerle kıyaslandığında, günümüzde bilgiye erişimin demokratikleşmesi sayesinde tüketiciler, ürün bileşenlerinin güvenliği ve potansiyel riskleri konusunda çok daha donanımlı ve bilinçli bir hale gelmiştir. İnternet tabanlı platformlar (örneğin incidecoder.com gibi), ürün formülasyonlarını analiz ederek bileşenlerin işlevleri ve güvenlik profilleri hakkında detaylı veri sunmaktadır.

Buna ek olarak, satış noktalarında eş zamanlı barkod tarama olanağı sağlayan mobil uygulamalar da hızla yaygınlaşmaktadır. Sosyal medya platformlarının ve dijital kanaat önderlerinin (influencer) yükselişi, markalar üzerinde şeffaflık baskısı kurarak tüketici lehine güçlü bir denetim mekanizması oluşturmaktadır. Bu kolektif farkındalık, endüstriyi daha temiz ve güvenli formülasyonlar (clean beauty) geliştirmeye teşvik eden itici bir güç haline gelmiştir. Tüketici bilincindeki artış, "Clean Beauty" akımını doğurdu. Ancak buna benzer akımların bazen bilimsel dayanaktan yoksun olabileceği unutulmamalıdır. Kimi zaman influencerlar tüketiciye buzdağını tanımlamak yerine  "SLS-free, paraben-free" gibi pazarlama odaklı taktikler kullanılmakta. Platformların sağladığı bilginin bazen bağlamdan kopuk olabileceği bilinmelidir. Örneğin, bir madde saf haliyle "irritan" olabilir (Kategori 2), ancak nihai formülasyonda %0.1 konsantrasyonda kullanıldığında tamamen güvenlidir. Tüketicilerin "tekil içerik" yerine "ürünün formülasyon bütünlüğüne" odaklanması gerekmektedir. Sosyal medyanın sadece ürün içeriği konusunda değil aynı zamanda ürün kaynaklı yan etki bildirimlerini kullanılması çok daha hızlı bir uyarı mekanizması oluşturmaktadır. 

Son yıllarda, bazı topikal ürünlerin profesyonel denetim süreçlerinden geçmeksizin 'amatör formülatörler' tarafından internet platformları, eczaneler veya aktarlar aracılığıyla doğrudan tüketicilere pazarlanması dikkat çekici bir boyuta ulaşmıştır. Bu durum, özellikle yüksek konsantrasyonlu aktif bileşenlerin (örneğin çörek otu uçucu yağı gibi potansiyel irritanlar) bilinçsizce ve kontrolsüz kullanımı neticesinde bir dizi yeni dermatolojik riski beraberinde getirmektedir. Bu tür merdiven altı veya amatör üretimler; hem 'kokteyl etkisi' riskini maksimize etmekte hem de ciddi kimyasal yanıklar ile akut duyarlılaşma vakalarına zemin hazırlamaktadır. Çörek otu uçucu yağı gibi bileşenler, tek bir madde değil, yüzlerce farklı molekülün (timokinon, p-simen vb.) birleşimidir. Amatör formülasyonlarda bu kompleks yapıların "oksidasyon" riski (havayla temas sonucu daha irritan hale gelmeleri) çok yüksektir. Bazı doğal yağlar, cilt bariyerindeki lipidleri çözerek diğer zararlı maddelerin cilde sızmasını kolaylaştırır. Amatör ürünlerde bu "geçirgenlik artırıcı" etkinin hesaplanmaması, sistemik toksisite riskini de artırır. Profesyonel tesislerde yapılmayan üretimlerde, koruyucu sistemlerin yetersizliği nedeniyle ürünlerde patojen mikroorganizmaların üremesi görülebilir. Bu da halihazırda kimyasal irritasyona uğramış deride sekonder enfeksiyon riskini doğurmaktadır. 

Son olarak, topikal ürünlerin sadece bireysel sağlık üzerindeki etkileri değil; üretim, kullanım ve atık süreçlerinin etik ve çevresel boyutları ile bileşenlerin ekolojik kirlilik potansiyeline yönelik endişeler de hızla artmaktadır. Örneğin; güneş kremi formülasyonlarında yaygın olarak kullanılan belirli kimyasal filtrelerin (oksibenzon ve oktinoksat gibi), deniz ekosistemlerinde mercan kayalıklarının beyazlamasına (coral bleaching) yol açan temel unsurlardan biri olduğu bilimsel olarak raporlanmıştır. Çevresel etki denildiğinde sadece güneş kremleri değil, peeling ürünlerindeki mikroplastikler veya şampuanlardaki silikonlar gibi ürünlerin su kaynaklarına ve besin zincirine karışma riski bulunmaktadır. Bazı kozmetik içeriklerin (örn. bazı sentetik musk kokuları) doğada parçalanmayıp canlı dokularında biriktiğini belirten  ekolojik kirlilikler olabilmektedir. Bu durum, kozmetik formülasyon stratejilerinin artık sadece 'insan dermisi' odağında değil, biyolojik çeşitliliği ve çevresel sürdürülebilirliği koruyacak 'ekotoksikolojik' bir perspektifle ele alınması gerektiğini göstermektedir. Çevresel endişeler yasal düzenlemelerde getirmiştir; Hawaii ve Palau gibi bölgelerde mercanlara zarar veren güneş kremi içeriklerinin yasaklanması(Reef-Safe Sunscreen mevzuatı) gibi. Tüketici bilinciyle okyanus dostu içerik ve sürdürülebilir ambalajı savunan "Blue Beauty" akımına katılınmalıdır.

Topikal ürünlerin içerik çeşitliliği ve günlük kullanım sayılarının artışı bunlardan kaynaklanan cilt problemlerinin teşhisini ve reaksiyon nedeninin belirlenmesini zorlaştrımaktadır.  Gelişen cilt reaksiyonunun Alerjik Kontakt Dermatit (AKD), Foto-alerjik Kontakt Dermatit (FAKD), Kozmetik İntolerans Sendromu (KİS) ve Hassas Cilt Sendromu (HCS) gibi teşhisinin konulması öncelikle önemlidir. 

Yeni bileşenlerin veya formülasyonların güvenlik değerlendirmesinde; irritan ya da alerjik yanıtların olasılığını ve şiddetini öngören çalışmalar kritik bir öneme sahiptir. Bir ürünün (ister topikal ister diğer uygulama yollarıyla olsun) piyasadaki başarısızlığının temel nedenlerinden biri yetersiz güvenlik profilidir. En uygun nihai formülasyonun seçilmesi sürecinde, topikal içerik seçimi ve Ar-Ge aşamaları için hayati bir adım olan bir dizi öngörücü (prediktif) çalışma kullanılmaktadır.

Buna karşın, halihazırda test edilmiş bireysel bileşenlerden oluşan bitmiş kozmetik ürünlerin tüketiciye arzı öncesinde bu prediktif adımların tamamının uygulanması her zaman yasal bir zorunluluk olmayabilir. Bu gibi durumlarda, irritasyon potansiyeline ilişkin verilerin büyük bir kısmı pazarlama sonrası gözetim veya doğrudan tüketici geri bildirimlerinden elde edilmektedir.

Güncel yönetmelikler, durulanan (rinse-off) ve ciltte kalan (leave-on) ürünler için farklı maruziyet eşik değerleri belirlemektedir. Özellikle koruyucular (preservatives) üzerindeki iyileştirme çalışmaları, ciltte kalan ürünlerdeki kullanım limitlerini her yıl daha da aşağı çekerek maruziyet riskini minimize etmeyi hedeflemektedir.

Uzun yıllar boyunca kozmetik testlerinde hayvanların kullanılması acımasız ve gereksiz bulunarak sorgulanmış; bu durum, 1998'de Birleşik Krallık'ın bu uygulamayı yasaklayan ilk ülke olmasıyla sonuçlanmış ve Aralık 2022 itibarıyla 41 ülke daha bu yolu izlemiştir. Türkiye'de kozmetik bileşenler için hayvan deneyi yapılması tamamen yasaktır.

Bazı yargı bölgelerinde kozmetik ürünlerin güvenlik değerlendirmesi için hayvan deneylerinin yasaklanmasından bu yana, çeşitli in vitro (laboratuvar ortamı) irritasyon testi yöntemleri geliştirilmiştir. Bunlara örnek olarak geleneksel hücre kültürü, deri eksplantları, organ kültürleri, sitotoksisite analizleri, mikroorganizmalar ve insan derisi eşdeğerleri (HSE) kullanılarak yapılan çalışmalar verilebilir. In vitro yöntemlerin sınıflandırma için yetersiz kaldığı veya test edilecek maddeyle uyumlu olmadığı durumlarda, insanlarda in vivo test yapılması hala gerekebilir. Ancak çoğu madde için OECD veya AB in vitro test yönergeleri, Kimyasalların Kaydı, Değerlendirilmesi, İzni ve Kısıtlanması (REACH) çerçevesi kapsamında kabul edilebilir sonuçlar sağlamaktadır.

Hayvan deneylerine yönelik mevzuat değişiklikleri nedeniyle, güvenilir in vitro (laboratuvar ortamı) çalışmaların geliştirilmesi öncelik kazanmıştır. In vitro yaklaşımların temel kısıtlılıkları; gerçek kullanım durumlarını tam olarak yansıtamamaları, doğal derinin karmaşıklığından (örneğin saç folikülleri, ter bezleri) yoksun olmaları ve kümülatif irritanların yol açtığı irritasyonu olduğundan fazla veya az tahmin etme riskidir. Örneğin, önceki çalışmalar in vitro ve in vivo sonuçların, etkileşim yalnızca stratum corneum (üst deri tabakası) bariyeriyle sınırlı kaldığında iyi korelasyon gösterdiğini; ancak etkiler canlı doku katmanlarına ulaştığında (örneğin vezikül oluşumu, eritem) in vitro verilerin emilim/irritasyon düzeyini olduğundan düşük gösterebileceğini ortaya koymuştur. 

Günümüzde topikal ürünlerin irritasyon ve duyarlılaştırma potansiyeline ilişkin verilerin yalnızca kısıtlı bir bölümü kamuya açıktır; bu verilerin büyük bir kısmı endüstriyel gizlilik (ticari sır) kapsamında saklı tutulmaktadır. Mevcut verilerin önemli bir bölümü ise kullanıcı öz bildirimleri veya sağlık profesyonellerinin kayıtları aracılığıyla düzenleyici kurumların erişimine sunulmaktadır. Bu bağlamda, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından yönetilen Olumsuz Olay Bildirim Sistemi (CAERS), kozmetik ürünlerle ilgili şikayet ve advers reaksiyon raporlarını içeren en kapsamlı veri tabanlarından biridir.

CAERS verileri incelendiğinde, yürürlükteki sıkı yasal düzenlemelere rağmen son 20 yılda bildirim sayısında dramatik bir artış yaşandığı görülmektedir. Bu artışa en belirgin katkıyı; saç bakım ürünleri (düzleştiriciler, perma solüsyonları ve tüy dökücü ürünler) ile vücut bakım ürünleri (nemlendiriciler ve vücut temizleme mendilleri) sağlamaktadır. Bu durum, özellikle yüksek pH'lı kimyasal işlemlerin ve ciltte kalan (leave-on) ürünlerin kümülatif risk faktörlerini yeniden değerlendirmeyi zorunlu kılmaktadır.

