Hyaluronik asit dolgular, yüz estetiğinde volüm verme, konturları yeniden düzenleme ve gençleştirme amaçlarıyla kullanılmaktadır. Ancak dolgunun aşırı uygulaması, düzensiz dolgu dağılımı gibi istenmeyen estetik sonuçlara ve dolgu enjeksiyonu sırasında gelişen damar tıkanıklığı gibi komplikasyonlara yol açabilmektedir. Bu durumlarda, hyaluronik asit içeren dolguları eritmek için hiyalüronidaz enzimi kullanılmaktadır. Farklı içeriklere ve reolojilere sahip hyaluronik asit içeren dolgulardaki çeşitlilik, hiyalüronidaz etkinliğini (doz, uygulama tekniği, uygulama zamanı gibi) değerlendirmede yeni klinik kılavuzlar gerektirmektedir. Hiyalüronidazın klinik etkinliği, hyaluronik asit dolgunun türüne (monofazik ya da bifazik olması), hiyalüronidazın konsantrasyonuna ve enjeksiyon tekniğine göre değişmektedir. Hiyalüronidaz enziminin doğru doz ve tekniklerde kullanımı, klinik başarı için gerekli iken, enzime karşı gelişebilecek aşırı duyarlılık reaksiyonlarının kontrol edilebilmesi de son derece önemlidir.

Hyaluronik asit dolgular günümüzde bakteriyel fermentasyon yolu ile üretilmekte ve üretim aşamasında hyaluronik asit zincirleri arasında fiziksel ve kimyasal çapraz bağlar oluşturulmaktadır. Çapraz bağlar, dokularda doğal olarak bulunan hiyalüronidaz enzimine karşı dolgunun moleküler bozunma davranışlarını değiştirmektedir. Hyaluronik asit dolgunun bozunmasının uzatılması, hedeflenen klinik cevapların uzun süreler boyunca korunmasına olanak tanır. Dolgu içeriğindeki çapraz bağlama derecesi, hiyalüronidaza nasıl tepki vereceği dolgu ürüne göre değişmektedir. Hyaluronik asit dolguların dokuda uzun ömürlülüğü enjeksiyon derinliğine göre de değişmektedir. Derine yapılan dolgu enjeksiyonları, kemik periosteuma yakın dolgular, genellikle daha derin dokularda daha düşük doğal hiyalüronidaz konsantrasyonları nedeniyle daha uzun süre stabil kalmaktadır.

Hyaluronik asit, hücreler arası matrisin önemli bir bileşeni olan glikozaminoglikandır. D-glukuronik asit ve N-asetilglukozamin β-1,3 glikozidik bağlarıyla bağlanarak disakkaritleri oluştururken, bu disakkaritler β-1,4 glikozidik bağlarıyla bağlanarak hyaluronik asit polimer zincirlerini oluşturmaktadır.

Hiyalüronidaz, glikozidik bağlarını parçalayarak hiyaluronik asit polimerlerini tekrar monosakkaritlere dönüştüren bir enzimdir. Memeli ve mikrobiyal hiyaluronidazlar, hyaluronik asidin β-1,4 bağlarını koparırken, sülük/kancalı kurt hiyaluronidazları β-1,3 bağlarını koparmaktadır. Hyaluronik asit dolgularının üretim aşamasında dokularda bulunan hiyalüronidaz tarafından enzimatik ayrışmanın yavaşlatılması için, moleküllerin stabilizasyonu amacıyla fiziksel ve 1,4-bütandiol diglisidil (BDDE) gibi bir madde ile çapraz bağlanmaya maruz bırakılır.

