Koku kimyasalları günlük yaşamda çeşitli ürünlerde yaygın olarak kullanılır ve bunların çoğu ciltte hassasiyet, alerji ve egzama yaratabilir. Kokulara karşı cilt reaksiyonları dünya çapında yaygın olduğu görülmektedir. Temas halinde bulunulan metaller ve koruyucu maddelerin alerjen gruplarının aksine, kokular çevremizde tek tek kimyasallar olarak veya karmaşık karışımlar olarak bulunabilir. Temas halinde bulunduğumuz koku kimyasallarının çeşitliliği, karmaşık karışımlar olarak kullanılmaları ve ciltte duyarlılığa neden olduğu bilinen çok sayıda koku maddesinin varlığı nedeniyle, ciltte duyarlılık yapabilecek koku kimyasallarını tahmin etmek ya da şüpheli koku kimyasalları ile deri yama testinin oluşturulması zordur.

Kokular doğadan kimyasal ekstraksiyon yoluyla elde edilebilir veya laboratuvar süreçleriyle sentezlenmektedir. Genellikle düşük moleküler ağırlıklı koku kimyasallarının birçoğu cilt hassasiyetine neden olma kapasitesine sahiptir. Yaygın olarak kullanıldıkları ve cilt ile yakın temas halinde bulundukları için en sık bildirilen temas alerjenleri arasındadırlar. 150'den fazla koku kimyasalının ciltte duyarlılık oluşturduğu doğrulanmıştır.

Koku ile ilgili olarak ABD FDA, Avrupa Komisyonu ve Koku Araştırma Enstitüsü gibi kuruluşlar tarafından ortak tanımlar belirlenmiş ve bunlar kullanılmaktadır. Buna göre "koku"; sadece bir ürüne koku vermek için kullanılan herhangi bir doğal veya sentetik madde veya maddeler (çok sayıda koku bileşeni içerebilen karışım) olarak tanımlanırken, "parfüm"; genellikle hoş bir koku yaymak için kullanılan sıvı karışımlar veya ürünler için kullanılır. "Koku maddesi" ve "koku malzemesi" genellikle hoş, karakteristik bir kokuya sahip organik bir bileşik olup, tek bir koku kimyasını veya koku karışımını tanımlar. Tek koku kimyasalı içerenlere hekzil sinamik aldehit, benzil alkol ve linalool örnek verilebilir; koku karışımı için lavanta ve yasemin kokuları örnek olabilir. Bir koku maddesi ciltte hassasiyete neden oluyorsa buna "koku alerjeni" denir. Gıdalarda, içeceklerde, ağız ve diş bakım ürünlerinde kullanılan koku maddeleri içeren bileşikler "tat, lezzet maddesi" olarak tanımlanır.

Koku kaynaklı ciltte temas alerjileri, nikel alerjisine benzer şekilde tek bir koku kimyasalına karşı meydana gelebilir; ancak koku maddesi genellikle karmaşık kimyasallardan oluştuğu için temas alerjisi birkaç tanımlanmış koku kimyasalına karşı gelişebilir. Koku kimyasalı, cilt dokusunda toksik etki ile irritasyona neden olarak temas egzamalarına yol açabilirken, alerjik mekanizmaları kullanarak alerjik temas egzamalarına da neden olabilmektedir.