Topikal ürünlere karşı gelişen cilt problemlerinde tedavi stratejileri:

"Topikal ürünlere bağlı gelişen cilt reaksiyonlarının yönetiminde temel tedavi stratejileri üç ana eksende toplanmaktadır:

1. Eliminasyon: İrritan veya duyarlılaştırıcı (sensitizasyon yapıcı) ajanlara maruziyetin tamamen önlenmesi.

2. Farmakolojik Müdahale: Klinik tabloya özgü ilaç tedavileri (topikal kortikosteroidler, antihistaminikler veya ikincil enfeksiyon durumunda antimikrobiyaller).

3. Ürün İkamesi: Reaktif ürünlerin, irritan ve duyarlılaştırıcı potansiyeli düşük alternatiflerle değiştirilmesi.

Bu süreçte hastalara; cilt bakım rutinlerini minimuma indirmeleri, ideal olarak 10 bileşenden az içeren sade formülasyonları tercih etmeleri, ürünlerini paylaşmamaları ve aktif içerikleri sadece sınırlı sürelerle kullanmaları önerilir. Gelecekteki maruziyet riskini minimize etmek adına, tetikleyici ajanların (glikolik asit, laktik asit, propilen glikol, parfümler, alkol, uçucu yağlar veya lanolin gibi) tespiti için yama testi (patch test) yapılması altın standarttır.

Formülasyon teknolojileri açısından, potansiyel irritanların etkisini nötralize edebilecek 'anti-irritan' bileşenler (örneğin bisabolol, allantoin, meyan kökü özü vb.) üzerine daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca, güncel bir trend olan ürünlerin 'inceden kalına' (akışkan formdan yoğun forma) doğru tabakalandırılmasının, içeriklerin birbirleriyle etkileşimini, cilt reaktivitesini ve ürün performansını nasıl etkilediği henüz bilimsel olarak yeterince değerlendirilmemiştir. Ürünleri üst üste sürmek, farkında olmadan bir 'oklüzyon' (kapama) etkisi yaratabilir. Örneğin, su bazlı bir serumun üzerine yoğun bir yağ bazlı krem sürmek, serumdaki aktiflerin penetrasyonunu dramatik şekilde artırarak 'beklenmedik irritasyona' yol açabilir. Bu durum, "Tabakalama Paradoksu" olarak adlandırılabilir. pH Çatışması: Farklı pH değerlerine sahip ürünlerin (örneğin düşük pH'lı C vitamini ile yüksek pH'lı bir ürünün) üst üste uygulanmasının, cidin asit mantosunu nasıl yorduğuna ve bariyeri nasıl kırılganlaştırdığına değinebilirsin. 10 bileşenden az önerisi, kimyasal karışım riskini yönetmenin en pratik yoludur. Bileşen sayısı azaldıkça, yama testinde saptanan bir alerjenin hangi üründen kaynaklandığını bulmak kolaylaşır.

Geleceğin topikal ürünleri sadece 'temiz ve güvenilir içerik' değil, aynı zamanda bireysel genetik yatkınlığı ve dijital tüketici bilincini merkeze alan, ekolojik dengeleri gözeten ve karmaşık uygulama rutinlerinin biyolojik etkilerini bilimsel olarak kanıtlamış bir 'Akıllı Kozmetik' dönemine evrilmek zorundadır.

Hidradenitis Suppurativa (HS); vücudun kıvrım bölgelerinde nodüller, apseler ve fistülize sinüs yolları (tüneller) gibi belirgin yapısal değişikliklerle karakterize, kronik inflamatuar bir deri hastalığıdır. Hastalığın progresif doğası göz önüne alındığında, erken tanı konulması ve etkin tedavi stratejilerinin hızla başlatılması klinik prognoz açısından kritik öneme sahiptir. Güncel literatür, medikal tedavilerin tek başına hastalığın optimal kontrolünü sağlamada genellikle yetersiz kaldığını göstermektedir. Özellikle orta ve şiddetli evrelerdeki hastalarda cerrahi protokoller, medikal tedaviye tamamlayıcı ve vazgeçilmez bir destek sunar. Bu protokoller arasında yer alan deroofing (tavan çıkarma) tekniği; hafif ve orta dereceli HS vakalarında apselerin, kistlerin ve sinüs kanallarının eradikasyonunu sağlayan; etkili, minimal invaziv ve doku koruyucu bir müdahale olarak öne çıkmaktadır.

Hidradenitis Suppurativa (HS); genellikle ergenlik sonrası dönemde ortaya çıkan, kronik, inflamatuar ve tekrarlayıcı seyriyle hastaların yaşam kalitesini ciddi ölçüde düşüren bir "foliküler oklüzyon (tıkanma)" hastalığıdır. Global prevalansı %1 ile %4 arasında değişen bu tablo; apokrin bezlerin yoğun bulunduğu aksilla (koltuk altı), inguinal (kasık) ve anogenital bölgelerde ağrılı, derin yerleşimli inflamatuar lezyonlarla karakterizedir. Patogenezi tam olarak aydınlatılamamış olsa da sürecin çok faktörlü olduğu kabul edilmektedir. HS, hem geri dönüşümsüz yapısal deri değişiklikleri hem de persistan inflamasyon ile seyrettiği için multidisipliner bir yönetim stratejisi gerektirir.

Günümüzde HS yönetimindeki farmakolojik seçenekler; topikal veya oral antibiyotikler, hormonal tedaviler ile TNF-$\alpha$, IL-17 ve IL-23 yolaklarını hedef alan yeni nesil biyolojik ajanları kapsamaktadır. Tedavi başarısı, hastalığın Hurley Evrelemesi (Evre I, II, III) ile doğrudan ilişkili olduğundan, erken tanı ve uygun tedavinin hızla başlatılması kritik öneme sahiptir. Özellikle ileri evrelerde, medikal tedaviyi destekleyen cerrahi müdahaleler sıklıkla tercih edilmektedir. Cerrahi ve medikal tedavinin kombine edilmesi, yalnızca patolojik inflamatuar süreci kontrol altına almakla kalmaz, aynı zamanda kronikleşmiş yapısal lezyonları (sinüs yolları, skarlar) ortadan kaldırarak tam klinik iyileşme hedefine olanak tanır. Entegre bir yaklaşımla uygulanan cerrahi yöntemler arasında; deroofing, hastalıklı geniş deri alanlarının eksizyonu ve deri greftleri uygulamaları yer almaktadır.

Girişimsel dermatoloji terminolojisinde "deroofing" (tavan çıkarma); ciltteki epitelle döşeli patolojik boşlukların (kist, apse veya sinüs yolu) üzerini örten dokunun eksize edilmesi işlemidir. Deroofing yalnızca tavanın açılmasından ibaret olmayıp; işlemin başarısı büyük ölçüde tabandaki jelatinöz dokunun, inflamatuar materyalin veya epitel kalıntılarının küretaj ile titizlikle temizlenmesine bağlıdır. Bu yöntemle oluşturulan defektin içten dışa doğru sekonder (ikincil) iyileşmesi sağlanarak anatomik boşluk ortadan kaldırılır ve nüks riski minimize edilir.

Deroofing İşleminin Başlıca Klinik Kullanım Alanları:

• Hidradenitis Suppurativa (HS): Sinüs yollarının ve apselerin tedavisinde altın standart yaklaşımlardan biridir. HS özelinde bu işlem, patolojik tünellerin kalıcı olarak eradike edilmesini (ortadan kaldırılmasını) sağlar.

• Kist ve Tekrarlayan Apseler: Özellikle geniş kistlerin, duvar yapısını çevre dokudan tamamen ayırmadan (enükleasyon yapmadan) tavanının açılmasında tercih edilir.

• Şiddetli Deri Enfeksiyonları ve Yanıklar: İçi sıvı dolu büyük büller veya nekrotik deri tabakası; alt tabandaki dokunun debridmanı ve topikal pansumanların etkinliğini artırmak amacıyla uzaklaştırılabilir. Yanık ve büllerde bu işlem literatürde genellikle "debridman" veya "bül eksizyonu" olarak adlandırılsa da teknik olarak deroofing prensipleriyle örtüşmektedir.

Deroofing, geniş cerrahi eksizyonlara kıyasla daha konservatif (doku koruyucu) bir yaklaşımdır. Bu teknikte yalnızca lezyonun "tavanı" eksize edilirken, lezyon tabanı ve derin dokular muhafaza edilir. Yara genellikle sütüre edilmez (dikilmez) ve sekonder niyetle iyileşmeye bırakılır. Bu stratejinin en önemli avantajı; sağlıklı çevre dokuyu korurken patolojik yapıyı kalıcı olarak elimine etmesi ve derin dokuda kontraktür (çekilme/büzülme) riskini belirgin şekilde azaltmasıdır.

Deroofing için literatürdeki konsensüs tanımı; “Hidradenit boşluğu üzerindeki derinin tamamının veya büyük bir kısmının eksize edilmesi ve taban debridmanını takiben taban dokusunun sağlam bırakılması” şeklindedir. İşlem; bistüri, lazer veya elektrocerrahi gibi çeşitli modaliteler kullanılarak gerçekleştirilebilir.

Bu yöntemler arasında, sağlıklı deri dokusunu maksimize ederek koruyan STEEP (Skin-Tissue-Sparing Excision with Electrosurgical Peeling) tekniği öne çıkmaktadır. STEEP tekniği, özellikle nüks oranlarını düşürürken doku kaybını minimalize etmesiyle cerrahi başarıyı artırır. Debridman aşaması ise; manuel sürtünme (gazlı bezle mekanik temizlik), küretaj, grattage veya lazer vaporizasyonu gibi tekniklerle tamamlanabilir. Lazer vaporizasyonu doku iyileşmesini hızlandırabilse de maliyetli bir seçenektir; buna karşın manuel küretaj, tabandaki biyofilm tabakasını fiziksel olarak kazımak ve inflamatuar odağı temizlemek için hala en güvenilir yöntemlerden biri kabul edilmektedir. HS tünellerindeki kronik enfeksiyonun temelinde bu biyofilm tabakasının olduğu düşünüldüğünde, küretajın sadece temizlik değil, bir biyofilm eradikasyonu olduğu unutulmamalıdır. 

Hidradenitis Suppurativa (HS) tanısı konulan hastaların klinik değerlendirme sürecinde, lezyonların lokalizasyon özellikleri (sabit bir noktada mı, değişken odaklarda mı yoksa her ikisinin kombinasyonu şeklinde mi?) titizlikle sorgulanmalıdır. Literatür ve klinik pratikle uyumlu olarak; belirli anatomik bölgelerde stabilize olmuş, Hurley Evre I veya II olarak sınıflandırılan lezyonlar, deroofing cerrahisi için birincil endikasyon olarak kabul edilmektedir.

Cerrahi işlemden önce, lezyonun subkutanöz (deri altı) yayılımını ve kapsamını belirlemek başarının anahtarıdır. HS lezyonları yalnızca görsel inspeksiyonla değil, aynı zamanda derin doku tutulumunu anlamak amacıyla manuel palpasyon ile değerlendirilmelidir. Belirlenen tüm sinüs yolları, nodüller ve apseler, hastanın cerrahi pozisyonuna (örneğin aksilla için kolun yukarıda olması) uygun şekilde cerrahi kalemle işaretlenmelidir.