İnsanda hiyalüronidaz enzimi organlarda (testis, dalak, deri, gözler, karaciğer, böbrekler, rahim ve plasenta) hem de vücut sıvılarında (gözyaşları, kan ve meni) bulunur. İnsan vücudunda bilinen altı türü tanımlanmıştır (hiyalüronidaz 1–4, PH-20 ve HYALP1). Hiyalüronidaz 1, karaciğer, böbrek, dalak ve kalp gibi önemli organların yanı sıra serum ve idrarda da bulunur. Plazmada önemli bir hiyalüronidaz gibi davranır ve asidik pH'ta aktive olur. Hiyalüronidaz 2, hiyalüronidaz 1'den daha zayıf enzimatik aktivite gösterir ve yalnızca yüksek molekül ağırlıklı hiyalüronik asidi parçalar. Hiyalüronidaz 3 yalnızca testis ve kemik iliğinde bulunur ve rolü bilinmemektedir. Testis PH20 hiyalüronidazı, insan sperminin yüzeyinde, iç akrozomal membranda bulunur. Spermin ovumu döllemesi sırasında ovumda hiyaluronik asidi parçalamada görev almaktadır.

Hiyalüronidaz enzimi başlangıçta memelilerden, sığır veya koyun testislerinden, kancalı kurtlardan veya sülüklerden elde edilmekteydi. Ancak bu şekilde elde edilen hiyalüronidazın saf olmaması, alerjik reaksiyonlara neden olabilmesi ve bulaşıcı bazı hastalık riskleri nedeniyle son yıllarda "Streptococcus agalactiae" bakterisinden elde edilen mikrobiyal hiyalüronidaz ya da rekombinant insan hiyalüronidazı (rHuPH20) formülasyonları kullanılmaktadır. Hiyalüronidaz tıbbi uygulamalarda uzun süredir kullanılmaktadır. Bu enzim, ilaçlar ve diğer biyoterapötiklerle birlikte uygulandığında, hücreler arası boşluktaki hyaluronik asidi parçalayarak ve ilaçların dokuda optimum dağılmasına izin vermektedir. Deri altı sıvı infüzyonu, deri altı dokuda ilaçların emilimini ve dağılmasını hızlandırmak, idrar yolu anjiyografisinde kontrast maddenin deri altına uygulanması sonrası emilimini desteklemek için bir yardımcı madde olarak kullanılmakta. Enzimin ABD'de bu kullanımları için onayları bulunmaktadır. Avrupa'da ise hematomların emilimini artırma amacıyla onaylanmış ve kullanılmaktadır. Hiyalüronidaz, keloidlerin tedavisinde ve hyaluronik asit dolgu maddelerinin çözülmesi için kullanılmaktadır. Ancak bu kullanımları onam dışıdır, yani "off-label" olarak tanımlanmaktadır. Hiyalüronidaz enziminin bu etiket dışı kullanımı mutlaka hasta onamı gerektirirken, enzimin türleri, kaynakları ve özellikleri hakkında detaylı bilgi sahibi olunmalıdır. 

Hiyalüronidaz ürünleri liyofilize, toz olarak ambalajlanır ve steril serum fizyolojik ile sulandırılarak kullanıma hazır hale getirilmektedir. Liyofilize tozun salin içinde eritilmesi, botoks hazırlanışı gibi nazikçe flakon döndürülerek karıştırılmalı, çalkalamaktan kaçınılmalıdır. Sulandırma amaçlı kullanılacak serum fizyolojik, uygulama yüzey alanına ve hedeflenen hiyalüronidaz konsantrasyonuna göre 1-10 ml arasında değişmektedir. Pratik olarak önerilen, 1 ml ile sulandırılması, sonra bundan 1 ml enjektöre 0.1 ml alınarak enzimin istenilen oranlarda salin ile tekrar sulandırılmasıdır. Başlangıçta enzim enjeksiyonlarının ağrılı olması nedeniyle lidokain ile sulandırılması önerilmiştir. Ancak, enzimatik etki optimum pH gerektirmekte ve lidokain bu pH'ı değiştirdiği için bu öneri geri çekilmiştir. Enzim sulandırıldıktan sonra 6 saat içerisinde kullanılmalıdır. Sulandırılmamış enzim flakonları 2 °C-8 °C'de buzdolabında saklanması önerilmektedir; ancak oda sıcaklığında 25 °C'de saklanırsa stabilitesi 12 ay devam etmektedir.

