Türkiye Sağlık Araştırması sonuçlarına göre boy ve kilo değerleri kullanılarak hesaplanan vücut kitle indeksi incelendiğinde, 2022 yılında 15 ve daha yukarı yaştaki kişilerin %20,2'sinin obez, %35,6'sının ise obez öncesi durumda olduğu görülmüştür. Obez kişilerin çoğunluğu düşük-orta gelirli olup, ülkemizde obezitenin 2030 yılına kadar 3 katına kadar artması beklenmektedir. Obezite küresel bir salgın haline geldikçe, beraberinde getirdiği kardiyovasküler hastalıklar, diabetes mellitus ve karaciğer hastalıklarının yaygınlığı artmaktadır.

Sağlıklı bir cilt homeostazisinin korunması için genel sağlığın ve ideal vücut ağırlığını korumanın önemi daha fazla ilgi görmektedir. Kilo fazlalığı ve obezite ile cilt sağlığı ve hastalıkları arasındaki ilişkide cilt fizyolojisindeki çoklu olumsuz değişiklikler, endokrin dengesizlikler, ikincil metabolik bozukluklar (örneğin, tip-2 diyabet mellitusa yol açan insülin direnci), dolaşımdaki değişiklikler, lenfatik bozukluklar, deri kıvrımlarının kalınlaşması, cilt mikrobiyomu değişimi ve immünolojik bozulmalar rol oynamaktadır. Aşırı vücut ağırlığının bağışıklık sistemi üzerinden çeşitli inflamatuar cilt rahatsızlıklarını artırdığı düşünülmektedir. Obezite ile sedef hastalığı, hidradenitis suppurativa ve atopik dermatit gibi cilt hastalıkları arasında yüksek bir ilişki olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. Obezite ile birlikte kötü yara iyileşmesi, cilt enfeksiyonları, lenfovasküler bozukluklara bağlı deri ülserasyonları, atopik egzama, follikülitler, kıl dönmesi sinüsü, temas egzaması, skleroderma ve livedo retikülaris arasında yüksek bir ilişki bulunmaktadır.

Morfolojik olarak yağ dokusu, vücudun farklı alanlarında beyaz yağ dokusu (WAT), kahverengi yağ dokusu (BAT) ve bej yağ dokusu olarak bulunur.

• Erişkin bir insanda beyaz yağ dokusu cildin altında (subkutan), karın içi (viseral) ve deride retiküler dermiste (dermal beyaz yağ dokusu) yer alır. Yalıtım, enerji depolama ve adipokin adı verilen düzenleyici peptitlerin salgılanmasından sorumludur. Adipokin salınımı, yağ dokusu türüne, dağılımına ve vücudun enerji durumuna göre değişir. Vücudun metabolik ve bağışıklık fonksiyonları üzerinde çeşitli parakrin ve endokrin etkilere sahiptir. Bu nedenle, yağ dokusu bozuklukları kardiyak, metabolik, inflamatuar durumlar ve kanser gelişimi ile ilişkilendirilebilir.
• Kahverengi yağ dokusu ağırlıklı olarak yenidoğanlarda bulunur, ancak yetişkinlerin de üst vücut bölgelerinde deri altı yağlarında metabolik olarak önemli olabilecek küçük birikintileri vardır. Kahverengi yağ dokusu ayrıca adipokin üretir; ancak başlıca rolleri yağ asidi metabolizması ve vücut ısı üretimidir.
• Bej yağ dokuları, kahverengi yağ dokusu ile işlevsel benzerliklere sahiptir. Bu yağ dokusu üst vücut bölgelerinde beyaz yağ dokusu arasında dağılmıştır. Bej yağ hücreleri, beyaz yağ dokusu öncüllerinden kaynaklanır. Yağ dokusunda bej yağ dokusunun beyaz yağ dokusuna göre oranının artması metabolik olarak faydalı olabilir.