Cerrahi saha, klorheksidin gibi uygun bir antiseptik solüsyon ile dezenfekte edilir. Lokal anestezi uygulaması iki aşamalı olarak gerçekleştirilir: İlk olarak lezyon çevresine infiltrasyon yapılır, ardından doğrudan nodül ve/veya sinüs yolu içine enjeksiyon uygulanır. Bu yöntem, etkin analjezinin yanı sıra lezyon sınırlarının (distansiyon yoluyla) daha net belirlenmesine de olanak tanır.

Yaygın lezyonlara sahip vakalarda, cerrahi konforu ve güvenliği artırmak amacıyla Tümesan Lokal Anestezi (TLA) tercih edilebilir. TLA, klasik enjeksiyon yöntemlerine kıyasla; daha uzun süreli anestezi etkisi sağlaması ve içerdiği vazokonstriktör ajanlar sayesinde operasyon alanındaki kanama riskini minimalize etmesi gibi belirgin avantajlara sahiptir. Ayrıca geniş alanların tedavisinde, sistemik anestezik toksisite riskini azaltırken düşük ilaç konsantrasyonuyla optimal analjezi sağlar. TLA yalnızca uyuşturmakla kalmaz; doku katmanlarını birbirinden ayıran "hidrolik diseksiyon" etkisi yaratarak deroofing esnasında tavanın tabandan daha kolay ve atravmatik şekilde ayrılmasını sağlar.

Cerrahi işleme, lezyonun pürülan drenaj odağı belirlenerek başlanır ve bu noktadan steril künt uçlu bir prob (oluklu prob veya düğme uçlu prob) yerleştirilir. Prob yardımıyla tünelin trasesi (yolu), uzunluğu ve derinliği titizlikle saptanır. Giriş noktasının belirlenemediği durumlarda, probun yerleştirilmesi için mikro-insizyonlar yapılabilir. Künt probun bulunmadığı vakalarda, ince uçlu "moskito" (mosquito) klempler alternatif bir eksplorasyon aracı olarak kullanılabilir.

 Sinüs yolu içerisine yerleştirilen probun kılavuzluğunda, lezyon tavanını oluşturan deri tabakası tünel boyunca insize edilir. Bu işlem; cerrahın tercihine ve mevcut ekipmanlara bağlı olarak bistüri, cerrahi makas, CO₂ lazer veya elektrokoter kullanılarak gerçekleştirilebilir. Probun üzerinde yapılan bu kesi işlemiyle, tünelin "çatısı" boylu boyunca açığa çıkarılarak deri altındaki patolojik boşluk tamamen görünür hale getirilir.

Tünelin tavanını (çatısını) temsil eden deri tabakası, makasın düz ucu (veya bistüri) yardımıyla bir flep formunda serbestleştirilir. Bu doku, sinüs yolunun bittiği noktaya ve çevreleyen sağlıklı deri sınırına kadar takip edilerek tamamen eksize edilir. Bu aşamada temel amaç, epitelleşmiş tünel çatısını bütünüyle uzaklaştırarak alttaki patolojik yatağı (base) bütünüyle görünür kılmaktır.

Birincil tavan açıldıktan sonra, lezyonla bağlantılı olabilecek tüm sekonder kanalların (traktların) tespiti amacıyla prob, anatomik boşluk içerisinde her yöne doğru yönlendirilerek eksplorasyon derinleştirilir. Bu değerlendirme sırasında; dermisin farklı derinliklerine uzanan yan kanallar ve geniş kavitasyonlar (boşluklar) saptanabilir. İşlem esnasında çevre yumuşak dokuyu zorlamamaya ve prob ile patolojik olmayan alanlarda "yalancı pasajlar" (false passages) oluşturmamaya azami dikkat gösterilmelidir.

Sadece sondalama ile tespit edilemeyen gizli traktları ortaya çıkarmak amacıyla; operasyon sahasına hafif dijital basınç uygulanması, dokunun manuel olarak manipüle edilmesi veya "sıkma" manevrası yapılması pürülan materyal çıkışını tetikleyerek gizli yolları görünür kılabilir. Bazı sinüs tünellerinin çok daha derin planlara uzanabileceği unutulmamalıdır; bu tür kompleks vakalarda cerrahi sınırları netleştirmek adına intraoperatif ultrasonografi rehberliği gerekebilmektedir.

Hidradenitis Suppurativa lezyonlarının kronik ve fibrotik yapısı nedeniyle, doku manipülasyonu esnasında dişli forsepsler (örneğin Adson-Brown forseps) kullanımı gerekebilmektedir. Bu aletler, kalınlaşmış ve skarlaşmış derinin güvenli bir şekilde kavranmasını ve cerrahi olarak kontrol edilmesini sağlar. Kesilen tünel çatısı tamamen eksize edilerek uzaklaştırılır; böylece tünel yapısı, tabanı bütünüyle görünen açık bir "hendek" (gutter) formuna dönüştürülür.

Tünel tamamen açıldıktan sonra, lezyon tabanında biriken inflamatuar materyal, pürülan eksüda, keratin debrisleri ve patolojik biyofilm tabakası titizlikle temizlenmelidir. Bu aşamada, keskin bir cerrahi küret (Volkmann küreti gibi) yardımıyla kanal tabanı kazınarak debride edilir. Bu mekanik temizlik, yalnızca mevcut enfeksiyonu uzaklaştırmakla kalmaz, aynı zamanda sağlıklı granülasyon dokusunun oluşumu için uygun bir yatak hazırlar

Küretaj aşamasında, tünel tabanında yer alan ve patolojik olmadığı değerlendirilen epitel doku genellikle korunur. Bu sağlıklı epitel adacıklarının yerinde bırakılması, yaranın yeniden epitelizasyon sürecini hızlandırarak iyileşme süresini anlamlı derecede kısaltır. Cerrahi sahadaki kanama kontrolü (hemostaz); odak noktalarına uygulanan elektrokoter (fulgurasyon/koagülasyon modu) veya gazlı bezler aracılığıyla yapılan mekanik kompresyon (bası) ile sağlanır.

Cerrahi sonrası oluşan defektler dikiş (sütür) kullanılmaksızın ikincil yara iyileşmesine bırakılır. Bu yöntem, yaranın doğal yollarla tabandan yüzeye doğru dolmasını sağlar.

Pansuman ve Hijyen Protokolü:

• İlk 5 Gün: Operasyon alanına günde bir kez mupirosin veya fusidik asit içeren antibiyotikli merhemler uygulanmalıdır.

• Takip Süreci: Yara tamamen kapanana kadar günlük bariyer kremler ve steril gazlı bez pansumanlarına devam edilir. Yara yatağını nemli tutan ve epitelizasyonu hızlandıran çinko oksit veya dekspantenol içerikli yapılandırıcı kremler tercih edilmelidir. Nemli yara iyileşmesi, kabuklanmayı önleyerek ağrıyı azaltır. 

• Hijyen: Hastaların pansuman değişimi öncesinde, lezyon bölgesini günde iki kez duşta (ılık su ve yumuşak bir temizleyiciyle) yıkamaları istenir. Bu işlem debrislerin uzaklaştırılmasını sağlar.

İyileşme Beklentileri: Deroofing sonrası tam epitelizasyon (yara kapanması) genellikle 2 ila 4 hafta sürer. Operasyon sonrası ilk birkaç gün hafif sızı/hassasiyet hissedilse de, hastalıklı tünelin neden olduğu kronik baskı ve inflamatuar ağrı cerrahiyle birlikte hızla ortadan kalkar. Postoperatif 7. güne gelindiğinde ağrı belirgin şekilde azalır ve hasta konforu artar.

Olası Riskler ve Komplikasyon Yönetimi:

1. Kanama: İlk 24-48 saat içinde görülebilir. Kanama durumunda bölgeye en az 10-15 dakika kesintisiz doğrudan baskı uygulanmalı ve buz kompresi yapılmalıdır. Baskıya rağmen durmayan kanamalarda tıbbi müdahale gereklidir.

2. Enfeksiyon: Lokalize ağrıda artış, çevre dokuda yayılan kızarıklık (eritem), pürülan akıntı miktarında artış veya kötü koku enfeksiyon belirtisi olabilir.

3. Ağrı Yönetimi: Postoperatif ağrı genellikle parasetamol veya ibuprofen gibi basit analjeziklerle kontrol altına alınabilir. Şiddetli ağrıya ateş eşlik etmesi durumunda hekime başvurulmalıdır.

Hastalara, yaranın içinde görecekleri kırmızımsı, pütürlü dokunun (granülasyon dokusu) enfeksiyon değil, sağlıklı bir iyileşme belirtisi olduğu konusunda bilgi verilerek endişeleri azaltılmalıdır. 

Kozmetik ve Klinik Sonuç: İyileşme tamamlandığında nihai sonuç, başlangıçtaki hastalıklı dokudan çok daha küçük ve düzgün bir skar (yara izi) dokusudur. Nadiren de olsa, cerrahi sınırların komşuluğunda yeni nodül veya apselerin gelişebileceği (nüks) akılda tutulmalıdır. Nadir nükslerden bahsederken; deroofing'in başarısının, lezyonun Hurley Evresi ve hastanın sigara/obezite gibi risk faktörlerini yönetmesiyle doğrudan ilişkili olduğu unutulmamalıdır.  

Hidradenitis Suppurativa (HS) yönetiminde medikal tedaviler inflamatuar süreci kontrol altına almada kritik rol oynasa da, hastalığın yarattığı geri dönüşümsüz anatomik hasarların ortadan kaldırılmasında cerrahi müdahale kaçınılmazdır. HS'nin kronik patofizyolojisi nedeniyle, süregiden otoinflamatuar sürece bağlı olarak her zaman yeni lezyonların oluşabileceği akılda tutulmalıdır. Bazı HS lezyonları spontan remisyona girip nüks göstermezken, bazıları tam iyileşme sağlamayarak remisyon dönemlerinde "sessiz/hassas olmayan nodüller" şeklinde kalabilir ve periyodik alevlenmeler (flare-up) sergileyebilir.

Deroofing yönteminin elektrocerrahi veya CO₂ lazer modaliteleriyle uygulanması, mükemmel bir intraoperatif kanama kontrolü sağlamakta ve minimal sikatris (iz) ile yüksek hasta memnuniyeti sunmaktadır. Geniş eksizyonlara kıyasla doku bütünlüğünü koruyan bu yaklaşım, hem hastanede yatış gerektirmemesi hem de düşük malzeme maliyeti nedeniyle ekonomik ve uygulanabilirliği yüksek bir tedavi protokolüdür.

Sonuç olarak; klinisyenlerin medikal ve cerrahi stratejileri entegre ettiği multidisipliner bir yaklaşım, HS hastalarında yaşam kalitesini artırmada en etkili yoldur. Deroofing, basitliği, düşük maliyeti ve klinik etkinliği sayesinde bu entegre yönetimin vazgeçilmez bir parçasıdır.