Gerekli enzim dozu, hyaluronik asit dolgu kaynaklı komplikasyona (acil veya acil olmayan komplikasyon), eritilecek dolgunun anatomik lokasyonuna, dolgunun içeriğine ve hacmine ve hasta faktörlerine bağlıdır. Acil olan komplikasyonlarda enzim enjeksiyonu, dozun kademeli olarak artırılarak yapılması önerilmektedir. Her enzim enjeksiyonundan sonra yanıt değerlendirilir ve uygulama dozu ile enzimin sulandırılma oranı tekrar düzenlenir. Daha küçük dozlarla başlanarak kademeli olarak dozun ayarlanması önerilmektedir. Vasküler komplikasyonlar ve aşırı hyaluronik asit volümlerinde daha büyük dozlar gerektirir. Daha büyük dolgu hacimleri, daha büyük parçacık boyutu, daha yüksek dolgu konsantrasyonları, daha yüksek çapraz bağlama miktarı ve daha yüksek miktarda reolojik G değerleri, daha fazla enzim dozu gerektirmektedir. Daha ince cilt sahip anatomik alanlarda (örneğin, alt göz kapakları ve infraorbital alanlar) uygulamalarda daha düşük enzim dozları tercih edilmelidir. Hastanın kullandığı ilaçların bazıları enzim ile etkileşime girerek etkinliği azaltabilmektedir (salisilatlar, anti-inflamatuarlar, kortizon, bitkisel ilaçlar, heparin, C vitamini, östrojenler ve antihistaminikler gibi). Bu gibi durumlarda daha yüksek enzim dozları veya tekrarlanan enjeksiyonlar düşünülmelidir.

Enzim dozları konusunda standart bir protokol yoktur; ancak komplikasyonsuz bir hyaluronik asit dolgu nodülünde 0.1 ml hyaluronik asit için 5 IU enzim kullanımı önerilmektedir. Nodülü oluşturan hyaluronik asitte çapraz bağlar fazla ise ve monofazik ise, doz iki katına çıkarılarak 0.1 ml hyaluronik asit için 10 IU enzim kullanılabilir. Hatta yüksek derecede kohezif hyaluronik asit dolgularda doz 0.1 ml hyaluronik asit için 30 IU kadar çıkılabilir. Ancak son yıllarda enzim ile hyaluronik asidin hızlı çözünümü ve bunun olumsuzlukları tartışılmış ve 0.1 ml hyaluronik asit için 10 IU dozların geçilmemesi önerilmiştir. yazının sonunda hyaluornik asit kaynaklı dolgu problemlerinde enizm dozları anlatılmıştır.  

Hiyalüronidaz insan vücuduna enjekte edildiğinde, deaktivasyon sonucunda aktivitesi zamanla kademeli olarak azalır. Deaktivasyon enzimin enjekte edildiği dokuya göre farklılık göstermektedir. Deri altı dokularda hiyalüronidazın yarı ömrü 30 dakikadan azdır ve aktivitesi kişiye göre değişerek 1 saate kadar uzun olabilmektedir. Kan plasmasında ise (intravenöz olarak enjekte edildiğinde) yarı ömür 2 ila 3 dakika kadar deriye göre daha kısadır. Plasmada yarı ömrünün kısa olmasının nedenleri, plazmada çok sayıda hiyalüronidaz inhibitörünün bulunması ve hiyalüronidazın böbrekler ve karaciğerde metabolizmasıdır. Vücuttaki hiyalüronidaz aktivitesi çeşitli ilaçlarla değişebilmektedir. Hiyalüronidaz enzim aktivitesini baskılayan ilaçlar arasında anti-inflamatuar ajanlar (indometasin, deksametazon ve salisilatlar), çok sayıda bitki bazlı bileşik (flavonoidler ve antioksidanlar), antihistaminikler, mast hücre stabilizatörleri, heparin, C vitamini, dikumaren ve radyografik kontrast maddeleri bulunmaktadır.