Ciltte temas alerjisine neden olan maddeler genellikle haptendir; bunlar deriye nüfuz edebilen ve doğrudan ciltte proteinlere bağlanarak bir protein-hapten kompleksi oluşturan kimyasallardır. Haptenler alerjen olmakla birlikte, alerjik reaksiyon için hapten-protein kompleksinin oluşması gerekmektedir. Koku kimyasalları hapten, prehapten ve/veya prohapten yapısındadır. Prehaptenler cilt dışında haptene dönüşürken, prohaptenler cilt içerisinde haptene dönüştükleri için bu tanımlar kullanılır. Bir prehapten, cilt dışında oksidasyon veya fotoaktivasyon yoluyla bir haptene dönüştürülebilir. Bir prohapten ise cilt içerisinde enzim aktivitesi ile biyoaktivasyon yoluyla haptene dönüştürülür. Ciltte kontak-temas alerjisine neden olmak için hava oksidasyonu gerektiren koku prehaptenlerine örnek olarak linalool ve limonen verilebilirken, öjenol ve izoöjenol ise prohapten olarak bilinir. Bazı koku kimyasalları hem prehapten hem de prohapten olabilir; örneğin, geraniol ve sinnamil alkol. Geranial ise bir hapten, bir prehapten ve bir prohapten olarak da işlev görebilir. Bu önemlidir çünkü bir prehaptenin cilt temasından önce bir haptene dönüşüp dönüşmediğini bilmek zordur. Örneğin, linalool ve limonen koku kimyasalı olarak kullanılmakta ve prehaptenler, oksitlenmiş formlar ise temas alerjisine neden olan haptenlerdir. Prehaptenlerin alerjik olduklarını bilmekle birlikte, alerjik temas egzaması ile pozitif klinik ilişkilerini kurmak imkansızdır.

Koku kimyasallarına maruz kalma

Yapılan çalışmalarda genel nüfusta kadınlar ve 40 yaşın altındakilerin en çok koku kimyasallarına maruz kaldıkları gösterilmiştir. Koku kimyasalları kaynağı olarak kozmetik ürünler görülmektedir. Koku kimyasal cilt temas alerjileri sıklıkla kozmetik ürünlerin kullanımı ile ortaya çıkmaktadır. Kozmetikler içerisinde limonen ve linalool'ün ürünlerin yaklaşık %30'unda ana koku maddeleri olduğu bildirilmiştir. Kozmetik ürün kategorilerine bakıldığında şampuanlar en fazla sayıda koku alerjeni içermekte, bunu ağız bakım ürünleri ve deodorantlar izlemekte (ağız bakım ürünlerinin %90'dan fazlası limonen içermektedir).

Esansiyel yağlar, bitkisel ve çiçek kaynaklı koku kimyasalları kozmetiklerde aromatik ürünler olarak yaygın kullanılmaktadır. Ancak bunlar diğer koku kimyasallarına göre koku değil, "bitki" özü olarak tanımlanmakta ve yanlış anlaşılabilmektedir. Dahası, esansiyel yağlar diğer kozmetik ürünlerine göre "doğal" olduğu iddia edilerek kozmetik üretici firmalar tarafından reklamlarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu nedenle, "doğal" veya "bitkisel" ürünler koku kimyasalları içermedikleri şeklinde algılanmamalıdır.

Çocukların daha duyarlı oldukları düşünülerek geliştirilen bebek/çocuk bakım ürünlerinde daha az koku kimyasalı olabileceği düşünülebilir. Bununla birlikte, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da bu tür bakım ürünlerinin yaklaşık yarısının koku kimyasalı içerdiği bildirilmiştir. Benzil alkol, limonen ve linalool, bebekler ve çocuklar için kullanılan ürünlerde en fazla saptanan koku kimyasallarıdır.

Koku kimyasalları kaynakları buzdağı gibidir. Bir bildiklerimiz var, bir de farkında olmadıklarımız.