Bunların içerisinde dermal beyaz yağ dokusu (derinin altındaki, subkutan yağ dokusundan farklı) retiküler dermiste yer alan ince bir yağ tabakasıdır ve subkutan yağ dokusuyla temas halindedir. Diğer yağ dokularından farkı, vücut metabolik süreçlerinden bağımsız olarak gelişmesi ve kendi ayrı fonksiyonuna sahip olmasıdır. Bu yağ dokusunun deride bulunan kıllar ve saçların döngüsünü ile yara iyileşmesini etkilediği düşünülmektedir.

Yağ dokusundan salgılanan adipokinler ve cilt hastalıkları

Yağ dokusundan leptin, adiponektin, interlökin (IL) 6, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI-1) gibi adipokinler salgılanmaktadır. Kontrolsüz yağ hücresi hipertrofisi, obezite yağ dokularından bu proinflamatuar/antiinflamatuar sitokinlerin salgılanması arasında dengesizliğe yol açarak bağışıklık sisteminin bozulmasına ve inflamasyona neden olmaktadır.

Serum leptin düzeyleri obez bireylerde yüksektir. Obezite ile sedef hastalığı arasındaki ilişkinin artmış leptin düzeylerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Artan leptin sinyalizasyonu, proinflamatuar medyatörler olan interlökin (IL-1, IL-6, IL-17) ve tümör nekroz faktörünün (TNF-α) salınımını uyarır. Bunlar da deride sedefte görülen keratinositlerin aşırı ve kontrolsüz çoğalmasını, epidermal ve dermal hiperplaziyi ve deride yeni damar oluşumunu - anjiyogenezisi teşvik edebilir. Çalışmalarda serum leptin, doku leptini ve leptin reseptörü ekspresyonu sedef hastalarında sağlıklı kontrollerden daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca obez sedef hastalarında deri altı yağ dokusunda leptin mRNA ekspresyonu yüksek bulunmuştur. Psoriatik artrit hastalarında leptin düzeylerinde benzer bir ilişki kurulmuştur. Son çalışmalar, visfatin ve resistin gibi diğer adipokinlerin yüksek düzeylerinin şiddetli sedef hastalığıyla bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir. Özellikle, artmış visfatin düzeyleri sedef hastalığında artmış kardiyovasküler morbidite ile ilişkili olabilir.

Benzer şekilde, adiponektinin (bir anti-inflamatuar sitokin) daha düşük düzeyleri sedef hastalığının şiddetiyle ilişkili olabilir. Adiponektinin kan düzeyleri hem sedef hastalığı hem de obezitesi olan hastalarda azalır. Ancak, adiponektin düzeyleri ile sedef hastalığı şiddet indeksi skoru (PASI) arasında bir korelasyon bulunmamaktadır. 

Benzer şekilde, IL-6 obezite hastalarında ve sedef hastalığı olan bireylerde yüksektir. IL-6, keratinosit büyümesini, aktivasyonunu ve nötrofil farklılaşmasını kolaylaştırarak T yardımcı hücrelerinin (Th-17) farklılaşması ve sedef hastalığının patogenezi için gereklidir.

Adipositokinlere ek olarak, visseral ve subkutan yağ dokusunda stromal vasküler hücreler (mezenkimal hücreler, vasküler endotel hücreleri, sinir hücreleri, makrofajlar, T hücreleri ve B hücreleri) bulunmakta ve bunlar kronik inflamasyonda rol oynamaktadır. Yağ dokusunda aktive olan makrofajlar, IL-17 ve TNF-α gibi sedef hastalığına neden olan inflamatuar sitokinleri tetikleyebilir. Obez ve tip 2 diyabetli bireylerdeki yağ dokusu makrofajları IL-1β salgılar ve bu da T hücresi sitokinleri olan IL-17 ve IL-22'nin üretimini destekler. Bunlar da otoimmüniteyi destekleyen patojenik Th17 hücrelerinin üretimini teşvik etmektedir.

Obezite ve atopik egzama arasındaki ilişki çalışılmıştır. Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan bir çalışmada atopik egzamanın metabolik sendrom ve obezite ile önemli ölçüde ilişkili olduğu bulunmuştur. Başka bir çalışma atopk egzamada daha düşük boy ve daha yüksek BMI ile ilişkili bulunmuştur.