Hiyalüronidazın bir hiyalüronik asit dolgusunu çözebilmesi için, polimerdeki glikozidik bağlara erişebilmesi gerekir. Erişimi engelleyen faktörler arasında hiyalüronik asit moleküllerinin yapısı ve hiyalüronik asit konsantrasyonu yer alır. Hyaluronik asit polimer zincirleri arasında fiziksel ve kimyasal çapraz bağlanma ne kadar fazlaysa, hiyalüronidazın hiyalüronik asit glikozidik bağlara erişebilmesi o kadar zor olmaktadır. Bu nedenle çapraz bağları daha fazla olan monofazik dolgular, çapraz bağların az olduğu bifazik dolgulara göre hiyalüronidaza maruz kaldıklarında daha az erimektedir. Ek olarak, hiyalüronik asit konsantrasyonu dolguda ne kadar yüksekse ve dolgu miktarı, hacmi ne kadar yüksekse hiyalüronidaz tarafından çözünmesi o kadar yavaş olmaktadır. Hiyalüronidaz, dolgu dışında çevre deri altı dokulardaki hiyalüronik asidin de parçalanmasını sağlar; ancak vücut kendi hiyaluronik asidini 15-20 saat içinde yeniden yapmaktadır. Bu nedenle hiyalüronidaz enjeksiyonlarının cilt kalitesi üzerinde uzun vadeli zararlı etkileri yoktur.

Klinik olarak, hyaluronidaz uygulamasında sonuçları optimize etmek için dolgu türüne ve duruma göre enzim dozu ve uygulama tekniği uyarlanmalıdır. Hiyalüronidazın bifazik ve monofazik dolgular arasındaki yapısal farklılıklar üzerindeki etkileri klinik uygulamada önemlidir. Daha az kohezif ve yapı olarak daha granüler olan bifazik dolgular, genellikle daha düşük hiyalüronidaz konsantrasyonlarıyla daha hızlı çözünür. Öte yandan, daha pürüzsüz ve daha kohezif yapılarıyla karakterize edilen monofazik dolgular, etkili çözünme için daha yüksek konsantrasyonlar ve daha uzun maruz kalma süreleri gerektirir. Dolgu enjeksiyonlarından kaynaklanan damar tıkanıklık komplikasyonlarının acil yönetiminde hızlı dolgu çözünmesi istendiği için (doku nekrozunu önleyebilmek için) bu son derece önemlidir. Bifazik dolgular için, genellikle 1 mL dolgu başına yaklaşık 500 ünite enzimin etkili dolgu çözünmesi için yeterli olduğu gösterilmektedir. Buna karşılık, daha yüksek çapraz bağlama dereceleri nedeniyle monofazik dolgular genellikle 1 mL başına 750 üniteye kadar yüksek enzim oranları gerektirir. Çözünme sürecini kolaylaştırmak için uygulama sonrası bekleme, birden fazla enjeksiyon tekrarı ve masaj tekniğinden faydalanılabilir. Enzimin etkinliğine rağmen, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının gelişebilme riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Özellikle yüksek dozlarda kullanıldığında hiyalüronidaz alerjik tepkilere neden olabilir. Etkili bir dolgu çözünmesi hedeflenirken, dayanıklılık ve alerji risklerini en aza indirmek için enzim dozlarında dikkatli olunmalıdır.

Hyaluronidaz enzim enjeksiyon tekniği de öncelikli olmalıdır. Hyaluronidaz, dolgu kütlesine doğrudan enjekte edilebilir ya da dolgunun yüzeyine enjekte edilebilir. Dolgu kütlesinin direkt içerisine enjeksiyon, yüzey uygulamasından daha iyi sonuçlar vermektedir. Böylece enzimin dolgu malzemesine daha etkili bir şekilde nüfuz etmesi sağlanarak daha eksiksiz bir çözünme elde edilir. Bu nedenle monofazik dolgular için doğrudan dolgu içerisine enjeksiyon tekniklerine öncelik verilmelidir. Dolgu uygulamalarında sık görülen istenmeyen yan etkilerden en önemlisi, uygulama alanında kan damarlarında kan akımını engelleyecek bası oluşturması ya da damar içi dolgu embolisidir. Dolgu kaynaklı damar embolisi ve buna bağlı gelişebilecek doku nekrozunun tedavisinde hiyalüronidazın damar içi enjeksiyonu yerine cilt altı uygulanmasının etkili olabileceği gösterilmiştir. Hatta cilt altına enjeksiyonların hyaluronik asit dolgu embolisinin neden olduğu cilt nekrozunu önlemede damar içi enjeksiyonlardan daha etkili olduğu gösterilmiştir. Hiyalüronidazın damar embolisi olan alanın yakınına cilt altı enjeksiyonu, damar içi hyaluronik asidin çözülmesini ve embolinin ortadan kalkmasını sağlamaktadır. Burada enjekte edilen enzimin miktarı son derece önemlidir.

