Sedef hastalığı, dünya nüfusunun yaklaşık %2-4'ünü etkileyen bağışıklık sisteminin aracılık ettiği, cilt bulgularının ön planda olduğu sistemik bir hastalıktır(daha detaylı bilgi için...). Sedef hastalığı klinik özelliklerine göre farklı alt gruplara ayrılmakta; plak sedef hastalığı(psoriasis vulgaris; tüm sedef olgularının yaklaşık %90'ını oluşturmakta), guttat ya da yağmur damlası psoriasis (tüm vücutta küçük sedef lezyonlarının yaygın olarak ortaya çıktığı klinik form), inverse-ters psoriasis (koltuk altı ve genital alan gibi nadir tutulum alanlarını etkileyen klinik form), eritrodermik (deride yaygın kızarıklık yapan ancak sedefin kepeklenmenin olmadığı klinik form) ve püstüler sedef hastalığı. Genellikle eş zamanlı plak sedef hastalığı ile birlikte görülen püstüler sedef hastalığı belli bir natıomikalanda ciltte vücutta lokalize veya tüm cildi kaplayacak şekilde jeneralize olabilen steril püstüllere sahip nadir görülen bir klinik durumdur.

Püstüler sedef hastalığı vücutta yaygınlığına ve anatomik yerleşim alanına göre;

• Tüm vücut cilt yüzeyinde yerleşim gösteren, yaygın, jeneralize püstüler psoriasis (GPP), 
• El içi ve ayak tabanında yerleşim gösteren lokalize püstüler psoriasis, palmoplantar pustuller psoriasis(PPP, daha detaylı bilgi için...) ve
• El yada ayak parmaklarına yerleşim gösteren lokalize püstüller psoriasis, acrodermatitis continua of Hallopeau olarak alt sınıflara ayrılır.(daha detaylı bilgi için...)

Yaygın püstüller psoriasis(GPP) ile psoriasis vulgaris arasındaki klinik farklar aşağıda özetlenmiştir. GPP de klinik vulgaris kadar homojen değildir. Klinik seyri, tekrarlayan alevlenme dönemleri ile birlikte kalıcı seyirli bir hastalık olarak değerlendirilebilir. Yılda birkaç atak şeklinde ya da kliniğin görülmediği uzun uyku dönemleri gözlemlenebilir. Alevlenme dönemlerinde deride geniş alanlarda ağrılı steril püstüller aniden ortaya çıkmakta, ateşle birlikte titreme ve iştah kaybı görülebilmektedir.

GPP nadir görülen bir hastalıktır ve bu da görülme sıklığının belirlenmesinde zorluklar anlamına gelmektedir. Farklı etnik kökenler ve coğrafi bölgeler arasında yaygınlıkta değişkenlikler bildirilmiştir. GPP nadir görülen bir hastalık olarak tanımlandığı için dünyada görülme sıklığı tam olarak bilinmemektedir. Irklar arasında farklılıklar tanımlanmış; Avrupa'da 1.000.000'da 1 iken, Japonya'da 1.000.000'da 7 ve Kore'de 1.000.000'da 120 kadar yüksek oranlarda görülmektedir. GPP, çocukluktan yaşlılığa kadar her yaşta ortaya çıkabilmekle birlikte sıklıkla 50 yaş sonrasında görülmektedir (kadınlarda 40 yaşlar gibi daha erken). GPP kadınlarda biraz fazla olmakla birlikte, kadınlarda ve erkeklerde görülme sıklığı hemen hemen aynıdır. GPP'nin daha erken yaşlarda başlangıcı, IL36RN gen mutasyonu olan hastalarda görülmektedir. Genç yaş başlangıcı, alevlenme dönemlerinde sistemik organ tutulumlarının ve sepsis riskinin daha yüksek olması anlamına gelmektedir.

Uluslararası bir fikir birliği olmamasına rağmen "European Rare and Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN)" grubunun GPP tanım kriterleri; steril püstüllerin varlığı, el ve ayak dışında vücutta sedef plakları ile sınırlı olmayan püstüllerin yerleşimi, inflamasyonun sistemik bulgularının eşlik edebildiği, birden fazla ve üç aydan uzun süren atakların varlığı olarak tanımlanmaktadır. Vücutta steril püstüller birincil lezyonlar olarak kabul edilir. Kuruyan püstüller, üzerlerinde yavaşça dökülen kahverengi kabuklar oluşturabilir. Bu kabuklar, yeni püstüllerin tespit edilmediği durumlarda tanı lezyonları olarak kabul edilebilir.

Yüksek eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) ve serum C-reaktif protein düzeylerinin (CRP) yanı sıra sistemik inflamasyon kriterleri arasında 38 °C'den yüksek ateş ve beyaz kan hücresi (WBC) sayısının 12 × 10⁹ dan fazla olmasıyla tanımlanan lökositoz yer alır. 