Bozulmuş adipositokin düzeyleri atopik egzama ile de ilişkilidir. Bunun nedeni, azalmış leptin, adiponektin, interlökin-6 (IL-6) ve TNF-α sonrası düzenleyici T-lenfositlerin fonksiyonlarındaki azalma olabilir. Ek olarak, inflamasyon nükleer faktör-kappa B (NF-kB) sinyal yolunun aktive olmasından kaynaklanabilir. Yükselen proinflamatuar sitokinler kan dolaşımı yoluyla bağırsağa ulaşabilir ve bağırsak bariyerini ve mikrobiyomu etkileyebilir. Bu, obez bireyleri gıda alerjilerine yatkın hale getirebilir. Obezite ve atopik egzama arasındaki bağlantıyı gösteren kanıtlar tutarsız olsa da, yağ birikiminin ve ciltteki inflamatuar etkinin rolü göz ardı edilemez.

Benzer şekilde, dolaşımdaki leptinin artması ve adiponektinin azalması sistemik lupus eritematozus (SLE) şiddetini etkileyebilir. Artan leptin düzeyleri lupusta otoreaktif T lenfositleri ve Th17 hücrelerini teteikleyebilir. Leptin SLE hastalarında fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B (PI3K/AKT) sinyal yolunu aktive edebilir. Benzer şekilde, interferon (IFN) γ'nin anormal salınımı bağışıklık yanıtını değiştirir ve SLE ile romatoid artrit gibi sistemik otoimmün hastalıkların gelişimini etkiler.

Obezite ve tip 2 diyabette yara bölgesinde inflamatuar hücrelerin birikmesi, deri enfeksiyonu ile periferik nöropati riskinin artması gibi diğer mekanizmalar nedeniyle yara iyileşmesinde gecikme ve bozulmalara neden olabilmektedir. Bunlara ek olarak, obezitede bağışıklık medyatörlerinin düzensizliği, damarsal yetersizlikler, oksidatif stres ve beslenme eksiklikleri (kötü beslenme) yara iyileşmesini etkileyebilir.

Obezitede insülin direnci ve patolojik inflamatuar değişiklikler, yağ dokusu makrofaj infiltrasyonunu etkilemektedir. Obezitede yağ dokusu makrofajları, antiinflamatuar durumdan proinflamatuar duruma geçmektedir. Makrofajların antiinflamatuar durumları, doku onarımı ve homeostazda hayati öneme sahiptir. Gecikmiş yara iyileşmesi, TGF-β, trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)-1 dahil olmak üzere çeşitli büyüme faktörlerinin azalması ve TNF-α ile IL-1β gibi proinflamatuar sitokinlerin artması nedeniyle meydana gelir. Yara iyileşmesi, metaloproteinaz aktivitesinin doku inhibitörlerinin azalması nedeniyle düzensiz kolajen dönüşümü ve bozulmuş kolajen birikimi nedeniyle etkilenir.

Obezitede adiponektin azalması yara iyileşmesinde önemli olan anjiyogenezisi etkiler. Ayrıca bunun azlaması deride keratinosit göçü ve proliferasyonuna etkilemektedir.

Obezitede enfeksiyon ve enfeksiyon kaynaklı sepsis ile ameliyat sonrası komplikasyon riski yüksektir.

Obesitede JAK-STAT sinyalizasyonu ve Cilt üzerindeki etkileri

Janus Kinaz (JAK)-STAT sinyalizasyonu, bağışıklık gelişimi, homeostaz ve metabolizmada hayati bir rol oynar. Obezitede ortaya çıkan leptin direnci, JAK-STAT sinyalizasyonu üzerinde kronik aktivasyona neden olmaktadır. Merkezi sinir sisteminde artan leptin fonksiyonu ve yağ dokularında artan IL-6 fonksiyonu, JAK-STAT sinyalizasyonunu aktive etmektedir. Obezitede JAK-STAT'ın kronik aktivasyonu, sitokin sinyal yolunun baskılayıcısı olan SOCS3'ü uyarmaktadır. SOCS3, leptinin negatif geri bildirim düzenleyicisidir. Böylece leptinin kronik baskılanması, leptin direncine ve tokluk hissinin yetersizliğine yol açar. Obezitede yağ dokusundan salgılanarak artan IL-6, insüline duyarlı beyaz yağ dokusu, karaciğer ve kaslar gibi dokularda SOCS3 düzeylerinin artmasına yol açar. Bu süreç, insülin duyarlılığının azalmasına, insülin direncine ve karaciğerde yağlanmaya (lipogeneze) yol açabilmektedir. JAK-STAT-SOC3 sinyal yolu atopik egzama gibi bağışıklık aracılı hastalıklardaki rolü iyi belirlenmiştir. Benzer şekilde IL-6 enfeksiyonla ve yaralanmalara karşı konak bağışıklığının ortaya çıkışında hayati bir rol oynar. Ancak, düzensiz ve kornik bir IL-6 üretimi, sedef hastalığı ve sistemik lupus eritematozus gibi otoimmün cilt hastalıklarıyla bağlantılıdır.