Hyaluronidazın lokal enjeksiyonları, uygulama yerinde lokal kaşıntı ve ciltte alerjik reaksiyonlar gibi yan etkilere neden olabilir. Baş ağrısı, yorgunluk, mide bulantısı ve ateş gibi sistemik yan etkiler gelişebilmektedir. Alerjik reaksiyonların görülme sıklığı %0,05 ila %0,69 arasında değişmektedir. Genel alerjik reaksiyonlar olan ürtiker ve anjiyoödem düşük sıklıkta (%0,1'den az) bildirilmiştir. Hyaluronidaz enzimi damar içi uygulamalarda daha fazla alerjik reaksiyon geliştirmekte, özellikle dozu intravenöz enjeksiyon yoluyla 100.000 IU'dan fazla enzim verildiğinde alerjik reaksiyonların görülme olasılığı daha yüksektir. 200.000 IU üzerindeki dozlarda alerjik komplikasyonların görülme olasılığı %31,3'e yükselmektedir. Hiyalüronidazın alerjik reaksiyonu aşırı duyarlılık reaksiyonları (tip I, immünoglobulin E aracılı) şeklinde gelişirken, gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları da (tip IV, T hücresi aracılı) meydana gelebilmektedir. Bu nedenle öncesinde cilt testleri önerilmektedir. Hiyalüronidazın neden olduğu gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları 24 saat sonra bile meydana gelebileceği için cilt testleri değerlendirme süresi olan 20 dakika yeterli olmayabilir. Yine de hiyalüronidazın kökenine bağlı olarak, sığır kollajenine ve arı sokmalarına alerjisi olan hastalarda çapraz reaksiyonlar meydana gelebileceğinden hiyalüronidaz enjeksiyonundan kaçınılmalıdır.

Enzime karşı alerjik reaksiyonlar sıklıkla göz peribulber enjeksiyon vakalarında bildirilmiştir. Bu nedenle, dolgu kaynaklı vasküler tıkanıklıklar gibi acil durumlarda enzim ön cilt testi gerekli değildir. Ancak, alerjik reaksiyon risklerine karşı önlemler alınmalıdır. Bakteriyal kaynaklı rekombinant enzim için ön test gerekli değildir; ancak koyun, sığır veya bileşik enzim kaynaklarında test düşünülebilir. Cilt testi 3 IU hiyalüronidaz ile 0,02-0,05 mL Hyal'in intradermal enjeksiyonu ile ön kolda yapılmakta (intradermal uygulama ile 5 mm'lik bir kabarcık elde edilerek). Alerjik reaksiyonlarda 5 dakika içinde lokal kabarıklık ve alevlenme gözlemlenir. Böyle bir reaksiyonun 20-30 dakika devam etmesi pozitiftir. Enzim aşırı duyarlılıkları arı ve eşek arısı sokmalarına karşı alerjiler ile çapraz reaksiyon oluşturabilmektedir. Acil olmayan hiyalüronik asit dolgu komplikasyonlarında, arı veya eşek arısı sokmalarına karşı büyük, lokalize reaksiyon veya anafilaksi öyküsü varsa, bir alerji uzmanı tarafından intradermal bir test önerilir. Acil dolgu komplikasyonlarında arı veya eşek arısı sokmalarına karşı aşırı duyarlılıklarda cilt ön testi yapılıp yapılmaması tartışmalıdır.