• Medikal amaçlı kullanılan topikal ilaçlarda ve destek ürünlerinde koku kimyasalları sıkça bulunmaktadır. Bu ürünlerde kullanılan en yaygın koku kimyasalları mentol, uçucu yağlar (lavanta yağı ve nane yağı), kafur ve okaliptüs olarak bildirilmiştir.
• Tekstil deterjanları, yumuşatıcılar ürün başına en yüksek ortalama koku kimyasal alerjen sayısına sahiptir. Deterjanlarda limonen ve linalool kimyasalları yaklaşık %20'sinde bulunmaktadır.
• Deterjanların dışında, tamponlar, hijyenik pedler ve günlük pedler gibi emici hijyen ürünleri koku kimyasalları içermektedir ve bunlar kozmetik ürünlerde olduğu gibi yönetmeliklerle düzenlenmemiştir.
• Koku kimyasallarına bir başka olası maruz kalma kaynağı evcil hayvanlarda kullanılan kozmetiklerdir. Bunlarda yoğun kimyasallar olmakla birlikte, ürün içeriğindeki koku kimyasalları ve INCI adları beyan edilmediği için fark edilemeyebilir. Evcil dostlarımız ile temaslarımız sırasında dolaylı olarak koku kimyasallarına maruz kalıyoruz. Köpeklerde kullanılan kozmetiklerin yaklaşık %80'inde koku kimyasalları bulunmaktadır.
• Günlük yaşamda dikkatimizi çekmeyen çeşitli gizli koku kimyasallarına maruz kalınmaktadır. Kokulu mumlar ve tütsüler, dumansız tütün ürünleri (enfiye ya da çiğneme tütünleri), kokulu kırtasiye ürünleri, elektronik sigara likitleri, oyuncaklarda kullanılan koku kimyasalları, gıdalara katılan koku tadlandırıcı kimyasallar gibi. Özellikle Baltık ülkelerinde diş eti ile yanak mukozası arasına yerleştirilen tütün poşetlerinde limonen saptanmıştır ve bu ağızda likenoid lezyonlara neden olabilmektedir.
• Bazı koku maddeleri yalnızca hoş kokuları için kullanılmaz. Terpenler bazen başka amaçlar için endüstrilerde hammadde olarak kullanılabilir. Örneğin, limonen çeşitli endüstrilerde çözücü ve yağ çözücü olarak kullanılır. Linalool, yüksek performanslı sürdürülebilir havacılık yakıtı üretmek için hammadde olarak kullanılmaktadır.
• Mesleki nedenler koku kimyasalları ile yoğun temaslara neden olarak özellikle ellerde mesleki cilt alerjik egzamalarını geliştirebilmektedir. Masaj terapistleri, refleksologlar ve fizyoterapistlerin çeşitli kokular ve uçucu yağlara bağlı olarak mesleki temas egzaması yaşadıkları bildirilmiştir. Kuaförler ve güzellik uzmanları, kozmetik mağazalarındaki satış elemanları diğer risk grubu mesleklerdir. Koku kimyasalları sağlık çalışanlarında el egzamasının nedeni olabilir. Bu koku kimyasallarına hem mesleki (dezenfektanlar ve el dezenfektanları) hem de kişisel ürün kullanımı sırasında maruz kalma ile ilgili olabilir.
• Ayaklarında ve ayak bileklerinde kullanılan yapışkan bantlar kolofonyuma karşı alerjik temas egzaması nedenleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle bu bantları kullanan asker ve sporcularda alerjik temas egzamaları gelişebilmektedir. Kokulara karşı cilt hassasiyetinin nedeni bantlardaki kolofonyumdaki oksitlenmiş abietik asit gibi kimyasal maddelerden kaynaklanmaktadır.
• Koku kimyasallarından kolofonyuma ve seskiterpen lakton karışımına karşı temas alerjisi olan kişilerde şeker hastalığında kullanılan glikoz sensörleri ve insülin pompaları gibi tıbbi cihazların cilt temas yüzeylerinde alerjik reaksiyonlar gelişebilmektedir.
• NSAI olarak ağrı kesici ve anti-inflamatuar olarak kullanılan ketoprofene karşı fotokontakt alerjisi olan hastalarda, linalool ve limonen hidroperoksitleri de dahil olmak üzere birden fazla koku kimyasallarına karşı (çoğunlukla FM I) temas alerjik duyarılıkları daha yüksek olarak bulunmuştur.
• Fibromiyalji tanısı almış hastalarda koku temas alerjisi olma olasılığı, özellikle FM I ve BOP'a karşı önemli ölçüde daha yüksek olarak bildirilmiştir. Bu ilişkinin nedeni henüz belirlenememiştir. FM I ve BOP bileşenleri sıklıkla yiyeceklerde tat koku kimyasalları olarak kullanılmaktadır. Bunların tüketimi, koku alerjisi gelişimi ve fibromiyaljinin sistemik inflamatuar reaksiyonunun bir ilişki düşünülmektedir. 