mTOR sinyalizasyonu ve Cilt üzerindeki etkileri

Memeli rapamisin hedefli (mTOR) sinyal kompleksi, protein sentezi, hücre farklılaşması, büyüme ve çoğalma için hayati önem taşıyan bir besin ve enerji sensörüdür. İki ayrı kompleks olarak mevcuttur: mTORC1 ve mTORC2. İki kompleks farklı substratlara bağlanır ve hücre içinde protein sentezini artırmak için aktivitelerinde farklılık gösterir. mTORC1, insülin, büyüme faktörleri ve belirli amino asitler tarafından düzenlenir. mTORC1, mTOR'un düzenleyici ilişkili proteini (Raptor), fosfatidilinositol 3-kinazlar (PI3K'lar) ve protein kinaz B (Akt) gibi birden fazla bileşenden oluşur. Diyette karbonhidrat, yağ ve proteinlerin aşırı alınması, muhtemelen mTORC1 aktivasyonundan kaynaklanan adipogenez ile karakterize obeziteye yol açar. İnsülin, mTOR kompleksinin bir düzenleyicisidir. İnsülin direnci, PI3K/Akt sinyallemesinin artan oranları ile karaciğer ve kas dokusunda mTORC1 kompleksini uyarır.

Anormal mTOR1 aktivitesi deri hücrelerinin büyüme ve çoğalmaları üzerinden sedef hastalığında rol oynamaktadır. Artan mTOR1 sinyalleme aktivitesi azalan filaggrin üzerinden atopik egzamada sorumludur. Azalan filaggrin sonucu olarak bozulan cilt bariyer fonksiyonu gelişmektedir.

Hidradenitis suppurativa (HS) hastalarının derisini kullanan bir çalışmada, HS hastalarının hem lezyonlu hem de lezyonsuz derisinde mTORC1 ekspresyonunda artış görülmüştür.

Bazal hücreli karsinomlarda ve kutanöz skuamöz hücreli karsinomlarda artmış PI3K/AKT/mTOR sinyallemesi ve apoptoza karşı direnç bulunmuştur. Obezitenin melanom ve melanom dışı cilt kanseri ile ilişkisi çok net değildiri.

Hem rosacea hastalarının hem de rosacea benzeri inflamasyonlarda epidermisde mTORC1 sinyallemesinde artış görülmektedir.

Obezite ve Cilt Mikrobiyoması, Obezite ve Bağırsak Mikrobiyoması

Vücudun farklı anatomik alanlarında deri ve deri eklentileri, çeşitli mikroorganizmaları destekleyen zengin bir ekosistem oluşturmaktadır. Bu ekosistem cilt mikrobiyomu olarak tanımlanır ve doğası gereği birçok faktörden etkilenir. Bunlar; cinsiyet, yaş, etnik köken, konak ve bakteri genomları, diyet, hormonal ve metabolik çeşitlilik ile iklim değişikliği ve çevresel faktörlerdir. Derinin nemli, yağlı ve kuru bölgeleri farklı yaşam alanları oluşturur. Örneğin, ayak parmak arası gibi nemli bölgeler Corynebacterium ve Staphylococcus kolonizasyonunu kolaylaştırır. Yüz, göğüs ve sırttaki sebum salgısı, Cutibacterium (eski adıyla Propionibacterium), Staphylococcus ve Malassezia mayasının büyümesini destekler. Kollar ve bacaklar gibi kuru bölgelerde ise Cutibacterium, Staphylococcus, Gammaproteobacteria ve Betaproteobacteria kolonizasyonu görülür.

