Nörofibromatozis tip 1-NF1 2500-5000 doğumda 1 görüme sıklığı ile en yaygın görülen nörokutanöz sendromlar içerisinde yer almakta. Genetik geçiş otosomal dominant ancak olguların % 50 sinde genetik mutasyonlar ile ortaya çıkmakta. NF 1 genetik hastalığında penetrans yani klinik bulguların ne zaman ve ne kadarının ortaya çıkacağı belirsiz. Bu özellikler ile anne-babada klinik bulguların değişkenliği doğum öncesi danışmanlığı ve ileriye dönük rehberliği zorlaştırmakta. NF düşündürebilecek deri belirtileri arasında kasık ve koltuk altında çillneme, café-au-lait makülleri ve nörofibromlar yer almakta(daha detaylı bilgi için...). Bu klinik bulgular yaş ile ortaya çıkmakta. Klinik bulguların % 50 si ilk 1 yaşa kadar görülürken % 97 si 8 yaşa kadar ortaya çıkmakta.

NF 1 sorumlu gen 17 kromozom kısa kolunda lokalizedir ve nörofibromin yapımını kontrol etmekte. Bu gendeki mutasyon sonrası nörofibromin yapımındaki düzensizlikler klinik tablodaki tümörlerin gelişiminden sorumludur. Bu gendeki mutasyonların lokasyonları ve türleri sendromdaki klinik bulgularıda belirlemekte. örneğin NF1 geninin 5' ucundaki bir gen mutasyonu NF1 de optik sinir glioma gelişme riskini belirlemekte. Bu nedenle son yıllarda Nf1 hastlarda bu gen üzerinde daha fazla çalışma yapılması istenmekte.  

NF1 bu gendeki mutasyon ile birlikte klinik sistem tutulumları ve belirtileri olmakta.

NF1 de deride bening ve maling tumorler görülürken ilk 6 yaş içerisinde iç organlarda tumorlerin gelişim riski oldukça yüksektir.

Café-au-lait (CALMs) başta olmak üzeride derinin diğer hiperpigmente lekeleri doğum sonrası ilk 2 yıl içerisinde ortaya çıkmakta. CALMs ların koltuk altı ve kasık gibi katlantı yerlerinde neden olduğu çillenme Crowe belirtisi olarak tanımlanmakta(NF1 için en spesifik deri belirtilerinden birisi; 1-3 mm çapında yuvarlak açık-koyu renkli lekeler ve sıklıkla 3-10 yaş döneminde görülmeye başlanmakta).

NF1 de deride sinir sisteminin tutulumu ile nörofibromlar gelişmekte. Bunlar 7 yaşından büyük çocuklarda görülür. Nörofibromlar estetik alanlar dahil tüm vücutta çıkabilmeleri, büyüyebilmeleri, deriye sapları ile tutunan büyük kitleler yapmaları ve ağrılı olmaları nedeni ile son derece önemli tümörlerdir. Başlangıçta deri içerisinde yavaş büyüyen nodülelr ike ergenlik ve kadınlarda hamilelik sırasında sayıları ve boyutları hızla artmaktadır. Maalesef maling değişim riskleri yakından taip edilmelidir. 

Nörofibromların büyük ve bir sapla ile deriye tutunan formları "Plexiform nörofibrom-PNs" olarak tanımlanır ve NF1 hastların 3 de 1 inde görülmektedir. Sıklıkla üzerindeki deride pigment değişiklikleri ve aşırı kıllanma olabilmekte. Çoğu pleksiform nörofibrom klinik olarak yavaş bir seyir izlemekte. Ancak hızla büyüyen pleksiform nörofibromların erken tanımlanması önemli. Çünkü bu olası kötü huylu nörofibrom dönüşümünün bir işareti olabilir. PN ların %15'inde kötü huylu nörofibrom-sarkom gelişebileceği riski unutulmamalıdır.  Atipik PN ve nörofibromatözlerde hatta sarkomlarda 9p21.3 kromozom üzerindeki CDKN2A lokusunda mutasyonlar gösterilmiştir. NF1 hastalarada bu gen lokusunun genetik araştırması bu riski değerlendirmede önemli olabilir. 

NF1 hastalarda Wilms tümör, duodenal karsinomalar ve feokromasitomalar gibi iç organ tumor gelişimi riski nromalden 2.4 kat daha fazla olduğu unutulmamalıdır.

Periferal sinir kılıflarının maling seyirli tümörleri(Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors, MPNST) periferal simnirlerin kılıfl hücreleri olan Schwann hücrelerinden kaynaklanan sarkomlardır. Klinik olarak gözlenen MPNST hastalarının yarısını NF 1 hastaları oluşturmakta. MPNST sıklıkla 20-25 yaş döneminde ağrılı hızla büyüyen, şişen nörofibromlardır. Akciğer, kemik, karaciğer ve yumuşak dokulara erken metastaz göstermeleri nedeni aklından çıkarılmamalıdır.

NF 1 de yukarıda tanımlanan ve sık görülen deri belirtileri dışında; mavi-kırmızı maküller nörofibromlar, pseudoatrophic maküler nörofibromlar, glomus tümör, xanthogranulomalar(kronik myeloid lösemi-xantholeukemia ile birlikte olabilir), nevus anemicus ve cutaneous melanoma görülebilmektedir. 