Toplumun ağız sağlığı konusundaki farkındalığının artması ve ağız bakım ihtiyaçlarının çeşitlenmesiyle birlikte bireyler; diş macunları, diş ve dil fırçaları, diş iplikleri, gargara solüsyonları, protez temizleyicileri, diş beyazlatma ajanları, sakızlar ve pastiller gibi aktif bileşen içeren geniş bir yelpazedeki ürünleri günlük rutinlerinde kullanmaktadır. Bu ürünlerin içerdiği kimyasalların ağız mukozası ile olan yakın teması, kontakt (temas) stomatitlerin gelişim nedenleri arasında tanımlanmaktadır. Tetikleyici bir maddenin ağız mukozasıyla doğrudan teması; kimyasal yanık ve irritasyondan, antijen-antikor reaksiyonu ile şekillenen alerjik yanıtlara kadar uzanabilen lokal reaksiyonlara yol açabilmektedir. Bu reaksiyonlara bağlı olarak ağız mukozası, diş etleri, dil, dudaklar ve hatta ağız çevresinde klinik belirtiler ortaya çıkarken; bu tabloya yanma hissi, ağrı ve tat duyusu değişiklikleri eşlik edebilmektedir.

Ağız hijyeni ürünlerinin çeşitliliği arttıkça, bu ürünlere bağlı reaksiyonların görülme sıklığının da artacağı öngörülmektedir. Bu ürünlerin ağız çevresi, dudaklar ve intraoral dokularda oluşturabileceği yan etkilere dair literatürdeki veriler oldukça sınırlıdır; bu nedenle söz konusu ürünler genellikle 'düşük riskli' olarak kabul edilmektedir. Ancak son yıllarda bildirilen vaka artışları, bu ürünlerle ilişkili klinik durumların daha fazla önemsenmesi gerektiğini ortaya koymaktadır. Örneğin, yapılan bir çalışmada dudak bölgesinde şikâyeti olan bireylerde diş macunu bileşenlerine karşı pozitif deri yama testi (patch test) görülme sıklığı, kontrol grubuna kıyasla yaklaşık 10 kat daha yüksek bulunmuştur.

Ağız ve perioral bölgede izlenen lokal kontakt reaksiyonlarla en sık ilişkilendirilen ürünler diş macunlarıdır. Ağız hijyeninin korunması ve geliştirilmesinde diş macunu kullanımının temel bir gereklilik olduğu gerçeği, her bir milyon kişi başına yıllık 620–800 tonluk bir tüketim hacmiyle desteklenmektedir. Diş macunları; aktif ve inaktif bileşenlerin kompleks karışımlarından oluşan formülasyonlardır. Aktif bileşenler; antikaryojenik, desensitize edici ve antimikrobiyal ajanları kapsarken; inaktif bileşenler aşındırıcılar, deterjanlar, aroma vericiler, hümektanlar (nemlendiriciler), kıvam artırıcılar (bağlayıcılar) ve peroksitlerden oluşmaktadır. Diş macunları, içerdikleri temel aktif bileşenlere göre; standart florürlü, hassasiyet giderici, beyazlatıcı ve periodontal sağlığa yönelik ürünler olarak sınıflandırılabilir. Avrupa Kozmetik Yönetmeliği (EC) No. 1223/2009 uyarınca diş macunlarının 'kozmetik ürün' kategorisinde sınıflandırılması, ürün içeriklerinin ve bunlara bağlı gelişen advers etkilerin farmakovijilans düzeyinde kapsamlı değerlendirilmesini kısıtlayabilmektedir.

Diş macunu bileşenleri arasında sodyum lauril sülfat (SLS), pirofosfat ve heksametafosfat gibi kimyasalların yanı sıra; sinnamik aldehit (tarçın aldehidi), tarçın yağı, nane ve karabiber gibi aromatik maddeler reaksiyonlardan sorumlu tutulmaktadır. Genellikle nane, nane yağı, karvon ve anetol içeren koku karışımlarından (fragrance mix) oluşan diş macunu aromalarının, en yaygın dental alerjenleri temsil ettiği kabul edilmektedir. Diş macunu aromalarındaki diğer potansiyel alerjenler arasında mentol ve dipenten yer alırken; klorheksidin, kalay florür (stannous fluoride), triklosan, propolis ve hidrojen peroksit gibi maddelerle daha nadir karşılaşılmaktadır.

Diş macununa bağlı alerjik kontakt stomatit tanısı; deri yama testlerinde (patch test) pozitif sonuç alınmasına ve şüpheli diş macununun eliminasyonunu takiben klinik semptomların gerilemesine dayanmaktadır. Ancak, bu amaçla kullanılabilecek standardize edilmiş hazır yama testi panelleri bulunmadığı gibi, hazırlanacak numunelerin konsantrasyonlarına ilişkin kesin bir protokol de mevcut değildir. Seyreltilmemiş diş macunu ile yapılan yama testleri irritan etkiler nedeniyle 'yanlış pozitif' sonuçlara yol açabilirken; aşırı seyreltilmiş numuneler 'yanlış negatif' sonuçlar doğurabilmektedir. Nane ve mentol arasındaki çapraz reaksiyon (cross-reactivity) potansiyeli bulunmaktadır.

Pek çok diş macunu ve ağız bakım ürünü sodyum florür (NaF) içerir ve temel olarak dişlerde çürük profilaksisi sağlar. Sodyum florür, diş hekimliğinde adeta bir 'İsviçre çakısı' işlevi görmektedir ve modern ağız bakım ürünlerinde en çok tercih edilen aktif bileşen haline gelmiştir. Ancak günümüzde sodyum florürün yerini; antibakteriyel, anti-erozif, remineralizasyonu destekleyici, halitozisi (ağız kokusu) giderici ve ekstrinsik lekeleri uzaklaştırıcı özellikleri nedeniyle peroksit, pirofosfat, heksametafosfat ve kalay florür (stannous fluoride) gibi ajanlar almaktadır.

Diş macunları, sürfaktan olarak adlandırılan sentetik deterjanlar içerir; bu maddeler sadece köpürme eylemi sağlamakla kalmaz, aynı zamanda diş macununun ağız boşluğuna yayılmasına da yardımcı olur. Bu deterjanlardan biri olan sodyum lauril sülfat(SLS), mukoza irritasyonu, deri geçirgenliği ve diş eti kan akışını artırma riski ile ilişkilendirilmiştir.

Pirofosfat ve Heksametafosfat özellikle "tartar kontrolü" (anti-calculus) ajanlarıdır. Her ikisinin acı bir tadı olduğundan, tartar kontrolü sağlayan diş macunlarında aroma verici maddelerin miktarı daha yüksek olma eğilimindedir ve bu artış bazı bireylerde aromalar iritan etkiye katkıda bulunabilir. Sodyum Heksametafosfat (SHMP) hem tartar kontrolü sağlar hem de leke oluşumunu engeller. Ancak yüksek konsantrasyonlarda mukoza üzerinde hafif deskuamasyona (soyulma) neden olabilir.

Diş macununa bağlı dudaklarda gelişen dermatitler(keilit) ile ilişkilendirilen bir diğer sürfaktan ise kokamidopropil betaindir.

Ağzı bakım ürünleri ve diş macunlarında bulunan "kalay florür" antimikrobiyal, diş eti ve dişlerde duyarlılık giderici ve çürük önleyici faydaları kullanılan inorganik bir bileşiktir. Kalay(II) florürün hassasiyet üzerindeki etkisi, potasyum nitrat gibi "sinir yatıştırıcı" ajanlardan farklıdır. Kalay florür fiziksel bir bariyer oluşturur. Kalay iyonlarının bazı durumlarda (özellikle eski formüllerde) diş yüzeyinde ekstrinsik (dışsal) lekelenmeye neden olabildiği bilinir. Kalay florür ağızda temas dermatitine neden olarak inflamatuar bir reaksiyona; ağız içerisinde eritemli ve ağrılı ülserasyon, kabarcıklar ile yanma hissine neden olabilmektedir.Bu da kalay florür içeren ağzı bakım ürünleri ile ağız yaraları arasında potansiyel bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. 

Türkçede Kalay(II) florür olarak bilinen stannous fluoride (SnF₂), özellikle diş macunları ve ağız bakım ürünlerinde yaygın olarak tercih edilen çok fonksiyonlu aktif bir bileşiktir. Çok yönlü etkinliğiyle öne çıkan bu bileşik, diş minesini asit ataklarına karşı daha dirençli hale getirerek demineralize bölgelerin remineralizasyonunu sağlar ve böylece çürük oluşumunu engeller. Antimikrobiyal özellikleri sayesinde, diş eti sınırı boyunca biriken dental plaktaki patojenleri inhibe ederek diş eti kanamalarını ve diş eti iltihabını (jinjivit) önlemeye yardımcı olur. Ayrıca dişlerin içinde pulpaya (sinir dokusuna) uzanan dentin kanallarını (tübülleri) oklüzyon yoluyla tıkayarak; sıcak, soğuk veya tatlı gıdaların sinir uçlarını uyarmasını engeller ve dentin hassasiyetini minimize eder.

Özellikle Oral-B, Crest ve Sensodyne gibi global markalar, bu bileşiği stabilize ederek modern diş macunu teknolojisinde bir standart haline getirmişlerdir. Meridol® Serisi, Oral-B® Gum Purifying, Sensodyne® Hızlı Rahatlama (Fast Action), Oral-B® Calm, Regenerate® Advanced, Colgate® Total, Oral-B® Pro Expert ve Elmex® Enamel Protection; formülasyonunda stabilize kalay florür barındıran başlıca ürünler arasında yer almaktadır.

Bu ürünlerin içerikleri incelendiğinde; kalay florürün yanı sıra sodyum heksametafosfat, hidratlı silis (hydrated silica), gliserin, sodyum sakarin, çinko laktat, trisodyum fosfat, sodyum lauril sülfat (SLS), sodyum glutamat, karragenan, titanyum dioksit ve selüloz sakızı gibi bileşenlerin kombinasyonu dikkat çekmektedir. Özellikle listede yer alan Sodyum Lauril Sülfat (SLS), Sodyum Sakarin ve Karragenan, literatürde mukoza irritasyonu ve alerjik reaksiyonlarla en çok ilişkilendirilen bileşenlerdir. Çinko Laktat ağız kokusuna karşı (VSC - uçucu kükürt bileşiklerini inhibe ederek) etkilidir ancak bazı hastalarda metalik tat algısını artırabilir.

Avrupa Komisyonu kozmetik ürünlerdeki kalay florürün maksimum konsantrasyonunun %0,15 (saf veya diğer bileşiklerle karıştırılmış) olmasını sınırlandırıken kalay florür içeren ürünlerin ambalajında ​​bileşenin mutlaka belirtilmesini istemektedir. Kozmetik ürünlerdeki kalay florür konsantrasyonu, kozmetik ambalajlarında hiçbir zaman belirtilmez ancak belirtilmesi zorunludur; bu durum, konsantrasyon yasal sınırın üzerinde olduğunda bazı ağız sağlığı sorunlarına yol açabilir. 

