Derinin yapısında bulunan dendritik hücreler, makrofajlar, T ve B lenfositler, lenfoid hücreler, granulositler immun sistem hücreleri alerjen ve patojenlere karşı deriin ilk inflamatuar cevabını oluşturdukları gibi kronik inflamatuar deri hastalıklarından da sorumludurlar. İmmun cevap ve inflamasyon ve buna bağlı gelişen inflamatuar deri hastalıklarında bu hücreler tarafından sitokinler üretilmekte(İnterlökinler, interferonlar ve diğer moleküller). Sitokinler, immün sistem tarafından hücreler arası iletişimde kullanılan faktörler olup hormonlardan farklı olarak reseptörlerinin yapısında intrinsik tirozin kinaz bölgesine sahip değillerdir. Sitokinlerin sinyallerinin hücre membranından nükleusa iletimi reseptöral yapıda olan transmembranöz sinyal iletim sistemleri ile yapılmakta. Bu reseptörler hücre içindeki kinaz aktivitelerini sitoplazmik protein kinazlar aracılığıyla yerine getirirler.

Sitoplazmik protein kinaz ailesi, sitoplazmik tirozin kinaz grubunda yer alırlar, dört Janus Kinaz (JAK) proteininden (JAK1, JAK2, JAK3 ve Tirozin kinaz 2 -Tyk2) oluşur. Her bir kinaz seçici olarak farklı reseptörlerle ilişkilidir. Memelilerde JAK1, JAK2 ve Tyk2 hemen her hücrede bulunurken JAK3 öncelikli olarak primer olarak hematopoietik, miyeloid ve lenfoid dokularda bulunmakta.

Hücre membranında sitokin reseptörü-JAK kompleks oluşturular. Sitokinler bu reseptörlerinin hücre dışındaki ligand bağlanma alanına bağlandıktan sonra JAK  fosforilasyon ile aktive olmakta, reseptörlerin sitoplazmik bölgelerindeki tirozin rezidülerini fosforile ederler. Tirozin bölgelerinden fosfor bağlanan reseptörler STAT proteinlerinin bu yapıya bağlanması için uygun hale gelir.( STAT; Signal Transducers and Activators of Transcription).  Reseptöre bağlanan STAT proteinleri JAK tarafından fosfat bağlanarak aktifleştirilir. Aktifleşen STAT proteinleri serbest kalarak dimer oluşturur ve hücre çekirdeğine gelirler ve DNA üzerinde özgül cevap elemanı dizileri ile etkileşerek hedef genlerin transkripsiyonunu uyarırlar.JAKlarda olduğu gibi yedi STAT proteini (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B ve STAT6) tanımlanmıştır. Aynı sitokinler farklı JAK’ları kullanabilmekte ve farklı STAT’ları aktive edebilmektedir.

JAK’lar, sitokin reseptörlerinin hücre içinde kalan alanlarında bulunduklarından protein yapısındaki büyük moleküller olan biyolojik ajanlar tarafından hedeflenemezler. JAK inhibisyonu için uygun fiziksel ve kimyasal özellikleri olan ve hücre membranını geçebilen küçük moleküllü ilaçlara ihtiyaç vardır. Biyolojik ajanlar belirli tek bir sitokine veya o sitokine ait reseptöre bağlanarak uzun süre inhibisyon ve buna bağlı etki gösterebilirken, JAK inhibitörleri pek çok sitokine ait hücre içi sinyalini aynı anda modüle edebilmektedirler. Küçük moleküllerin bir diğer avantajı da enjeksiyonla uygulanma zorunluluğu bulunan biyolojik ajanlardan farklı olarak oral yada topikal olarak da kullanılabilmeleridir.

Polistemia vera ve primer miyelofibrozis gibi hematolojik hastalıkların gelişiminde JAK2 mutasyonun rolünün saptanmasıyla ilk olarak birinci kuşak JAK inhibitörlerinden olan uksolitinibin (Jakafi®) bu hastalıklarda kullanımı onaylanmıştır. Sonrasında sırası ile ruksolitinib ve tofasitinib geliştirildiğini görmekteyiz.  Tofasitinib (Xeljanz) 2012 yılında FDA tarafından otoimmün hastalıkların tedavisinde onaylanan ilk JAK inhibitörüdür. 