Kozmetik ürünler kullanılan koku kimyasallarında yasal düzenlemeler

Koku maddelerinin kozmetik ürünlerde kullanımı, sınırlamaları AB kozmetik yönetmeliklerine göre düzenlenmiştir. Bu yönetmelik ile kozmetik ürün içeriğinde yer alabilecek koku kimyasalları listelenmiş ve Uluslararası Kozmetik Bileşenleri İsimlendirme Sistemi (INCI) uyarınca koku kimyasalları tanımlanmıştır. Yönetmeliğe göre koku kimyasal miktarları limitleri aştığında içerik listesinde tek tek beyan edilmesi gerekmektedir. Eğer koku kimyasalları belirlenen limitlerin altında kullanılmışsa ve/veya ürünlerde parfüm ve aromatik kompozisyonlar içeren başka maddeler bulunuyorsa, içerik listesinde “parfüm” veya “aroma” olarak beyan edilmektedir. Yönetmelikte değişiklikler yapılarak zaman zaman kısıtlamalar ve yeni koku kimyasal tanımlamaları da yapılmaktadır. Örneğin, son zamanlarda koku kimyasallarından 2'si, HICC ve butilfenil metilpropional (lilial) AB ülkelerinde kullanım için yasaklanmıştır. Haziran 2023'te Avrupa Komisyonu, kozmetik ürünler üzerinde etiketlenmesi gereken çeşitli yağlar ve bitki özütleri de dahil olmak üzere yeni koku maddeleri listeye eklemiştir. Günümüzde koku kimyasalları olarak 80'e yakın koku kimyasalı kozmetik ürün etiketlerinde belirtilmelidir.

Yönetmelik ve yasalar, ürünlerde güvenli miktarda koku kimyasallarının kullanımını ve böylece cilt temas alerjilerini azaltmaya çalışırken, ürünlerin etiketlemesinde yasal düzenlemeler getirmektedir.

Koku cilt alerjisinde yama testi

Yama testi, ciltte temas alerjisini teşhis etmek için kullanılan standart bir prosedürdür. Koku kimyasallarının çeşitliliği nedeniyle her ülkenin, kıtanın hatta endemik bölgenin farklı koku alerjen yama testleri geliştirilmelidir. Yama testleri panelleri oluşturulurken temel seriler geliştirilmiştir. Bu temel serilerde koku kimyasalları olarak sıklıkla koku karışımı I (Fragrance mix I, FM I), Myroxolon pereirae reçinesi (Peru Balsamı, BOP), kolofonyum, koku karışımı II (FM II), hidroksiizoheksil 3-sikloheksen karboksaldehit (HICC) ve seskiterpen lakton (SLM) karışımını görmekteyiz. Yama testi olarak karışımlar, koku alerjisinde tarama testleri olarak kullanılır; pozitif olarak saptandığında karışımı oluşturan koku kimyasalları tek tek de uygulanabilmektedir. Bir koku test preparatına karşı pozitif bir yama testi reaksiyonu olması, koku temas alerjisi olduğu anlamına gelir. Ancak pozitif bir yama testi, klinik olarak pozitif bir korelasyon gösterdiği zaman anlamlıdır; yani pozitif sonucu olan koku kimyasalı ile hastanın yeterli miktarda cilt teması olduğunun kanıtlanması gerekmektedir. Koku temas alerjisinin en yüksek yaygınlığının FM I'de olduğu ve dermatit hastalarında yaklaşık %20'ye kadar pozitif çıktığı bildirilmiştir. Genel popülasyonda koku temas alerjisinin yaygınlığı, 2008-2011 yılları arasında Avrupa'da %4,5'tir.

Yama testlerinde kullanılan koku kimyasal karışımları ve karışım olmayanlar aşağıda listelenmiştir. Karışım olmayan tek koku kimyasalları, kozmetik yönetmeliklerine göre limitleri aştığında ürün içeriği olarak beyan edilmesi gereken koku kimyasallarıdır.