Kalay florür içeren diş macunu kullanımına bağlı olarak; intraoral bölgede ve perioral alanda haftalarca, hatta aylarca sürebilen, tekrarlayan ağrı ve yanma hissinin eşlik ettiği bir klinik tablo izlenmektedir. Bu tabloya ödem, beyaz renkli mikrovezikül ve vezikül formasyonları, fissürler (çatlaklar), nekrotik doku dökülmeleri (deskuamasyon), ülserasyonlar, krutlanma (kabuklanma) ve keilitis eşlik etmektedir. Lezyonlar tipik olarak labial mukoza, gingiva (diş etleri), ağız tabanı ve dilin ventral yüzeyi gibi anatomik bölgelerde lokalize olmaktadır; bu bölgeler, tükürük ve diş macunu bileşenlerinin temas süresinin ve yoğunluğunun en fazla olduğu alanlardır. Lezyonlardaki beyaz görünüm, oral mukozal epiteldeki protein koagülasyonuna ikincil olarak gelişmektedir. Kalay florürün indüklediği bu beyaz protein koagülasyonunun primer bir kimyasal yanık (chemical burn) mı yoksa lokal sitotoksisite kaynaklı bir yanıt mı olduğu literatürde halen tartışma konusudur.

Bilindiği üzere; ağız boşluğunda toksisite veya hassasiyete yol açtığı kanıtlanmış başlıca diş macunu bileşenleri Sodyum Lauril Sülfat (SLS), tarçın türevleri, limonen ve sodyum florürdür. Son yıllarda bu literatüre kalay(II) florür (SnF₂) de dahil olmuştur. SLS'nin mukoza geçirgenliğini artırarak diğer alerjenlerin (bu vakada kalay florür gibi) doku derinliğine sızmasını kolaylaştırdığına dair veriler mevcuttur. Eğer formülasyonda her iki madde de varsa, reaksiyonun şiddeti bu sinerjiye bağlanabilir. İntraoral bölgede beyaz bir lezyon varlığında; şüpheli kalay florür içerikli diş macununun kullanımına bir ay süreyle ara verilmesi ve ardından ürünün tekrar başlanmasıyla semptomların seyretme/nüks etme durumunun gözlemlenmesi (re-challenge testi), tanısal açıdan büyük önem taşımaktadır. "1 ay ara verme" süresi, mukozanın rejenerasyonu ve semptomların tamamen sönümlenmesi için oldukça ideal ve güvenli bir süredir.

Kalay(II) florür başta olmak üzere diğer diş macunu bileşenlerine bağlı gelişen kontakt stomatit ve kimyasal yanık vakalarında tedavi, hem semptomatik rahatlamayı hem de doku iyileşmesini hedefleyen basamaklı bir yaklaşımdan düzenlenmelidir. Bu düzenleme ile klinik genellikle 7-10 gün içinde dramatik şekilde geriler. 1 ay sonunda doku tamamen normalize olur. Eğer hastada tanıdan emin olmak için ürün tekrar başlanacaksa, bu işlem hekim kontrolünde yapılmalı ve olası bir şiddetli reaksiyon (anjiyoödem vb.) riski göz önünde bulundurulmalıdır. Tekrarlayan vakalarda, hastanın sadece kalay florüre değil, diğer koruyucu (paraben, benzoat) veya aromatik maddelere (limonen, öjenol) karşı gizli bir alerjisi olup olmadığını anlamak için kapsamlı bir "Standard European Patch Test" paneli uygulanmalıdır.

• Tedavinin en kritik adımı, reaksiyona neden olan ajanın derhal kesilmesidir. Kalay florür içermeyen, mümkünse "SLS-free" (Sodyum Lauril Sülfat içermeyen) ve aromasız (nane/tarçın içermeyen) "pure" diş macunlarına geçilmelidir. Çocuk diş macunları veya nötr içerikli medikal diş macunları bu süreçte mukoza iyileşmesini desteklemek için tercih edilebilir.
• Mukoza üzerindeki ağrı ve yanma hissini azaltmak için bariyer oluşturucu ve analjezik ajanlar kullanılır.  Yemeklerden önce ağrıyı azaltmak amacıyla anestezik içeren jeller veya spreyler uygulanabilir. Hyaluronik asit bazlı ağız içi jeller veya spreyler  lezyonun üzerini kaplayarak hem ağrıyı azaltır hem de doku rejenerasyonunu hızlandırır. Karbonatlı su (sodyum bikarbonat) ile yapılan ılık gargaralar, ağız içi pH'ını dengeleyerek irritasyonu hafifletebilir.
• Eğer lezyonlar ülseratif veya şiddetli deskuamatif seyrediyorsa ilaç tedavisine geçilir. Orta ve şiddetli vakalarda Triamsinolon asetonid gibi mukozaya yapışan patlar günde 2-3 kez uygulanır. Bu, hem inflamasyonu baskılar hem de iyileşme süresini kısaltır. Sekonder enfeksiyon riskini önlemek için alkolsüz klorheksidin gargaralar kullanılabilir. Ancak alkollü formlardan, dokuyu daha fazla kurutup yakacağı için kesinlikle kaçınılmalıdır.
• İyileşme sürecinde (genellikle 7-14 gün) mukozal travmayı minimize etmek gerekir.  Asitli (turunçgiller, sirke), baharatlı, aşırı sıcak ve sert gıdalardan (cips, sert ekmek kabuğu vb.) uzak durulmalıdır.

Puls steroid tedavisi(PST); steroidlerin yüksek dozlarda, kısa süreli ve aralıklı olarak uygulanmasıdır. Dermatolojinin inflamatuar ve otoimmün hastalıklarında; kümülatif dozun daha düşük olması ve buna bağlı olarak daha az yan etki profili sergilemesi nedeniyle tercih edilmektedir. PST, kısa sürede güçlü bir anti-inflamatuar ve immünosüpresif etki sağlamak amacıyla uygulanır. Tedavinin belirli aralıklarla verilmesi, hastanın sürekli yüksek dozda oral steroid kullanma gereksinimini azaltır. PST uygulaması için birincil olarak önerilen ajan metilprednizolondur. Metilprednizolonun tercih edilme sebebi sadece geleneksel değil, aynı zamanda mineralokortikoid etkisinin düşük olması ve glukokortikoid reseptörlerine olan yüksek afinitesidir. Ancak bazı ülkelerde ekonomik nedenlerle veya ulaşılabilirlik doğrultusunda deksametazon da tercih edilebilmektedir.

Kortikosteroidler; çeşitli immünosüpresif, anti-inflamatuar ve anti-alerjik etkiler sergilerler. Bu etkilerin ortaya çıkış hızları ve hücresel etki mekanizmaları; genomik ve genomik olmayan (non-genomik) yolaklar aracılığıyla gerçekleşir.

• Genomik Etki: Genomik etki; ilacın hücre çekirdeğine girerek gen ekspresyonunu (ifadesini) değiştirmesi sürecidir. Genomik etki "transaktivasyon" (genin uyarılması) ve "transrepresyon" (genin baskılanması) olarak orytaya çıkmakta. Kortikosteroidler (GC), sitoplazmadaki reseptörlerine bağlanarak bir dimer oluşturur; bu kompleks ardından çekirdeğe taşınarak DNA üzerindeki spesifik bölgelere (Hormon Yanıt Elemanları - HRE) bağlanır. Burada mRNA sentezini (transkripsiyonu) indükler veya baskılar. Bu süreç protein sentezini gerektirdiği için yavaştır; etkinin klinik olarak gözlenmesi saatler veya günler sürebilir.

  Bu etkileşim; birçok sitokin ve adezyon molekülü gibi GC etkisinden sorumlu proteinleri kodlayan genlerin yukarı (up-regulation) veya aşağı (down-regulation) düzenlenmesine yol açar. Ayrıca glukokortikoid reseptörleri, HRE'lere doğrudan bağlanmanın yanı sıra; CREB, AP-1 ve NF-κB gibi diğer transkripsiyon faktörlerinin aktivitesine müdahale ederek gen transkripsiyonunu modüle edebilir. Bu faktörler, bağışıklık hücresi fonksiyonları ve inflamatuar medyatörlerin üretimiyle ilişkili birçok genin düzenlenmesinde kritik rol oynar. GC'lerin transkripsiyon sonrası süreçlerde de; RNA çevirisi (translasyon), protein sentezi ve sekresyonu üzerinde etkileri mevcuttur. Tüm bu süreçlerin nihai sonucu; inflamatuar hücrelerin dokuya göçünün engellenmesi, fibroblast ve endotel hücre işlevlerine müdahale edilmesi ve humoral faktörlerin üretiminin baskılanmasıdır.

• Genomik Olmayan (Non-Genomik) Etki: Genomik olmayan etki; hücre çekirdeği ve DNA ile etkileşime girmeden, hücre zarında veya sitoplazmada gerçekleşen hızlı yanıtları ifade eder. Kortikosteroidler; hücre zarındaki reseptörlere, iyon kanallarına veya hücre içi sinyal yollarına (ikincil haberciler: cAMP, Ca²⁺, MAPK vb.) doğrudan müdahale eder. Bu süreç saniyeler veya dakikalar içinde gerçekleşir.  GC'ler sitoplazmadaki reseptörlerine bağlıyken aslında HSP90 (Heat Shock Protein 90) gibi proteinlerle bir komplekstir. Steroid bağlandığında bu proteinler ayrılır. Non-genomik etkilerin bir kısmı, bu ayrılan proteinlerin hücre içindeki diğer sinyal yollarını etkilemesiyle de açıklanır.

  Puls steroid tedavilerinin (PST) sağladığı hızlı ve ek klinik faydalar, genomik yolla açıklanamayacak kadar kısa sürede gerçekleşen bu mekanizma ile ilişkilidir. Ek olarak, inflamatuar hücrelerin —özellikle periferik kan CD4+ T lenfositlerinin— apoptozu (programlı hücre ölümü), baskın olarak sadece yüksek doz (puls) GC uygulamalarında bu mekanizma aracılığıyla tetiklenir. 

Glukokortikoid (GC) etkilerinin büyüklüğünü belirleyen; uygulanan doz ve uygulama yolu gibi temel faktörler mevcuttur. Genomik etkilerin yaklaşık 100 mg (prednizolon eşdeğeri) altındaki dozlarda doyuma ulaştığı, buna karşın non-genomik etkilerin ancak 250 mg ve üzerindeki puls (darbe) dozlarda asıl gücüne ulaştığı bilinmektedir. Bunun yanı sıra, hızlandırılmış GC katabolizması gibi konakçıya özgü değişkenler de anti-inflamatuar yanıtı modifiye edebilir. Bazı hastalarda, hedef doku düzeyinde farklı derecelerde glukokortikoid direnci gözlenebilmektedir.

Uzun süreli klinik GC kullanımı, glukokortikoid reseptörlerinin down-regülasyonuna (sayıca azalmasına) neden olarak tedavinin etkinliğini azaltır. Bu down-regülasyon süreci; erken dönemde uygulanan agresif tedavinin neden daha başarılı olduğunu, buna karşın dozun kademeli olarak artırılmasının neden daha fazla toksisiteye ve daha düşük klinik faydaya yol açtığını açıklayan temel mekanizmalardan biridir. Down-regülasyon mekanizması, puls tedavinin neden sürekli değil de "aralıklı" (örneğin ayda 3 gün veya haftada 1 gün) verildiğini de açıklar. Bu ara verme süreci, reseptörlerin tekrar duyarlı hale gelmesine (re-sensitizasyon) olanak tanır.

Kortikosteroidlerin hücreler üzerindeki etkileri, değişken konsantrasyonlara bağlı olarak farklı mekanizmalarla gerçekleşir:

• Düşük Konsantrasyonlarda: Temel olarak genomik yolu kullanarak gen ekspresyonu üzerinden etki gösterirler.