Pek çok dermatolojik durum ile ilişkili sitokinler IFNα, β, γ, IL2, γ gama zincir interlökinleri IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13 ve IL-23 bu sinyal yolağını kullanmakta. Sitokinler ve bunlar ile ilişkili hücre içi sinyal yolakları immün homeostazın bozulmasına ve kronik inflamasyon, otoimmün sendromlar ve maligniteler gibi patolojilerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. TNF alfa, IL-1, IL-17 bu sinyal yolunu kullanmamalarına rağmen diğer STAT bağımlı sitokinlerin inhibe edilmesi bu sitokinleri indirek olarak baskılamaktadır.Ayrıca son yıllardaki immunohistokimyasal çalışmalarda JAK-STAT üyelerinin bazı inflamatuar deri hastalıklarında belirgin olarak daha fazla yapıldıklarını göstermiştir. Bu nedenle JAK baskılanması immun hücre aktivasyonunu ve inflamasyonu önlemekte/baskılamakta. 

Psoriais Tedavisinde JAK İnhibitörleri

 Psoriasiste altta yatan temel patolojik süreç deri hücreleriolan keratinositler ile deri bağ dokusundaki immun sistem hücrelerinin düzensiz etkileşimleri sonucunda inflamasyon ve epidermal hiperproliferasyon(aşırı ve düzensiz çoğalma) nudur. IL-12 ve IL-23 psoriasis patogenezi için temel sitokinlerdir. IL23, Th17 hücrelerinden patogenezde önemli rol oynayan IL-17 oluşmasını stimule eder.IL17, JAK-STAT yolağını kullanmıyor olsa da IL-23’ün bloke edilmesi, IL17’de indirek azalmaya yol açar.

Psoriasis tedavisinde kullanılan JAK inhibitörü tofasitinib JAK1 ve JAK3 fosforilasyonunu inhibe ederek IL-6 neden olduğuı STAT1, STAT3 ve STAT5 fosforilasyonunu durdurmakta. Tofasitinib JAK2 üzerine daha az, TYK2 üzerine ise minumum etkilidir. Bu yüzden Pan-JAK inhibitörü olarak kabul edilir. Tofasitinib IL-17A, IL-17 ve IL-22 üretimini, Th1 hücrelerinin diferansiasyonunda etkili olan IL-23R ekspresyonunu azaltır. Tofasitinib psoriasis tedavisinde etkin sonuçları ile kullanılırken yan etkiler arasında enfeksiyon, malignensi düşük olurken, en sık görülen yan etki nazofarenjit olmuştur. 

Psoriasisin oral tedavisinde çalışmaları devam eden bir diğer JAK inhibitörü ise baricitinibtir.

 

Atopik Dermatit Tedavisinde JAK İnhibitörleri

 Atopik dermatit patogenezinde aşırı bir Th2 cevabı olduğu kabul edilmekte. Hastalığın kronik fazında ise aşırı Th17 ve Th22 cevabı görülmekte. Th2 immun cevabında etkili olan ve IgE sentezini düzenleyen IL-4 ve IL-13 sitokinlerin blokajı(eozinofil aktivasyonunda ve regulatuar T hücrelerini baskılamada rolleri var) tedavide etkli olumakta.  Bir diğer Th2 sitokin olan IL-5 ise inflamasyon alanlarına eozinofillerin kemotaksisini sağlamaktadır. Bahsi geçen bu sitokinler hücre içi etkilerini JAK-STAT yolağını aktive ederek göstermektedirler. Bu amaçla JAK inhibitörü kullanılmakta. 

Topikal % 1.5 lik ruxolitinib içeren kremler, oral kullanılan baricitinib, abrocitinib upadacitinib kullanımının atopik dermatitiste kaşıntı gibi semptomları önemli oranlarad azalttığı gösterilmiştir. Ancak halen bu inhibitörlerin faz çalışmaları devam etmekte. 

Alopesi Areata Tedavisinde JAK İnhibitörleri

Alopesi areata gelişiminde saç foliküllerinin hücresel düzeyde immun-korunma özelliklerini kaybettikleri(normal koşullarda anagen dönemdeki kıl follikülü immün korunma alanına sahiptir) ve CD8+ T hücreleri ve NK T hücreleri tarafından saldırıya uğradıkları gösterilmiştir. Bu hücrelerin IFN-γ sekresyonu, IL-2 ve IL-15 tarafından teşvik edilmektedir. INF-γ, IL-2 ve IL-15 sitokinlerinin salınımı da JAK/STAT yolağı bağımlıdır. Alopesi areatalı hastaların patogenezinde JAK /STAT yolağının ilişkisi olduğu anlaşıldıktan sonra alopesi areatalı hastalarda tofasitinib ve ruxolitinib kullanımı ile ilgili çalışmalar yapılmış.  Anti-inflamatuar etkilerinin yanı sıra JAK inhibitörlerinin kıl follikülündeki kök hücrelerini arttırdığı da gösterilmiştir.