İnsan rekombinant hiyalüronidaz daha iyi tolere edilir ve alerjik reaksiyona neden olma olasılığı daha düşüktür. Rekombinant insan hiyalüronidazı (rHuPH20) formülasyonları hiperviskozite ve tromboembolizme neden olabilmektedir. Özellikle trombozu tetikleyen risk faktörleri, hiperkoagülabilite durumları, uzun süreli hareketsizlik, ileri yaş ve kardiyovasküler hastalıklardır; bu nedenle dikkatli olunmalıdır. Bu yan etkileri önlemek için uygulamadan önce yeterli sıvı alınması istenmektedir. Nüfusun yaklaşık %6'sında nötralize edici olmayan ve klinik olarak önemli sonuçları olmayan anti-rHuPH20 antikorları bulunmaktadır.

Gebelikte fetal riski değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır ve emziren annelerde süt üretimi üzerindeki etkileri değerlendirmek için insan verisi mevcut değildir. Gebe veya emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Hyaluronik asit dolguları sonrası istenmeyen estetik sonuçlar, yan etkiler ve acil komplikasyonlarda hiyaluronidaz uygulamaları.

Tyndall Etkisi

Büyük moleküler ağırlıklı hyaluronik asit içeren dolgular uygunsuz bir şekilde çok yüzeysel olarak enjekte edildiğinde, uygulama alanında ciltte mavimsi bir renk bozulması ortaya çıkar. (Sıvıların ışığı kırma etkisi ile ortaya çıkar ve Tyndall etkisi olarak tanımlanır.) Bu olumsuzluğun hiyaluronidaz enzimi ile tedavisinde 10-20 IU gibi düşük doz enzimlerle başlanır; 24 saat sonra klinik cevaba göre uygulama tekrarlanır.

Nodüler lezyonlar

Hyaluronik asit sonrası uygulama alanında nodüler lezyonlar inflamasyon ya da inflamasyonsuz olarak gelişebilir.

İnflamasyonsuz nodüller genellikle serttir, lastik gibi hissedilir ve ağrısız olma eğilimindedir. Genellikle nodül cilt yüzeyinde kızarıklık veya önemli bir renk değişikliği gözlenmez. Sıklıkla hyaluronik asit dolgunun aşırı volümlerde, yanlış anatomik alana enjeksiyonu ve çevreye göçünden kaynaklanmaktadır. Mutlaka yüzeysel ultrason görüntüleme yapılarak nodül tanımlanırken boyutunun değerlendirilmesi gerekmektedir. Nodüller ağrılı, estetik olarak rahatsız edici veya uzun süreli ödemle ilişkiliyse enzim kullanımına karar verilmektedir. Hiyaluronaz enzimi doğrudan görünür ve elle hissedilir nodüllerde direkt nodül içerisine enjekte edilir. Enzimin nodül içerisinde yayılımı için hafif masaj yapılır. Nodül hissedilemiyorsa ultrason altında enzim enjeksiyonu yapılmalıdır. Sıklıkla düşük bir dozla (5-15 IU) başlanır, 1 hafta sonra yeniden değerlendirilerek enzim enjeksiyonu tekrarlanır. Daha yüksek dozların uygulanması (150 IU'ya kadar) önerilmekle birlikte 0.2 ml'lik bir hyaluronik asit için 10 IU yeterli olabileceği gösterilmiştir. Göz kapakları gibi ince cilt alanlarında nodüllerde düşük enzim dozları (1,5-3 IU) düşünülmelidir. 2-3 gün sonra klinik değerlendirme yapılarak dozlar gerekirse tekrarlanabilir