• Orta Konsantrasyonlarda: Sitozolik reseptörlerin yanı sıra hücre yüzeyindeki reseptörlere de bağlanarak; hem genomik hem de non-genomik yolaklar aracılığıyla hücre içi sinyal iletim mekanizmalarını aktive ederler.

• Çok Yüksek Konsantrasyonlarda: Spesifik reseptör etkileşimlerinin ötesine geçerek hücre zarında çözünürler. Bu durum zar stabilitesini (membran stabilizasyonu) artırır ve non-genomik mekanizmalarla hücre fonksiyonlarını hızla modüle eder. "Hücre zarında çözünerek zar stabilitesini artırır" ifadesi çok kritik bir noktadır. Bu durum özellikle lizozomal enzimlerin salınımını engeller ve inflamasyonu hücresel düzeyde "dondurur". Buna literatürde "fizikokimyasal etkiler" de denir.

Kortikosteroidler; patogenezinde aşırı immün veya inflamatuar mekanizmaların rol oynadığı pek çok dermatolojik hastalıkta altın standart tedavi seçeneği olmayı sürdürmektedir. Ancak, kronik kortikosteroid kullanımı beraberinde getirdiği ciddi yan etki profili nedeniyle kısıtlıdır. Bu yan etkileri minimize etmek ve daha düşük dozlarla idame sağlamak amacıyla, kortikosteroidler sıklıkla diğer immünosüpresif ajanlarla kombine edilerek "steroid koruyucu" (steroid-sparing) bir strateji izlenir. Buna rağmen, yan etkilerin düşük dozlarda bile ortaya çıkabileceği ve hastanın yaşam kalitesini etkileyebileceği klinik bir gerçektir.

"Puls Tedavi" denildiğinde genellikle IV (Damar içi) uygulama kastedilir. Çünkü non-genomik etkileri tetikleyecek "pik" serum konsantrasyonuna en hızlı bu yolla ulaşılır. Puls kortikosteroid tedavileri; topikal, oral ya da intravenöz (IV) yollarla uygulanabilmektedir.

• Topikal kortikosteroid puls tedavisi; güçlü kortikosteroidlerin belirli aralıklarla ve kısa süreli uygulanması esasına dayanır. Bu yöntem, kronik deri hastalıklarında sürekli (kontinü) steroid kullanımının getirdiği riskleri minimize etmek amacıyla geliştirilmiştir. Özellikle çok güçlü (ultra-potent) ve güçlü potentteki topikal kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımı; uygulama alanında deri atrofisi (derinin incelmesi ve hassaslaşması), telanjiektazi (yüzeyel damarların kalıcı olarak genişlemesi) ve taşifilaksi (ilaca karşı hızlı tolerans gelişimi sonucu yanıtın azalması) gibi lokal yan etkilerin yanı sıra, ciltten sistemik emilim yoluyla hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) aksının baskılanmasına neden olabilmektedir.

  Topikal puls tedavi; bu yan etkileri azaltmanın yanı sıra toplam ilaç maliyetini düşürmede ve hastalık remisyonunun (iyilik hali) sürdürülmesinde oldukça etkilidir. Klinik pratikte en sık başvurulan protokol; topikal kortikosteroidin haftada sadece iki ardışık gün (örneğin hafta sonu), 12 saat aralıklarla günde iki kez uygulanmasıdır. Haftanın geri kalan beş gününde ise hasta ya ilaç kullanmaz ya da tedaviye sadece nemlendiriciler (emolyentler) ile devam eder.

• Oral Kortikosteroid Mini-Puls (OMP) Tedavisi: Daha düşük dozların haftalık periyotlarla oral yoldan uygulanmasını ifade eder. Bu yöntem, geleneksel günlük steroid kullanımına bağlı gelişebilecek kronik sistemik yan etkileri (Cushingoid değişimler, HPA aksı supresyonu vb.) minimize etmeyi amaçlar. Protokolde genellikle yüksek potansli bir glukokortikoid olan betametazon tercih edilir. Literatürde OMP için sıklıkla betametazon (genellikle 0.5 mg'lık tabletler halinde 10 adet) kullanılsa da, bazı protokollerde deksametazon (haftalık 5 mg veya 7.5 mg) da tercih edilebilir. Her iki molekülün de mineralokortikoid etkisinin düşük olması, ödem ve tansiyon riskini azaltır. OMP'nin en büyük avantajı, haftanın 5 günü vücuda steroid girmemesi sayesinde adrenal bezlerin (HPA aksı) kendi üretimini sürdürmesine izin vermesidir. Bu, ilacı keserken doz azaltma (tapering) gerekliliğini de çoğu zaman ortadan kaldırır.

  Standart protokolde haftalık toplam doz genellikle 10 mg olarak belirlenir. Bu doz, iki eşit parçaya bölünerek (5 mg + 5 mg) haftanın birbirini takip eden iki günü (örneğin Cumartesi ve Pazar) tek dozlar halinde uygulanır. OMP tedavisi, özellikle hastalığın progresyonunu (ilerlemesini) durdurmak amacıyla aşağıdaki dermatolojik hastalıklarda değişken başarı oranları ile kullanılmaktadır: OMP'nin asıl gücü "iyileştirmekten" ziyade "durdurmaktır". 

  • Vitiligo: Özellikle hızla yayılan (aktif/progresif) vakalarda hastalığı stabilize etmek ve repigmentasyonu desteklemek için kullanılır.

  • Liken Planus: Yaygın (disseminize) ve dirençli tutulum gösteren vakalarda inflamasyonu kontrol altına alır.

  • Alopesi Areata: Saç dökülmesinin aktif olduğu, yayılma eğilimi gösteren veya "multifokal" dökülmelerin izlendiği durumlarda tercih edilir.

• Oral Kortikosteroid Puls Tedavisi Son yıllarda, hastaneye yatış gerektirmemesi ve uygulama kolaylığı nedeniyle yüksek doz oral puls uygulamaları popülerlik kazanmıştır. Bu protokollerde genellikle üç gün üst üste 300-500 mg oral prednizolon veya buna eşdeğer dozda glukokortikoid tercih edilmektedir. Oral puls tedavisi, hastanın hastane ortamına girmeden yüksek doz steroidin non-genomik etkilerinden yararlanmasına olanak tanır. Oral prednizolonun biyoyararlanımı oldukça yüksektir (neredeyse %80-90). Bu nedenle, gastrointestinal sistemde emilim sorunu olmayan hastalarda oral puls, intravenöz (IV) tedaviye güçlü bir alternatif oluşturur. Bu kadar yüksek dozda oral steroid alımı mide mukozasını irrite edebilir. Bu nedenle tedaviyle birlikte mutlaka bir Proton Pompası İnhibitörü (PPİ) kullanımının önerilmektedir. 

• İntravenöz (IV) Puls Kortikosteroid Tedavisi: Puls steroid tedavisi; genellikle günlük 250 mg veya üzerindeki prednizolon (veya eşdeğer dozda başka bir steroid) miktarının bir veya daha fazla gün boyunca intravenöz (IV) yolla uygulanmasını ifade eder. Kortikosteroidlerin hızlı infüzyonu hemodinamik anormallik riskini (ritim bozuklukları, ani tansiyon değişiklikleri vb.) artırabileceği için; ilaç genellikle 150-200 ml %5 dekstroz veya izotonik sodyum klorür içerisinde çözülerek 2-3 saatlik yavaş infüzyon şeklinde uygulanır.

  IV yüksek doz puls tedavisi, potansiyel ciddi yan etkileri nedeniyle mutlaka hastane ortamında ve titiz bir gözetim altında yürütülmelidir.

  Tedaviye başlanmadan önce hastanın bazal değerlerini belirlemek amacıyla şu tetkikler yapılmalıdır:

  • Laboratuvar: Tam kan sayımı (hemogram), tam idrar tetkiki, serum elektrolitleri, böbrek fonksiyon testleri (Üre/Kreatinin), karaciğer fonksiyon testleri (AST/ALT), açlık kan şekeri ve HbA1c düzeyi.

  • Kardiyovasküler & Pulmoner: Elektrokardiyogram (EKG), göğüs röntgeni (PA Akciğer Grafisi).

  • Diğer: Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi; bazal vücut ağırlığı ve kan basıncı kayıtları.

  İnfüzyon süreci ve hemen sonrası, akut komplikasyonlar açısından en riskli dönemdir:

  • Vital Bulgular: Nabız, solunum hızı ve kan basıncı infüzyon boyunca her 15-30 dakikada bir kaydedilmelidir.

  • Aritmi Yönetimi: Herhangi bir ritim bozukluğu şüphesinde infüzyon derhal durdurulmalı, acil EKG çekilmeli ve elektrolit paneli (Na, K, Ca, Mg) kontrol edilerek anormallikler hızla düzeltilmelidir.

  • Enfeksiyon ve Metabolik Kontrol: Mevcut enfeksiyonların alevlenmesi veya fırsatçı enfeksiyonların gelişimi açısından hasta sürekli taranmalıdır. Kan şekeri ve elektrolit seviyeleri tedavi süresince gün aşırı (veya riskli hastalarda günlük) takip edilmelidir.

Kortikosteroid pulse tedavisi, özellikle genomik olmayan (non-genomik) hızlı etkilerinden yararlanmak amacıyla, şiddetli ve dirençli dermatolojik hastalıklarda tercih edilir. Önerildiği başlıca bozukluklar şunlardır:

Pemfigus Vulgaris ve Puls Kortikosteroid Tedavisi

Pemfigus vulgaris (PV) tedavisinde steroidlerin kullanıma girmesiyle mortalite oranı(ölüm oranları) %10’un altına düşmüştür. Günümüzde PV mortalitesini asıl belirleyen faktör, steroidlerin ve beraberinde kullanılan immünsüpresif ajanların yan etkileridir. PV’de bül (su kabarcığı) oluşumunu kontrol altına almak için tedaviye genellikle yüksek doz steroidlerle başlanır.

• Deksametazon-Siklofosfamid Puls (DCP) Tedavisi: DCP protokolünün PV’de oldukça etkili olduğu gösterilmiştir ve bu tedavi dört fazdan oluşur:

  1. Faz I (Saldırı Fazı): Her ay ardışık üç gün boyunca 100-136 mg deksametazon 1-2 saatlik infüzyonlar halinde verilir. İlk gün infüzyona 500 mg siklofosfamid eklenir. Hastalar kür aralarındaki günlerde düşük-orta doz oral steroid ve 50 mg/gün siklofosfamid alır. DCP döngüleri, puls aralarında yeni lezyon oluşumu durana kadar her 28 günde bir tekrarlanır. Bu aşamada, puls aralarında nüksler görülebilir; klinik iyileşmeyi hızlandırmak adına geleneksel dozlarda oral kortikosteroidler eklenebilir. Deri ve mukoza lezyonları tamamen düzelip ek ilaçlar kesildiğinde, hasta II. aşamaya geçmiş kabul edilir. 

  2. Faz II (Konsolidasyon Fazı): Aylık deksametazon puls tedavilerine devam edilirken, hastalar kür dışı günlerde sadece 50 mg/gün oral siklofosfamid alır (oral steroid kesilir). DCP programı 9 ay boyunca sürdürülür.

  3. Faz III (İdame Fazı): Altı ay boyunca remisyonda kalan hastalarda puls tedavisi sonlandırılır; sadece 50 mg/gün oral siklofosfamid ile devam edilir.