• Myroxylon pereirae reçinesi (Peru Balsamı, BOP); Peru balsamı, parfüm endüstrisinde de popüler bir balsamdır. Vanilyaya benzer tatlı ve yoğun bir kokuya sahiptir. Kesin konsantrasyonları bilinmeyen yüzlerce kimyasal maddenin karışımıdır. Emülgatör olarak sorbitan seskioleat eklenmiştir. İçerik ortak olduğu için koku karışımlarıyla ortak reaksiyonlar vermektedir. Gıdalarda, baharatlarda tatlandırıcı olarak kullanıldığı için sistemik maruziyete de neden olmaktadır. Doğal bir kompleks bileşik olan BOP, aslında koku karışımı I ve II'de bulunan alerjenlerin birkaçını farklı konsantrasyonlarda içermektedir. BOP'taki bireysel koku kimyasallarının sayısı ve konsantrasyonları açıkça tanımlanmamıştır. Yaklaşık birkaç yüz bileşik tanımlanmış olup, bunların çoğu güçlü duyarlılaştırıcılardır.
• Koku karışımı I (Fragrance mix I, FM I); Laboratuvarda yama testi için bilerek karıştırılmıştır. İçeriğinde 7 koku bileşiği, sorbitan seskioleat ve meşe yosunu (Oakmoss) bulunmaktadır. Genellikle koku yama testlerinde en yüksek temas alerjenidir. Peru balsamı ile ortak koku alerjenleri içermektedir.
• Koku karışımı II (Fragrance mix II, FM II); Laboratuvarda yama testi için bilerek karıştırılmıştır. İçeriğinde 6 koku bileşiği vardır. 2000 yılından sonra kullanılmaya başlanan yeni kokuların alerji yama testi için geliştirilmiştir.
• Kolofonyum; kozalaklı ağaçlardan elde edilen bir reçine türüdür ve koku ile ilişkili terpenler içermektedir. Kolofonyumun kimyasal bileşimi çeşitli ve karmaşıktır. İçeriğindeki reçine oksidasyon ürünleri olan abietik asit ve dehidroabietik asit ana alerjenlerdir. Bunlar ayrıca meşe yosunu başta olmak üzere ağaç yosun özütlerindeki yaygın duyarlılaştırıcı kimyasalları ortak taşımaktadır. Dolayısıyla, kolofonyum ve ağaç yosunu arasında aynı zamanda duyarlanma ve yama test pozitif sonuçları beklenebilir (kimyasal kirlenme nedeniyle). Koku dışında esas olarak yapıştırıcı madde olarak kullanılır.
• Linalool ve limonen; bunlar prehaptenlerdir. Oksidasyon ürünleri linalool ve limonenin hidroperoksitleridir ve temas alerjisi nedenleridir. Tüketim ürünlerinde oksitlenmemiş formda kullanılırlar ve yaygın kullanılan koku kimyasallarıdır. Oksitlenmiş formlarına karşı cilt temas alerjisi, koku karışımlarına ve BOP'a karşı temas alerjisi oranlarıyla karşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur. En yüksek temas alerjisi yaygınlığı linalool'e aittir. Bunlara karşı temas alerjisi olan hastalarda, diğer kokulara ve kozmetikle ilgili alerjenlere karşı önemli eş zamanlı temas alerjileri saptanmıştır. Linalool ve limonen prehaptenler olduğundan, tüketilen ürünlerindeki oksidasyona neden olan hidroperoksitler ile haptene dönüşümleri ve duyarlılığa neden olmaları şüphelidir.
  • Linalool, bitkilerde bulunan lavanta kokusu veren bir bileşendir. Linalool havaya maruz kaldığında oksitlenebilir, prehapten'den haptene dönüşerek alerjik duyarlanma yapmaktadır. Linalool'ün ana oksidasyon ürünleri olan hidroperoksitleri; linalool-7-hidroperoksit ve linalool-6-hidroperoksittir.
  • Limonen, limon benzeri koku veya turunçgil tadı olarak adlandırılan bir terpen kokusudur. Hava oksidasyonu prehapten'den haptene dönüşerek alerjik duyarlılık yapmaktadır. Limonenin iki önemli hidroperoksidi; limonen-1-hidroperoksit ve limonen-2-hidroperoksittir.
• Hidroksiizoheksil 3-sikloheksen karboksaldehit (HICC, Lyral); koku maddesi değildir, koku karışımlarında emülgatör olarak kullanılır. Parfüm karışımı II'deki bileşenlerden birisidir. 2008 yılında yüksek oranda temas alerjisi olarak belirlendikten sonra AB ülkelerinde üretilen ve pazarlanan kozmetiklerde kullanımı yasaklanmıştır.
• Papatyagiller bitki özlerinin bileşik karışımı I ve II; bitki özündeki ana temas duyarlılaştırıcılar seskiterpen laktonlardır. Laboratuvarda yama testi için bilerek karıştırılmıştır. İçeriğinde papatyagiller bitki özütlerindeki başlıca duyarlılaştırıcı bileşikler bulunmaktadır (alantolakton, kostunolid ve dehidrokostus lakton).
• Ylang-ylang yağı; cananga yağı olarak da bilinir. Linalool, geraniol ve benzil benzoat dahil olmak üzere çeşitli koku bileşenlerini içerir.
• Çay ağacı yağı; uçucu bir yağ olması nedeniyle esas olarak terpinen-4-ol olmak üzere terpen maddelerinin bir karışımını içermektedir. Kısmen prehapten olarak etki edebilir, bu nedenle oksidasyon ürünleri daha alerjendir. 
• Yasemin yağı; benzil asetat, benzil benzoat, fitol ve linalool dahil olmak üzere çeşitli koku bileşikleri içeren uçucu bir yağdır.
• Nane yağı; mentol, menthon, limonene, karvon, linalool ve linalyl asetat gibi çeşitli koku bileşikleri içermektedir.
• Benzil alkol; ürünlerinde koruyucu olarak da kullanılır ve nadir olarak duyulma yapmaktadır.
• Tarçın, izoöjenol ve geraniol; koku karışımı I’de bulunmaktadır.
• Sitral; koku karışımı II’de bulunmaktadır.
• Evernia furfuracea (ağaç likeni, treemoss) özü; karışım olmayan kokular arasında en yüksek temas alerjisi yaygınlığına sahiptir. Koku karışımı I ve II içeriğinde yoktur. Sadece oakmoss'da bulunan atranol ve kloroatranol içermektedir. Bu koku kimyasalı, Avrupa ve Asya'daki koku alerjik egzamanın en yaygın nedeni olarak tanımlanmaktadır.
• Benzil salisilat; esansiyel yağların, özellikle ylang-ylang yağının bir bileşenidir.
• Likenlerde bulunan asit karışımı; atranorin, evernik asit ve usnik asit gibidir.