İnflamatuar nodüller genellikle dokunulunca sıcak hissedilebilir; hassasiyet veya ağrı olabilir. Üzerindeki ciltte sıklıkla eritem bulunmaktadır. İnflamasyon, hyaluronik asite karşı aşırı duyarlılık, enfeksiyon veya diğer komplikasyonlardan kaynaklanabilir. Enfeksiyondan şüpheleniliyorsa, oral antibiyotik tedavisi (antiinflamatuar ve antimikrobiyal özellikler için doksisiklin gibi antibiyotikler) başlanmalıdır; aşırı duyarlılık söz konusu ise bu yönde tedaviler uygulanmalıdır. Enfeksiyon kaynaklı inflamatuar nodüllerde sistemik antibiyotik tedavisinin 4-14 gün sonrasında hiyalüronidaz tedavilerine başlanılmalıdır. Enfeksiyonun aktif döneminde enzim, nodüldeki materyal biyofilminin ve enfeksiyonun yayılmasını kolaylaştırabilmektedir. Bu tür nodüllerde 500 IU gibi yüksek doz enzim enjeksiyonları ile başlanır; 48 saat sonra tekrar değerlendirilerek gerekirse tekrarlanır. Dozlar, nodülün büyüklüğüne, konumuna (örneğin, gözyaşı oluklarının orta yüze göre daha düşük doz gerektirmesi) ve dolgu özelliklerine (monofazik dolgularda daha yüksek dozlar gerekmektedir) bağlı olarak modifiye edilmelidir. Enjeksiyon, kapsül gelişmiş dolgu nodüllerinde kalın iğneler (18-21 gauge gibi) ile nodülün merkezine yapılmalıdır. Uygulama sıklığı 2 haftalık kontrollerle belirlenmeli; ancak 2-3 uygulama sonrası cevap yoksa tekrarlanmamalıdır. Ultrasound eşliğinde nodüler lezyonlara enzim enjeksiyonu en ideal yaklaşımdır.

Granülomlar

Granülom, hyaluronik asit dolgu uygulamalarında nadir görülen bir komplikasyondur (%0,01-%1) ve enjeksiyondan birkaç ay ila birkaç yıl sonra ortaya çıkar. Bunlar sıklıkla kistik granülomlar olarak görünür. Zamanla dışında kapsül gelişmektedir. Bu durumlarda 150 IU kadar yüksek dozlar tercih edilmektedir. İki haftalık aralıklarla tekrarlayan seanslar gerekmektedir. Belirgin granülomatöz yapılarda intralezyonel triamsinolon veya triamsinolon, 5-florourasil ve lidokain kombinasyonu önerilmektedir. Klinik yanıt alınamadığında cerrahi eksizyon uygulanmalıdır.

Alerjik ve aşırı duyarlılık reaksiyonları

Hyaluronik asit dolgulara karşı reaksiyonlar çoğunlukla uygulama alanında ödem, sertleşme ve eritem, kaşıntı, ağrı veya hassasiyet şeklinde ortaya çıkmaktadır. Bu belirtiler enjeksiyondan birkaç gün sonra veya yıllar sonra ortaya çıkabilmektedir. Lokalize anjiyoödem gibi tip I aşırı duyarlılık reaksiyonları nadir gözlenmektedir. Gecikmiş tip IV reaksiyonlar nadirdir ve ağrılı eritematöz nodüllerle kendini gösterebilir. Bunlar dolgu enjeksiyonundan birkaç gün ila hafta sonra gelişebilir. Anjiyoödem olmaksızın hafif tip I reaksiyonlarda tipik olarak intralezyonel veya oral steroidlerle birlikte oral antihistaminikler kullanılır ve iyi yanıtlar alınmaktadır. Tip IV reaksiyonlar ise bu tedavilere iyi cevap vermemektedir. Hyaluronik asit dolgularına karşı alerjik ve aşırı duyarlılık durumlarında hiyalüronidaz uygulamalarında dikkatli olunmalıdır. Enzim ile hyaluronik asit bütünlüğünün bozulması mevcut alerji ve reaksiyonları daha kötüleştirebilir (enzim ile hyaluronik asitlerin parçalanarak antijenik yükün artması). Bu nedenle enzim enjeksiyonu öncesi öncelikle sistemik kortikosteroid kullanılmalıdır. COVID-19 aşılarının hyaluronik asit dolgularına gecikmiş reaksiyonlara neden olduğu bildirilmiştir.