  4. Faz IV (Gözlem Fazı): Bir yıl sonra tam remisyon sağlanan hastada tüm tedaviler kesilerek takibe alınır.

  DCP tedavisinin avantajları; hızlı kontrol, yüksek kümülatif oral steroid dozundan kaçınılması, hastanede yatış süresinin kısalması ve uzun süreli remisyondur.

  Alternatif Protokoller ve Karşılaştırmalar:

• Siklofosfamidin oligo/azoospermi ve amenoreye yol açtığı bilinmektedir. Henüz çocuk sahibi olmamış bekar hastalarda, ilk üç aşama boyunca siklofosfamid yerine günlük 50 mg azatiyoprin kullanılmıştır. Pemfigusta DCP yerine metilprednizolon-azatioprin kombinasyonları da (2 mg/kg/gün metilprednizolon + 2-2.5 mg/kg/gün azatioprin) uygulanabilmektedir. Ancak çalışmalar, DCP protokolünün yan etki profilinin bu kombinasyona göre daha avantajlı olabildiğine dikkat çekmektedir. 

• Çocuklarda DCP Tedavisi: DCP tedavisi her yaş grubuna uygulanabilir; ancak 12 yaş altındaki çocuklarda dozların yarıya indirilmesi gerekir.
• Sistemik Hastalıklarda DCP Tedavisi: Diyabet hastalarına, her 500 ml'lik %5 dekstroz şişesi için aynı serum içinde çözülmüş 10 ünite çözünür (soluble) insülin verilmelidir. Buna ek olarak hastanın rutin diyabet tedavisine devam edilir. Benzer şekilde, hipertansiyon veya tüberküloz gibi eşlik eden hastalığı olanlar da ilgili tedavilerini almalıdır. Ciddi bir enfeksiyon varlığında, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar puls tedavisi bir veya iki hafta ertelenebilir.

• Dekzametazon Metotreksat Puls Tedavisi: Puls tedavisinin ilk üç aşamasında, siklofosfamid yerine haftalık oral 7,5 mg metotreksat kullanılmıştır.

• Metilprednizolon puls tedavisi (MPST) hakkında PV özelinde sınırlı çalışma olsa da; 500-1000 mg/gün veya 8-10 mg/kg/gün dozları değişik protokollerle uygulanmaktadır. 21 gün arayla ardışık üç gün uygulanan 30 mg/kg IV metilprednizolonun, özellikle oral mukoza lezyonlarının iyileşme hızını artırdığı ve bül çıkışını ek yan etki riski oluşturmadan baskıladığı gösterilmiştir.

Puls steroid tedavisinin (PST) en önemli avantajlarından biri de "steroid yanıtlılığını" öngörebilmesidir. Teorik olarak PST’ye yanıt vermeyen olguların oral steroidlerden de fayda görmesi beklenmez; bu nedenle bu hastalarda erken dönemde alternatif (biyolojik ajanlar vb.) tedaviler planlanmalıdır.

Ancak pemfigus gibi tedavisi yıllarca sürebilen hastalıklarda PST kür sayısının artması, uzun vadeli yan etki riskini beraberinde getirir. PST genellikle orta-düşük doz idame steroidle kombine edildiği için, hastaların uzun vadede steroid yan etkilerinden tam olarak korunduğunu söylemek zordur. Bu nedenle bazı otörler, PV gibi kronik seyirli hastalıklarda PST’nin rutin kullanımına dair mesafeli durmaktadır.

Alopesi Areata, Totalis ve Universaliste Puls Kortikosteroid Tedavisi

Hızlı saç kaybını durdurmak amacıyla alopesi areatada (AA) en sık başvurulan yöntemlerden biridir. AA, PST’nin dermatolojide hem ilk kullanıldığı hem de en yaygın uygulandığı endikasyonların başında gelir. Tedavi, kıl kaybını kısa sürede durdurabilme kapasitesine sahiptir.

PST’ye en iyi yanıt; hastalık süresi bir yıldan kısa olan, hızlı seyirli ve multifokal (birden fazla odaklı) AA vakalarında alınmaktadır. Buna karşın ofiazik alopesi, alopesi totalis ve alopesi universalis gibi varyantlar tedaviye daha dirençli seyretmektedir.

AA'nın erken dönem histopatolojisi, anagen kıl folikülleri çevresinde "arı sürüsü" (swarm of bees) görünümü veren yoğun lenfositik infiltrat ile karakterizedir. Steroidler bu infiltratı baskılayarak bozulan kıl siklusunu onarır. Akut dönemde uygulanan yüksek doz steroidin güçlü ancak geçici anti-inflamatuar etkisi, telogen fazda bloke olan kılların tekrar anagen faza geçmesini sağlar. Kronik dönemde ise folikül çevresindeki infiltrat azalır; bu evrede tedaviye yanıt alınamaması, fonksiyonel foliküler yapıların kaybı, "foliküler atrofi" veya "foliküler minyatürizasyonun kalıcı hale gelmesi"  ile açıklanmaktadır.

Oral steroidlerin en büyük dezavantajı, tedavi kesildiğinde saç dökülmesinin sıklıkla tekrarlaması ve bu durumun tedavi süresini uzatmasıdır. Ancak PST ile yapılan 12-38 aylık takiplerde, relaps izlenmediğini bildiren çalışmalar mevcuttur. AA’da PST protokolleri şu şekildedir:

• Yetişkinlerde: Tek seferlik 2 g IV infüzyon veya ardışık üç gün boyunca; günde iki kez 250 mg ya da 5-8 mg/kg metilprednizolon.

• Uygulama Sıklığı: Genellikle tek kür uygulanır; yanıt alınamayan veya relaps görülen vakalarda 3-6 küre kadar çıkılabilir. Ancak ilk üç kürden fayda görmeyen hastaların, sonraki kürlere yanıt verme olasılığının düşük olduğu bildirilmiştir. Tedavi başarısında "saç çekme testi"nin (pull test) negatifleşmesi önemli bir akut başarı kriteridir. Tedaviden 1-2 hafta sonra pull testinin negatifleşmesi olumlu prognostik değer taşımaktadır. 

• Çocuklarda: Tedavi yanıtı yetişkinlere benzerdir. Genellikle ardışık üç gün boyunca 5 mg/kg/gün IV metilprednizolon protokolü tercih edilir.

Vitiligo Puls Kortikosteroid Tedavisi

Vitiligolu hastalarda uzun süreli günlük steroid kullanımının sistemik yan etkilerini azaltmak amacıyla uygulanır. Bu yöntem hem intravenöz (IV) hem de oral yollarla kullanılmaktadır:

• İntravenöz (IV) Puls: Ayda üç ardışık gün 500 mg veya 8 mg/kg dozunda uygulanır. Repigmentasyon genellikle 3-6 kürlük tedaviden sonra, en erken dördüncü haftada başlar.

• Oral Mini-Puls (OMP): Haftanın birbirini izleyen iki günü (genellikle hafta sonu) 5-10 mg deksametazon veya betametazon şeklinde uygulanır. Bu protokol, progresif olguların %91'inde 2-4 ay içinde hastalığın ilerlemesini durdurmaktadır. Yapılan çalışmalarda, 18 haftalık OMP tedavisinin vakaların %88'inde yeni lezyon oluşumunu önlediği, %27.2'sinde ise çeşitli derecelerde repigmentasyon sağladığı tespit edilmiştir.

PST'nin vitiligo seyrindeki en kritik etkisi, hastalığın aktivasyonunu durdurarak stabilizasyon sağlamasıdır. Progresif (aktif) olgularda tedavi yanıtı, stabil (statik) vakalara göre daha yüksektir; çünkü aktif süreçte devam eden otoimmün melanosit hasarı PST ile hızla baskılanabilmektedir. OMP tedavisinin repigmentasyon üzerindeki etkisinin yavaş olduğu kabul edilir; bu nedenle süreci hızlandırmak amacıyla sıklıkla fototerapi (NB-UVB) ile kombine edilmesi önerilir. Literatürdeki değişken yanıt oranları, vitiligonun PST'ye verdiği yanıtın bireysel farklılıklar gösterdiğini kanıtlamaktadır. 

Puls Kortikosteroid Tedavilerinin Kullanıldığı Diğer Durumlar

• Büllöz dermatit herpetiformis: Şiddetli vakalarda.

• Otoimmün büllöz hastalıklar: Bullöz pemfigoid vb.

• Şiddetli Sedef Hastalığı (Psoriasis): Özellikle eritrodermik veya püstüler formlarda.

• Şiddetli Stevens-Johnson Sendromu (SJS): Erken evrede inflamasyonu sınırlamak için.

• Piyoderma gangrenozum: Hızla ilerleyen ülserleri durdurmak amacıyla.

• Eksfolyatif dermatit (Eritrodermi): Altta yatan nedene bağlı olarak.

• Bağ dokusu hastalıkları: Sistemik skleroz, Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve Dermatomiyozit.

• Lokalize skleroderma: Steroidin antiinflamatuvar etkisini, metotreksatın antifibrotik etkisiyle birleştirmeyi amaçlayarak lokalize sklerodermalarda  en az altı hafta süreyle haftada 15 mg metotreksat tedavisine ek olarak, ardışık üç gün 1000 mg intravenöz metil prednizolon uygulanabilir. Metotreksat ve PST kombinasyonu çocuk olgularda da faydalı bulunmuştur. Juvenil dermatomyozit: intravenöz metilprednizolon ve metotreksat kombinasyonunu; 30 mg/kg intravenöz metilprednizolonun önce dört kez, bir hafta arayla ardışık üç gün; sonra altı kez, haftada iki gün; yanıt alındığında ise ayda bir gün uygulanmasının olguların tamamında hastalık şiddetinde belirgin düzelme sağladığını ve kombinasyonun çocuklarda ciddi herhangi bir yan etkiye neden olmadan hastalığı kontrol altına alabildiğini saptamışlardır.

• Toksik Epidermal Nekroliz (TEN): Tartışmalı olmakla birlikte seçilmiş vakalarda. Genellikle hastalığın ilk 24-48 saatinde uygulanması önerilir; daha geç evrelerde enfeksiyon riskini (sepsis) artırabileceği unutulmamalıdır.

• İnflamatuar ve Granülomatöz hastalıklar: Liken planus ve Sarkoidoz.

• Sistemik vaskülit: Deri ve iç organ tutulumu olan vakalar.

Yüksek doz pulse kortikosteroid uygulaması, sistemik etkileri nedeniyle belirli durumlarda kesinlikle uygulanmamalıdır. Bu durumlar şunlardır:

Kesin Kontrendikasyonlar

• Sistemik Enfeksiyonlar: Aktif bakteriyel, viral veya yaygın mikotik (mantar) enfeksiyonlar (özellikle sepsis durumunda).

• Kontrol Altına Alınamayan Hipertansiyon: Yüksek doz steroidler sodyum ve su tutulumuna yol açarak tansiyonu hayati tehlike oluşturacak seviyeye çıkarabilir.

• Aşırı Duyarlılık: Steroid preparatına veya içindeki bileşenlere karşı bilinen alerji öyküsü.