Yukarıda tanımlanan koku kimyasallarının çoğunluğu esansiyel yağlardır. Esansiyel yağlar çoğunlukla terpenleri içerir. Esansiyel yağlar, kozmetiklerde hoş kokuları için ve geleneksel tıbbi amaçlarla kullanılmaktadır. BOP, oakmoss, ylang-ylang (Cananga odorata) yağı, çay ağacı yağı, karanfil yağı, sandal ağacı yağı, nane yağı ve yasemin yağları gibi. Bunlar arasında ylang-ylang yağı son yıllarda temas alerjisinde ön plana çıkmaktadır.

Koku cilt alerjisinde klinik

Koku kimyasallarının temasından kaynaklanan alerjilerin kliniği başlıca cilt ve mukozada gelişen egzamadır. Bu egzama, kimyasalın cilt ve mukoza ile doğrudan sadece temas alanlarında veya yaygın ve yoğun bir şekilde vücutta temas olduğunda genelleşmiş bir şekilde ortaya çıkabilir. Genel olarak, sıklıkla daha ileri yaşlarda ortaya çıkmaları, muhtemelen koku kimyasallarına daha uzun süre maruz kalmaktan kaynaklanan duyarlanma ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. İleri yaşlarda hasta grubunda "evernia prunastri (Oakmoss)" ve "HICC" en sık koku kimyasalları olarak görülürken, linalool ve limonenin hidroperoksitlerine temas alerjileri daha genç yaşlarda ve çocuklarda görülmektedir. Kadınların erkeklerden daha fazla koku temas alerjisi yaşamaları, koku kimyasalları ile temaslarının daha fazla olmasından kaynaklanmaktadır. Kadınlarda özellikle sinnamal, sinnamil alkol, izoöjenol ve geraniol temas alerjileri görülürken, erkeklerde oakmoss ve kumarin koku temas alerjileri bulunmaktadır.