Dengeli ve sağlıklı bir mikrobiyota, antimikrobiyal moleküller salgılayarak ve besin kaynaklarıyla rekabet ederek deri konak hücrelerinin diğer patojenik organizmalara karşı savaşmasına yardımcı olan kritik bir bileşendir. Deri mikrobiyotası ayrıca cilt keratinositleri ve bağışıklık sistemi ile sürekli sinyalleşme yoluyla etkileşime girmektedir. Hem cilt mikrobiyomu hem de bağırsak mikrobiyomu, bağışıklık tepkisini düzenlemede ve homeostazisi korumada hayati öneme sahiptir.

Mikrobiyom çeşitliliğindeki bir değişiklik veya herhangi bir mikrobiyal topluluğun (hem cilt hem de bağırsak mikrobiyomu dahil) aşırı çoğalması, epitel bütünlüğünün bozulmasına ve bağışıklık düzensizliğine katkıda bulunarak ciltte inflamasyona neden olur. Örneğin, akne vulgaris hastalarının sağlıklı kontrollere kıyasla farklı bir bağırsak mikrobiyomuna sahip olduğu gösterilmektedir. Benzer şekilde, atopik egzamalı hastaların %90'ının lezyonlu ve lezyonsuz derisinde Staphylococcus aureus'un aşırı kolonizasyon gösterdiği saptanmıştır. Diğer mikrobiyomlara ait Cutibacterium, Corynebacterium, Streptococcus, Acinetobacter, Prevotella ve Malassezia seviyeleri düşmüştür. Artmış S. aureus'un peptidoglikanı, cilt keratinositlerinde katelisidin LL-37 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) salınımını destekleyerek inflamasyona neden olur. Ayrıca, atopik egzamalı çocuklarda değişmiş bir bağırsak mikrobiyomu gözlenmiştir. Atopik bebeklerin bağırsağı, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında daha yüksek Clostridium ve Escherichia seviyeleri göstermektedir. Atopik egzamalı hastalarda, sağlıklı kontrollere kıyasla bağırsaklarda daha düşük Akkermansia, Bacteroidetes ve Bifidobacterium seviyeleri bulunmuştur. Sedef hastalığında deri lezyonlarında Proteobacteria, Streptococcus ve Cutibacterium'un aşırı miktarda bulunduğu saptanmıştır. Sedef hastalığı, irritabl bağırsak sendromu, ülseratif kolit ve çölyak hastalığı ile ilişkili olduğu bilinmektedir.

Yüksek glisemik ve yüksek yağlı gıdalardan oluşan batı diyetleri, bağırsak ve cilt mikrobiyomu bileşimini değiştirerek cilt inflamasyonuna yol açabilir. Süt ürünleri, yüksek şekerli diyetler, çikolata ve doymuş yağların tüketimi, bağırsak mikrobiyal topluluğunu değiştirerek metabolik sinyalleri ve akneyi tetikler. Yüksek yağlı bir diyetle beslenme, ciltte Corynebacterium'un baskın olmasına neden olmaktadır. Corynebacterium'un mikolik asit salgılanmasının obezitede cilt iltihabını tetikleyebileceği fark edilmiştir.

Cilt mikrobiyal çeşitliliği, BMI'den etkilenmektedir. Cildin mikrobiyal ekoloji düzensizliği enfeksiyon ve kusurlu yara onarımı riskini artırır. Günümüzde prebiyotikler ve probiyotikler, dolaylı olarak cilt inflamasyonuna yardımcı olabilecek bağırsak mikrobiyomunu iyileştirmeyi amaçlamaktadır.

Obezite ve cilt iltihabı arasındaki bağlantıyı sağlayan moleküler mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılamamış olsa da, bu karmaşıklığın anlaşılması, kronik cilt iltihabı bozukluklarına neden olan spesifik iltihap aracılarını hedef alan gelecekteki tedavilerin geliştirilmesini sağlayacaktır.