GPP klinik alevlenmelerin başlangıcına ve lezyonların morfolojisine göre dört alt guruba ayrılmakta. 

• Von Zumbusch GPP; yaşamı tehdit edebilen en şiddetli GPP kliniğidir. GPP'li hastaların %90'ına kadarında görülebilen yaygın püstüler hızlı alevlenme başlangıçları göstermektedir (7 gün veya daha az).  
• Annular GPP(Lapière-Millian); yuvarak plaklar çevresinde püstüller alevlenme dönemler ile ortaya çıkmakta ancak bu dönemler 7 gün ile 3 ay arasında daha uzun sürede gelişmektedir. Klinik bulgular daha hafiftir. 
• Kronik akral GPP; sıklıkla kol ve bacakların uç kısımlarında başlayan ve kademeli olarak yayılarak yaygın bir püstüler alevlenme oluşturan lezyonlarla karakterizedir. 3 aydan daha uzun süren püstüller ile karekterizedir ve vücuda yayılma eğilimi göstermektedir.
• Mikst GPP; yukarıda tanımlanan gurupların birden fazlasının özelliklere sahiptir. 

Cilt lezyonları dışında klinik bulgular sıklıkla değişkendir. Yüksek ateş, GPP alevlenmesi sırasında hastaların %24-96'sında kaydedilmiştir ve hastaların yaklaşık %30-70'inde nötrofili ile lökositoz görülmüştür. GPP, tetikleyici faktörlerle (%41-85'inde bildirilmiştir), önceki plak sedef hastalığıyla (%31-78), artritle (%31-34) ve halsizlik/yorgunlukla (%100) ilişkili olma eğilimindedir. GPP kliniğinde plak tipi, yani psoriasis vulgaris lezyonları görülebilir veya görünmeyebilir. Bu çok önemlidir, çünkü GPP hastalığın ayırıcı tanısında dikkate alınmalıdır. Psoriasis vulgaris plaklarının lezyon kenarlarında bazen püstüller görülebilir. Bu nedenle, aniden eritem ve püstüller ile başlayan ağrılı döküntü atakları, ateş, titreme ve kilo kaybı durumunda hastada kalp, solunum ve böbrek yetmezliklerinin gelişme riskinin acil durumu dikkate alınmalıdır. GPP de harita dili, fissure dil, çelitis ve göz tulumu(üveiyis, iritis ve konjuktivitis gibi) gibi mukozal tutulumlar görülmekte. Aktif dönemlerde trınak tutulumu artralji, sarılık ve bacaklada ödem gibi sistemik belirtiler sık görülebilir. 

GPP alevlenmeleri hastalar arasında ve aynı hastadaki ataklar arasında sıklık, şiddet ve süre açısından farklılık gösterir. Şiddetli alevlenmeler yaşamı tehdit edici olabilir. GPP'nin en sık bildirilen cilt belirtileri arasında püstüller, pullanma, kuruluk, şişlik, eritem, cilt ağrısı, kaşıntı ve yanma hissi bulunur. Artrit, üveit ve nötrofilik kolanjit gibi cilt dışı bulgular da ortaya çıkabilir. Nötrofili, yüksek CRP düzeyleri, anormal karaciğer fonksiyon testleri, hipokalsemi ve hipoalbüminemi gibi laboratuvar anormallikleri alevlenmelerle ilişkili olabilir.

Hastalar yılda çok sayıda alevlenme veya birkaç yılda bir alevlenme yaşayabilir. Alevlenmelerin seyri oldukça değişken olsa da, alevlenmelerin çoğu 2 ila 5 hafta arasında sürer; ancak 3 aydan uzun sürebilir ve yaklaşık %50'sinin hastaneye yatırılması gerekebilir. Sepsis ve böbrek, karaciğer, solunum ve kalp yetmezliği gibi potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ekstrakutanöz komplikasyonlar meydana gelebilir ve bildirilen ölüm oranları %2 ile %16 arasında değişmektedir. 

Klinik alevlenmeler, belirgin bir neden olmadan ortaya çıkabilir veya sistemik kortikosteroidlerin hızla kesilmesi, enfeksiyonlar, gebelik, adet dönemi ve stres gibi belirli tetikleyiciler veya hızlandırıcı faktörler tarafından tetiklenebilir. Suçlanan diğer potansiyel tetikleyiciler arasında hipokalsemi ve aşılar yer almaktadır. İlaç kullanımı da bir hızlandırıcı faktör olarak bildirilmiştir. İlaçlar arasında steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID), progesteron, terbinafin, penisilin, lityum, iyot, amoksisilin, siklosporin ve hidroksiklorokin yer almaktadır. Son yıllarda dermatolojik bir hastalıkta da kullanılan anti-TNF ve diğer biyolojik ajanlarda GPP alevlenmeleri bildirilmiştir. Bazı viral, bakteriyel ve mantar enfeksiyonları sonrasında; Streptococcus, Trichophyton rubrum, sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüsü, varicella zoster virüsü ve Koronavirüs 2019 (COVID-19) enfeksiyonları sonrasında klinik alevlenmeler gelişebilmektedir.