Orta-ağır alopesi areata hastalarında kullanım çalışmaları devam etmekte. Şimdiye kadar çalışmalar  JAK inhibitörü tedavisinin alopesi areatada etkili olduğu görülmekte ancak tedavi bitimindeki yüksek oranda hastalığın tekrar ortaya çıkması oranı çoğu hastada idame tedavisinin gereklil iğini göstermektedir. 

 

Vitiligo Tedavisinde JAK İnhibitörleri

Vitiligo  gelişiminde INF-γ’nın major rol oynadığı, CD8+ T hücrelerinin oluşturduğu inflamasyonla melanositlerin hasarlandığı iyi bilinmekte. INF-γ salınımı JAK/STAT yolağına bağımlı olduğu için vitiligolu hastalar JAK inhibitörleri ile tedaviden fayda görebilirler. Bu amaçla 50 yaş üstü gibi gibi ilari yaşlarda ve tedavilere dirençli hastalarda tofasitinib ve ruxolitinib gibi JAK İnhibitörleri kullanımıştır.

 

Diğer Deri Hastalıklarında JAK İnhibitörleri

• Akut ve kronik graft versus host hastalığı 
• Lupus hastalığı
• Sjögren sendromu
• Kutanöz T hücreli lenfoma ve Sezary sendromunda
• hipereosinofilik sendromunda
• Allerjik kontakt dermatitte
• Eroziv liken hastalığında
• Liken planusta
• İdiyopatik eritema multiformede
• Morfeada 
• Hidroadenitis supurativada 
• Sarkodozis, granuloma annulate ve nekrobiozis lipoida gibi granulomatöz hastalıklarda
• Kronik aktinik dermatitte kullanımına dönük çalışmalar devam etmekte.

Bu ilaçlar  ağır böbrek yetmezliğinde, karaciğer yetmezliğinde, flukonazol ve ketokonazol gibi CYP3A4 ve CYP2C9 enzimlerini inhibe eden ilaç kullanımamalı yada doz düzenlenmelidir. 

Bu ilaçların kullanımına başlamadan önce, bir ay sonra ve sonrasında üç ayda bir hemogram, böbrek fonksiyon testi, karaciğer fonksiyon paneli, açlık lipid paneli ile kan tahlil kontollerleri yapılmalıdır.

Bu ilçaların kullanımında enfeksiyon riski önemli görünmekte. En sık nazofarenjit, üst solunum yolu ve üriner sistem enfeksiyonlarına rastlanmıştır. Varisella zoster virüs reaktivasyonu-ZONA sık ortaya çıkmakta. Tüberküloz ciddi bir risk oluşturmakta.

JAK inhibitörü tedavisi alan hastalarda doz bağımlı olarak hafif-orta düzey anemi, lökopeni, nötropeni, lenfopeni ve trombositopeni görülebilmektedir

Diğer immünsupresif tedavilerde olduğu gibi JAKinhibitörü tedavisine bağlı teorik olarak artmış malignite riski bulunmaktadır.

 STAT İnhibitörleri

Bunlarar dönük klinik çalışmalar daha çok erken safhalardadır. STAT3 ve STAT5’in hücrenin büyümesi ve yaşamının düzenlenmesi üzerine etkileri vardır ve bu faktörler onkoloji alanında kendine yer bulmaktadır.

JAK inhibitörlerinin dermatolojide kullanımı oldukça önemli olmakla birlikte henüz emekle döneminde. Otoimmün ve inflamatuar deri hastalıklarında JAK inhibitörlerinin kullanımını değerlendiren çalışmalar devam etmektedir. Bu çalışmaların sonuçları son derce önemlidir.

JAK İnhibitörlerinin romatopid artrit gibi hastalıklarda kullanım onamı bulunmakla birlikte dermatolojide kullanımı ile ilgili henüz onamları bulunmamakta. Ancak JAK inhibitörleri hem hastalar hem de dermatologlar için büyük umut vaat ediyor.