Dikkat Edilmesi Gereken ve Göreceli Durumlar

• Gebelik ve Emzirme: Fetal riskler ve süte geçiş nedeniyle genellikle kaçınılır; ancak hayati durumlarda kar/zarar hesabı yapılarak uzman denetiminde değerlendirilir.

• Psikiyatrik Bozukluklar: Şiddetli psikoz veya kontrolsüz bipolar bozukluk öyküsü.

• Peptik Ülser: Aktif gastrointestinal kanama riski.

Puls Kortikosteroid Tedavilerinin Yan Etkileri

Yüksek doz kortikosteroid uygulaması, hem sistemik hem de ilacın veriliş hızına bağlı olarak çeşitli yan etkilere yol açabilir. Bu etkiler çocuklarda ve yetişkinlerde farklı şiddetlerde seyredebilir.

Çocuklarda Görülen Ciddi Yan Etkiler: Çocuk hastalarda özellikle şu durumlar hayati önem taşır:

• Kan Basıncı Artışı: Önceden hipertansiyonu olan çocuklarda, infüzyon sırasında ve sonrasında kan basıncında belirgin artış gözlenebilir.
• Nöbetler: Özellikle Sistemik Lupus Eritematoz (SLE) tanılı hastalarda, elektrolit dengesindeki hızlı değişimlere bağlı olarak konvülsiyonlar (nöbetler) tetiklenebilir.
• Anafilaktik Şok: Nadir olsa da tek bir infüzyondan sonra bile görülebilir; genellikle metilprednizolonun süksinat esteri ile ilişkilendirilmiştir.

Sık Görülen Sistemik Yan Etkiler: Hastaların yaklaşık %10'unda aşağıdaki akut tablolar gelişebilir:

• Nöropsikiyatrik Belirtiler: Anormal davranışlar, duygudurum değişiklikleri, hiperaktivite, psikoz, oryantasyon bozukluğu ve uyku bozuklukları.
• Metabolik ve Enfeksiyöz Riskler: Hiperglisemi (şeker yükselmesi), hipokalemi (potasyum düşüklüğü) ve enfeksiyon eğilimi. Kümülatif metilprednizolon dozunun 5 gramın üzerine çıkması, enfeksiyon riskini anlamlı ölçüde artırmaktadır.
• Gastrointestinal ve Genel: Hıçkırık, ishal, genel halsizlik (zayıflık).
• Vasküler ve Dermatolojik: Yüzde kızarma (flushing), genel şişlik (ödem) ve kilo artışı.
• Kas-İskelet Sistemi: Eklem ve kas ağrıları.
• Kardiyovasküler: Aritmi (ritim bozukluğu) ve kardiyovasküler şok. Glukokortikoidler pozitif inotropik ajanlardır; epinefrin sentezini uyarırlar. Çarpıntıya ya da kalpte ritim bozukluklarına neden olabilirler. PST’nin en ciddi yan etkileri ani ölüm ve iskemik kalp hastalıklarıdır. Bu tür komplikasyonlar görülen olguların yarısından fazlasında altta yatan renal ya da kardiyak bir hastalık tespit edilmiştir. PST renal hastalıklarda çok sık kullanılır. Bu hastalarda kardiyovasküler yan etki riskini arttıran faktörler; elektrolit dengesini bozan ya da dolaşan dolaşımdaki kan volümünü azaltan uygulamalar ve infüzyonun 20 dk. gibi çok kısa sürelerde verilmesidir.

PST; uyku bozuklukları, duygu durum değişiklikleri, ani kilo artışı, epigastrik ağrı (mide ağrısı), flushing (yüzde kızarma) gibi yaygın yan etkilerin yanı sıra; anafilaksi, sepsis, nöbet, aseptik kemik nekrozu (osteonekroz), pulmoner kaslarda klonik spazm, depresyon, psikoz, latent tüberküloz reaktivasyonu, kalp yetmezliği ve kardiyak aritmiler gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir.

Bu yan etkilerin kesin insidansı bilinmemekle birlikte, kardiyak yan etkilerin renal transplant hastalarında, nöropsikiyatrik yan etkilerin ise sistemik lupus eritematozus (SLE) ve lupus nefriti nedeniyle PST alan hastalarda daha sık görüldüğü bildirilmiştir.

Pemfigus nedeniyle deksametazon ve siklofosfamid uygulanan hastalarda, puls tedavinin kardiyak fizyoloji üzerindeki etkileri araştırılmış; bilinen bir kardiyovasküler hastalığı bulunmayan olgularda dahi ventriküler aritmi, bradikardi, miyokard iskemisi ve palpitasyon gelişebildiği gözlenmiştir. Bu nedenle, sadece elektrokardiyogram (EKG) veya serum elektrolit düzeylerinin takibinin kardiyolojik riski belirlemede yeterli olmayabileceği düşünülmektedir. PST planlanan hastalarda tedavi öncesi detaylı kardiyolojik muayene yapılması ve bu hastaların uygulama sonrası 24 saat süreyle monitorize edilmesi önerilmektedir.

PST uygulamasından hemen sonra gelişen vazodilatasyon; şiddetli baş ağrısına, yüz, el içi ve ayak tabanlarında ani eritem (kızarıklık/flushing) gelişimine neden olabilir.

Glukokortikoidler, santral sinir sistemi fizyolojisini çeşitli yollarla etkiler. Glukokortikoid reseptörleri; serebellum, hipotalamus, dentat girus ve hipokampusta yoğunlaşmıştır. Bu reseptörlerin bir kısmı sadece suprafarmakolojik (yüksek) dozlarla aktive edildiğinden, PST’nin bazı nöropsikiyatrik yan etkileri düşük-orta doz tedavilerde gözlenmez. Hipokampus, davranışı kontrol eden duyusal impulsların işlendiği merkezdir. Yüksek doz deksametazon, hipokampustaki Tip 2 (glukokortikoid) reseptörlere bağlanarak buradaki uyarılabilirliği azaltır ve davranış bozukluklarına yol açabilir. Benzer mekanizmalarla PST; öfori, duygudurum değişiklikleri, depresyon, psikoz ve nöbet riskini artırabilmektedir.

Deksametazon-siklofosfamid puls tedavisi alan hastalarda, 11-61 kür sonunda hipotalamo-hipofizer-adrenal (HPA) aksın %55.5 oranında baskılandığı tespit edilmiştir. PST alan olgularda, tedavi kesildikten sonra günlük rutin steroid desteğine genellikle ihtiyaç duyulmasa da; cerrahi müdahale gibi şiddetli stres durumlarında "stres dozu" steroid desteği gerekebileceği unutulmamalıdır.

Hemen tüm ilaçlar gibi steroidler de anafilaktoid reaksiyonlara neden olabilir. PST ile ilişkili bildirilmiş ani ölümlerin bir kısmının bu reaksiyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu riskler nedeniyle, PST uygulamaları sırasında hastaların vital bulgularının monitorize edilmesi, serum elektrolitlerinin ve kan glikoz düzeylerinin düzenli takibi hayati önem taşır.

Puls Kortikosteroid Tedavilerinde Farmakolojik Özellikler ve Dozaj

Puls steroid tedavisinde (PST) en sık tercih edilen ajanlar metilprednizolon ve deksametazondur. Dozajlama konusunda mutlak bir standart olmamakla birlikte; metilprednizolon için puls dozu genellikle 10-20 mg/kg (veya 250-1000 mg), deksametazon için ise 2-5 mg/kg (50-200 mg) aralığındadır. Genel bir kıyaslama yapıldığında; 500 mg metilprednizolon; 100 mg deksametazon veya 625 mg prednizolon/prednizona eşdeğer anti-inflamatuar etki gösterir.

PST, genellikle 30-60 dakikalık intravenöz infüzyonlar şeklinde uygulanır. Protokoller çoğunlukla ardışık 2-5 günlük kürleri kapsar. Toplamda 1-5 kez tekrarlanabilen bu kürlerin arasındaki süre, hastalığın aktivitesine göre bir haftadan birkaç aya kadar değişkenlik gösterebilir.

Metilprednizolon:

Orta etkili ve güçlü bir anti-inflamatuar ajandır. Hidrokortizona kıyasla sodyum ve su tutulumu (mineralokortikoid etki) yapma eğilimi düşüktür. Biyolojik yarı ömrü 12-36 saattir ve prednizolona göre 1,25 kat daha güçlüdür. Genellikle günlük maksimum 1 g dozu aşmayacak şekilde, her uygulamada 20-30 mg/kg (veya 500-1000 mg/m²) dozlarında reçete edilir.

Deksametazon:

Florürlü yapıya sahip, uzun etkili bir glukokortikoiddir. Biyolojik yarı ömrü 36-72 saattir. Prednizolondan yaklaşık 6-7 kat daha güçlüdür. Mineralokortikoid etkisi ihmal edilebilir düzeydedir ve neredeyse hiç sodyum tutma eğilimi göstermez. Deksametazonun sodyum tutma etkisinin neredeyse sıfır olması, özellikle kalp yetmezliği veya şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda deksametazon puls tedavisini metilprednizolona göre daha güvenli bir seçenek haline getirebilir. Her uygulamada ortalama 4-5 mg/kg (100-200 mg) dozlarda tercih edilir.

Biyoyararlanım ve Uygulama Yolu:

Oral steroidlerin biyoyararlanımı, intravenöz uygulamanın yaklaşık %50-70'i kadardır. 1000 mg oral metilprednizolon uygulaması 5-10 mg/L maksimum plazma konsantrasyonu (C_max) sağlarken; intravenöz uygulama 20-50 mg/L ile çok daha yüksek pik değerlere ulaşır. Bu konsantrasyon farkı, özellikle hızlı yanıt beklenen akut durumlarda IV yolun neden tercih edildiğini açıklamaktadır. 1 gramlık dozlarda ani aritmi riskini azaltmak için literatür genellikle 60 dakikanın altına düşülmemesini önerir.

PST ile yüksek doz steroid uygulanmasının temel amacı, steroidin biyolojik etkilerini maksimize etmektir. T-lenfosit apoptozunun uyarılması veya sitokin gen ekspresyonunun modülasyonu gibi genomik etkiler için gereken glukokortikoid konsantrasyonu 0.01-1 µmol/L arasındadır. Günlük 30-60 mg gibi düşük-orta doz oral prednizolonun dahi bu etkiyi sağlayacak plazma konsantrasyonlarına (0.25-1.25 µmol/L) ulaştığı bilinmektedir.

Genel olarak kortikosteroid puls tedavileri; bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunu ve pro-inflamatuar sitokin üretimini down-regülasyon (aşağı düzenleme) yoluyla baskılar. Bu etkiler, niteliksel olarak anti-TNF-α (tümör nekroz faktörü-alfa) tedavileriyle gözlenen yanıtlara benzerlik gösterir.

PST ile klasik farmakolojik dozların çok üzerinde bir uygulama yapılmaktadır. Teorik olarak doz arttıkça etkinin de artması beklense de sitozolik steroid reseptörleri farmakolojik dozlarda doyuma (satürasyon) ulaştığı için, bu eşiğin üzerindeki dozların hangi mekanizmayla ek fayda sağladığı tam olarak açıklanamamıştır. Güncel bilimsel görüş; suprafarmakolojik dozlardaki steroidlerin, steroid reseptörlerinden bağımsız (non-genomik) mekanizmalar üzerinden hızlı ve güçlü etkiler gösterdiğini ileri sürmektedir.