Genel olarak, GPP tanısında esas olarak klinik önmeldir. Laboratuvar testleri, tanının doğrulaması için ve sistemik inflamasyon düzeyini, olası sistemik komplikasyonları değerlendirmek için faydalıdır. Ancak cilt biyopsileri GPP'nin klinik tanısını destekleyebilir.

• Genel vücut mantarları, tinea corporis ve yaygın kandidiyazis ayrıcı tanıda düşünülmelidir.
• Akut genel ekzantematöz püstüloz, AGEP ile ayırıcı tanısı klinik bir zorluk yaratır, detaylı klinik ve patolojik değerlendirme gerekebilir.
• Sneddon-Wilkinson hastalığı veya subkorneal püstüler dermatoz ayırıcı tanıda akle getirimelidir. 

Güncel bilgilerimiz GPP'nin psoriasisten farklı bir klinik olduğunu ve her bir hastalık gelişiminde farklı yolların rol oynadığını göstermektedir. Adaptif bağışıklık sistemi ve interlökin (IL)-23/IL-17 ekseninin merkezi patojenik bir rol oynadığı sedef hastalığının aksine, GPP 'de doğuştan gelen bağışık sistemi ve IL-36 ekseninin rol oynadığı bilinmektedir. IL-36 ekseni doğuştan gelen bağışıklık sistemini düzenlemede rol oynar. Farklı IL-36 eksen bileşenlerinin düzensiz ifadesi, değişmiş sinyalleme ve aşırı inflamatuar sitokin üretimi tetikler ve bu da ciltte epidermiste kemokinlerin salınımına ve nötrofillerin toplanmasına neden olmaktadır. GPP de IL-36 reseptör antogonist gen (IL36RN) mutasyonu ve buna bağlı GPP deri lezyonlarında IL-36 sitokin aşırı yapımı gösterilmiştir. IL36RN gene mutasyonları ırklar arasında farklılıklar göstermekte; örneğin Avrupa' da % 34.7 iken Çin'de % 46.8–60.5 oranlara çıkmakta. Ayrıca IL36RN gen mutasyonu her iki alelinde var ise GPP kliniği daha erken yaşlarda başlamakta.

İnterlökin (IL)-1 sitokin ailesi, IL-36α, IL-36β ve IL-36γ (IL-36 sitokin agonistleri) dahil olmak üzere 11 üyeden oluşur. IL-1'e benzer şekilde, IL-36 sitokinleri dokuda inflamasyonun başlatıcıları ve güçlendiricileri olarak davranırlar. IL-36 sitokin agonistleri inflamatuvar yanıtları uyarmak için doku hücrelerinde reseptörlere bağlanırlar ve bunlar IL-36R olarak tanımlanır. IL-36 sitokinleri ağırlıklı olarak epitel hücreleri tarafından salgılanır ve bağışıklık hücreleri, epitel hücreleri, fibroblastlar ve keratinositler dahil olmak üzere hücrelerde IL-36R üzerinden etki eder. IL-36 sitokinleri endotel hücreleri tarafından aktif olmayan öncüller olarak üretilir. Bunların aktivasyonu elastaz, katepsin G, proteinaz 3 (nötrofiller tarafından) ve katepsin S (keratinositler ve fibroblastlar tarafından) tarafından gerçekleştirilir. Bununla birlikte, alfa-1 antitripsin (SERPINA1 tarafından kodlanmıştır) ve alfa-1 antikimotripsin (SERPINA3 tarafından kodlanmıştır) gibi proteaz inhibitörleri, sırasıyla elastaz ve katepsin G proteazları tarafından IL-36 sitokin aktivasyonunu engeller. Bu sitokin ailesinin eklem iltihabında ve pulmoner ile intestinal hastalıklarda bir rolü olduğu gösterilmiştir. IL-36RN genindeki mutasyonlara bağlı olarak IL-36 agonistlerinin aşırı salınımı bazı kemokinlerin epidermise yüksek sayıda nötrofil çekmesini sağlar ve nötrofiller ciltte birikir. GPP'nin bir özelliği olan püstüllerin ortaya çıkışı, nötrofillerin ciltte birikimi ile olmaktadır.