Vasküler kompresyon ve cilt nekrozu

Dermal dolgu tedavisini takiben dolaşımın bozulması, damar kompresyonu gelişme riski oldukça düşüktür (%0,009), ancak en önemli komplikasyon özelliğini taşır. Dolgu enjeksiyon sonrası damarsal kompresyon, tıkanma; damar içi dolgu embolisi, dolgunun damar dışı kompresi ve damarın spazmından kaynaklanabilir. Uygulama sırasında gelişen ağrı en erken semptomdur; uygulama alanında soğukluk hissi, ciltte aniden solma ve yer yer kızarıklıklar (livedo paterni) yine en erken belirtilerdir. Dolaşımın bozulması sonrası ciltte zamanla mavi-gri bir görünüm oluşurken, vezikül-püstüller ile birlikte cilt enfeksiyonu ve doku nekrozu günler içerisinde ortaya çıkabilmektedir. Kontrolsüz iyileşme süresinde ciddi doku kayıpları ve skar gelişmektedir.

Bu komplikasyon acil tedavi gerektirir. Hiyaluronidaz mümkün olan en kısa sürede, optimum olarak 4 saat içinde uygulanmalıdır. İlk 24 saat son derece önemlidir ancak 48 saat kadar enzim uygulamasının yapılabileceği ifade edilmektedir. Önerilen yüksek doz (toplam 450-1500 IU) enzim enjeksiyonudur. Damarsal emboli sıklıkla 0.1 ml'nin altındaki hacimlerde olmakla birlikte yüksek doz düşünülmesinin nedeni, enzim enjeksiyonunun emboli olan damarın ancak çevresine enjekte edilebiliyor olmasıdır. Emboli olan damar çevresine yapılan enzim enjeksiyonlarının etkili olduğu gösterilmiştir. Örneğin, üst dudak tek taraflı yarısında damarsal tıkanma düşünülüyorsa 450 IU, bu ek olarak burun aynı yarısında tıkanma eklenmişse 900 IU enzim uygulanması düşünülür. Enjeksiyon, tıkanma düşünülen damarın anatomik seyri boyunca, livedo alanına uygulanır. Uygulamadan hemen sonra enzimin yayılımını iyileştirmek ve kan akışını artırmak için bölgelere sıcak kompresler uygulanır ve kuvvetli masajlar yapılır. 15-20 dakika sonra alan tekrar değerlendirilir; cilt rengi ile birlikte ciltte kılcal dolumu gözlemlenir. Damarsal komplikasyon devam ediyorsa enzim tekrarlanır. Bu tekrarlayan enjeksiyonlara 4 kez devam edilebilir. Ultrasound eşliğinde tam olarak damar trasesi boyunca daha düşük dozlarda enzim kullanılarak uygulama yapılabilir. Yüksek dozlarda enzim kullanımı nedeniyle aşırı reaksiyonlar ve enzim alerjilerine karşı dikkatli olunmalıdır.

Görme Kaybı

Bu nadir görülen ancak çok ciddi bir komplikasyondur. Son zamanlarda bildirilen vakalarda burun bölgesi (%56,3) en yüksek risk altındaydı ve hyaluronik asit bu komplikasyonun en yaygın (%81,3) nedenidir. Hyaluronik asit göz embolilerine bağlı körlük aniden gelişir ve çok şiddetli bir göz ağrısıyla ilişkilidir. Hyaluronik asit dolgunun arter içi enjeksiyonu ve bunun göz oftalmik arter sistemine retrograd embolizasyonu şeklinde geliştiği düşünülmektedir. Emboli kaynaklı retinal dolaşım 60 ila 90 dakika içinde yeniden sağlanmazsa kalıcı körlükle sonuçlanabilir. Bu nedenle, bu komplikasyonda hasta derhal bir hastanenin oftalmoloji bölümüne transfer edilmelidir. Bu komplikasyonda enzim uygulaması oftalmolojik uzmanlık gerektirmektedir.