NF 1 de sistemik bulgular oldukça fazla sayıdadır. Ancak en sık görülen sistemik bulgular arasında nörolojik-davranışsal bulgular ve iskelet sistem bulgularını tanımlayabiliriz.

NF 1 hastalarında iskelet sistem tutulumunda sıklıkla(nörofibrominin kemikte osteoblast ve osteoprogenitor hücreler üzerindeki etlileri ile)

• bacakta doğumsal tibial yalancı atroz-pseudoarthrosis of the tibia ve
• yüz kemiklerinde sfenodi displazi-Sphenoid dysplasia görülmekte.

Nerofibromatozis tanısı

Klinik bulguları aşağıdaki gibi 7 ana gurupta topladığımızda 

• 18 yaş altında 5 mm,18 yaş üstü 15 mm den büyük 6 ve daha fazla café-au-lait lekesinin klinik olarak bulunması.
• 2 yada daha fazla nerofibromun varlığı(klinik formu ne olursa olsun), 1 adet plexiform nörofibromun varlığı.
• Koltuk latı yada kasıkta küçük café-au-lait lekeleri, çillenme-freckling
• optik sinir gliomu

• gözde iriste 2 yada daha fazla Lisch nodülünün varlığı

• yüz kemiklerinde sfenoid displazi, uzun kemşklerde kortikal incelme ve uzun kemiklerde yalancı eklem oluşumu

NF1 tanısı bunlardan en az 2 klinik bulgunun olması gerekmekte.

NF 1 kliniği olan hastanın 1. derece akrabalarında NF1 gen analizi yapılmalıdır.

NF1 hastalarına mutlaka göz uzmanlığı tarafında NF konsültasyonu ile muayene yaptırılmalıdır.

Optic glioma ve yüz kemik tutulumu için MR, uzun kemik tutulumları ile rontgenler yaptırılmalıdır. 

Nörofibromlar, PN ve MPNST için PET ve CT yaptırılmalıdır.

NF1 gen mutasyon analizi genellikle klinik şüphesi yüksek olan hastalarda yapılmalı. Özellikle doğum öncesi NF danışmanlığı için veya 8 yaşın altındaki çocuklarda NF şüphesinde yapılabilir. 

NF1 Tedavisi

NF 1 deri belirtileri arasında yer alan nörofibromlar iyi huyludur ve tedavi için nedenler olmadıkça çıkarılması gerekmez. Ancak özellikle deri altı yerleşimli nörofibromlar veya pleksiform nörofibromlarda klinik olarak hızlı büyüme maling malign dejenerasyon işareti olabilir, klinik tekrar değerlendirilmeli ve zorunlu biyopsi yapılmalıdır.

Nörofibromlarda cerrahi eksizyon,  CO2 lazer ve elektrokoter yaygın olarak kullanılmakta. Cerrahi çıkarma uygulaması nörofibromların iyi tanımlanmış bir kapsüle sahip olmamaları ve yüksek kanlanma ile cerrahi sırasında kanam riskleri nedeni ile zordur. Nörofibromlar tam çıkarımadığında özelikle 10 yaşından küçük hastalarda sık nüks göstermekte.

Çok sayıda nörofibrom klinğinde cerrahi uygulamalar uygun olmayabilir. Bu hastalarda orta ve küçük nörofibromlar lokal ve genel anestezi altında CO2 lazer ile alınabilir. 

PNs tedavisi sinir dokusunun tutulması nedeni ile daha problemlidir. Bunlarda cerrahi tedacvi altı standartdır. Elektrokoter yapılabilir.

NF1 de radyoteraopi tercih edilmemelidir. Nörofibromların MPNST dönüşme riskleri nedeni ile radyoterapi bu dönüşüme neden olabilir. Radyoterapi ancak MPNST'lerin tedavisinde destetk amaçlı kullanılabilir. Son yıllarda malign periferik sinir kılıfı tümörlerinde yeni glutamin antagonist ön ilacı olan "JHU395" umut verici görünmekte. 

Optik glioma sıklıkla "carboplatin (vincristine ile birlikte yada tek başına)" kemoteerapotik olarak kullanılmakta.

NF1 de deri lezyonlarında kullanılan ve halen çalışmaların devam ettiği ilaçlar;

İmmunosupresyon ilacı olan "Sirolimus" özellikle PN lezyonlarının büyümesini durudurmak ve ağrı gibi semptomlarını azaltmak amaçlı kullanılmakta.

Pirifenidone fibroblastların inhibisyonu ile hastalığın klinik olarak ilerleyişini baskısı için kullanılmakta.

Bir tirozin kinaz inhibitörü olan matinib PN'lerde kullanılmış, tümör hacminde ortalama %26,5'lik bir azalma ile tümörün ilerlemsinin durudurulması ve gerilemesinde kullanılmış. 

Tirozinaz inhibitörleri örneğin "kojic asit" özellikle CALM larda hiperpigmentasyon için kullanılmış.

Son yıllarda CALM larda pulse RF + topikal vitamin D3 birlikte kullanılmış. 

Son yıllarda NF 1 hastalarının güneşten yoğun korunma yöntemleri uygulamaları nedeni ile Vit D seviyeleri düşük bulunmuştur.