Gebelikle ilişkili GPP, impetigo herpetiformis olarak da bilinir ve en sık gebeliğin son üç ayında görülür. Artık impetigo herpetiformis akut GPP ile aynı hastalık olduğuna inanılmaktadır çünkü çoğu hastanın gebeliğe ek olarak başka tetikleyicileri de vardır. Genellikle dirsek ön kısmı , diz kapakları arkası, koltuk altı gibi fleksural bölgelerde başlayıp vücuda yayılan, eritemli bir tabanda halka şeklinde çoklu steril püstüller görülür. Ateş, titreme, yorgunluk, mide bulantısı, ishal, poliartralji gibi sistemik semptomlar ve hipokalsemi gibi laboratuvar anormallikleri görülebilir. Özellikle şiddetli ve uzun süreli ise impetigo herpetiformis, kötü neonatal sonuçlara ve hatta anne ölümüne yol açabilir. Çoğu hasta doğum sonrası dönemde hızlı bir remisyon yaşar ve sonraki gebeliklerde tekrarlamalar sık görülür; bazen daha erken başlangıçlı ve daha şiddetlidir. Bazı araştırmacılar için her iki hastalığının farklı olarak kabul edilip edilmemesi hala tartışmalıdır. 

GPP,  nadir bir çocukluk sedef hastalığı formu olarak ortaya çıkabilir. Pediatrik GPP'de dairesel halkalı form ayrı kabul edilir. Çocukluk GPP'sinin özel bir vakası DITRA sendromudur. DITRA (interlökin-36 reseptör antagonisti eksikliği), interlökin-36 reseptöründeki otozomal resesif mutasyonların neden olduğu yaşamı tehdit eden bir otoinflamatuar hastalıktır. DITRA hastalarında sistemik inflamasyon ve ateşle birlikte tekrarlayan GPP atakları riski daha yüksektir. Pediatrik veya juvenil GPP tedavisi zordur çünkü standartlaştırılmış tedaviler yoktur. Pediatrik GPP'de biyolojik ajanların başarılı bir şekilde kullanılmış ancak biyolojik ajanların etkililik ve güvenlik profili çocuklarda hala iyi anlaşılamamıştır. 

 

Tedavi

Genel olarak, sedef hastalığı için tedavi topikal, fototerapi, sistemik biyolojik olmayan veya sistemik biyolojik tedavilerdir. GPP alevlenmeleri için topikal tedaviler önerilmez. Bazı durumlarda, steroidler, kalsipotrien (kalsipotriol) ve takrolimus gibi topikal tedaviler bakım veya destek tedavi olarak düşünülmelidir. Ancak, topikal steroidlerin kesilmesinden sonra ya da topikal kalsipotriol kullanımıyla GPP potansiyel olarak alevlenebileceğinden, kullanımı dikkatle izlenmelidir. Ayrıca, ciltte iritasyon yapabilen temas egzamalarında keratinositler IL-1, IL-6, TNF-α ve IFN-γ dahil olmak üzere çeşitli sitokinleri salgılar. Temas egzaması ne kadar geniş bir cilt alanında ise, salınan sitokin miktarı GPP'yi tetikleyebilir. Bu nedenle, seçilen tedavi ciltte iritasyona neden olmamalıdır.

Kortikosteroidler, asitretin, siklosporin ve metotreksat dahil olmak üzere biyolojik olmayan sistemik tedavileri destekleyen kanıtlar sınırlı olsa da, tipik olarak GPP için birinci basamak tedavi seçenekleri olarak kullanılmaktadır. GPP tedavisinde kullanılan ve sınırlı kanıtlara sahip diğer biyolojik olmayan ajanlar arasında mikofenolat mofetil, hidroksiüre, apremilast ve kolşisin yer almaktadır. GPP alevlenmelerinin akut, yaşamı tehdit edici özellikleri göz önüne alındığında, bazen hızlı etki başlangıcı nedeniyle siklosporin tercih edilmektedir.

TNF inhibitörleri (infliximab, adalimumab ve certolizumab pegol), IL-17/IL-17R inhibitörleri (secukinumab, brodalumab ve ixekizumab) ve IL-23 inhibitörleri (risankizumab ve guselkumab) dahil olmak üzere çeşitli biyolojik tedaviler onaylanmıştır(Japonya'da). Ancak hepsi GPP tedavisinde güvenlik ve etkinlik açısından belirsizlikler taşımaktadır. Bunların akut alevlenmeleri tedavi etmedeki etkililikleri bilinmemektedir ve kullanımlarını destekleyen klinik kanıtlar yetersizdir.

Spesolimab(IL-36 yolu inhibitörlerinden birisi diğeri imsidolimab)  yakın zamanda ABD ve Japonya'da yetişkinlerde GPP alevlenmelerinin tedavisi için onaylanmıştır. Avrupa'da GPP için onaylanmış spesifik bir tedavi yoktur. Bu tedavinin etkililiği ve güvenliğini destekleyen daha fazla çalıma gerekmektedir.