Hiperandrojenizm, kadın ve erkeklerde erkek hormonları (androjenler) fazlalığından kaynaklanan klinik belirtileri tanımlamaktadır. Hirsutizm, akne, akantozis nigrikans ve androjenetik alopesi klinik bulgular içerisinde en sık gözlemlediklerimizdir.

Testosteron, androstenedion, dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi hormon topluluğuna androjenler denir. Androjenler; erkeklerde testislerde, kadınlarda az miktarda olmak üzere overlerde ve her iki cinsiyette de böbrek üstü bezlerinde yapılmaktadır. Androjenler bu organlarda kolesterolden sentezlenirler ve steroid yapısında olan bileşenlerdir. Testosteron bu topluluk içinde miktar olarak en fazla olanıdır. En etkili olanı ise hedef dokularda testosterondan dönüşümü yapılan DHT’dur (etkinlikleri sıraladığımızda azdan çoğa DHEA $\to$ Androstenedion $\to$ Testosteron $\to$ DHT yer almaktadır). DHT oluşumunu sağlayan 5-a-redüktaz enzim aktivitesidir. Bu enzim aktivitesinin en fazla olduğu deri ve prostat gibi organlarda DHT daha fazla oluşmaktadır.

Androjenler; ön hipofiz ve hipotalamustan kontrol edilerek sentezlenir.

Birçok biyokimyasal maddede olduğu gibi testosteronun biyolojik olarak etkin kısmı kanda ve dokuda serbest kısmıdır. Karaciğerde yapılan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ya da testosteron-östrojen bağlayıcı globulin (TEBG) bir plazma $\beta$-globülini'dir. Özel olarak ve yüksek bir ilgi ile fakat sınırlı bir şekilde androjenleri bağlar ve taşır. SHBG, testosterona sıkı bir şekilde bağlanır.

Diğer steroid hormonlar gibi, androjenler hedef dokularda hücreye girerek sitoplazmik reseptörlere bağlanırlar. Hormon reseptör kompleksi hücre çekirdeğine girerek bazı genlerin yapımını düzenler.

Androjenlerin bir kısmı hedef hücrelerde ve yağ dokusunda aromataz enzimi tarafından metabolize olmakta (Östradiol ve Androstenediol gibi). Bu metabolik ürünler karaciğerde suda çözülebilen maddelere dönüştürülerek safra ile bağırsağa ya da böbrekten idrarla atılırlar.

Androjenlerin Vücutta Başlıca Etkileri

• Fetal hayatta erkeklerde testislerin skrotuma inmesini sağlar.

• Spermatogenez sürecinde yer alır. Bu süreçte FSH da önemlidir.

• Erkek tip psikoloji gelişimini sağlar.

• Testosteron, erkek fetüsün ve erken çocukluk dönemi normal gelişimi için gereklidir.

• Ergenlik döneminde olan değişikliklerden sorumludur. İkincil seks karakterlerinin (penisin büyümesi; gırtlak ve kaslı yapının gelişimi; yüz, kasık ve koltukaltı kıllanmanın oluşması; cildin koyulaşması) ortaya çıkmasını sağlar.

• Anabolik etkileri vardır. Pozitif nitrojen dengesi yapar. Bu özelliğin sporcular tarafından kötü kullanımı mevcuttur.

• Kemiklerde kalsiyum depolanmasını artırır. Kemik kalınlığı ve kuvvetini artırır. Bu özelliği ileri yaşlarda erkeklerde görülen osteoporozda kullanılmasını sağlamıştır.

• Temel metabolik hızı artırır.

• Kırmızı kan hücrelerinin yapımını artırır.

• Böbrek distal tübüllerinde sodyum tutulumunu artırır. Fakat bu, diğer steroid (ör. aldosteron) hormonlara kıyasla daha az etkilidir.

• Böbrek, androjenler için ana hedef dokulardandır. Bu hormonlar çeşitli enzimlerin yapımını aktive ederek, böbrekte genel bir büyümeye yol açar.

• DHT ve testosteron; östradiol ile birlikte prostat dokusunda fazla bölünmeye yol açarak, iyi huylu prostat hipertrofisine yol açabilir.

Hiperandrojenizm

Androjen metabolizması bozukluğu olan hiperandrojenizm, androjen aktivitesinin artışını tanımlamaktadır. Vücutta birçok doku ve organ sistemini ilgilendirmektedir. Bu nedenle farklı uzmanlık alanlarını ilgilendirebilmektedir. Biz dermatologlar hiperandrojenizmde gelişen hirsutizm, akne ve androjenetik alopesi gibi deri belirtilerine odaklanırken; kadın doğum uzmanlığı adet düzensizlikleri ve hiperandrojenizm nedenleri üzerine odaklanmakta; endokrinoloji uzmanları ise hiperandrojenizmin metabolizma ve insülin direnci üzerine etkilerine odaklanmaktadır. Uzmanlık alanlarımız farklı olmakla birlikte, asıl hedefimiz hiperandrojenizm ön tanısının düşünülmesi, tanının konulması, nedenlerin bulunması ve tedavisi ortak amacımızdır.

Androjen fazlalığı testis-over ve/veya adrenal bezden kaynaklanabilmektedir. Bunların dışında androjen seviyesi normal olmakla birlikte dokularda androjen reseptörlerinin anomalileri ya da androjenlerin metabolizma bozuklukları da hiperandrojenizm tablosuna neden olabilmektedir.

Hiperandrojenizm Tedavisi - Antiandrojenler

Hiperandrojenizmde görülen dermatolojik durumlarda kullanılan antiandrojen ilaçları üç kategoride toplayabiliriz:

1. Androjenlerin doku etkinliklerini sağlayan hücresel reseptörler üzerinden etki gösteren antiandrojenler/androjen reseptör antagonistleri; spironolakton, flutamid, siproteron asetat ve simetidin gibi.

2. Androjen yapımını baskılayan antiandrojenler; finasterid ve dutasterid gibi.

3. Hipofiz-hipotalamus-GnRH üzerinden etki gösteren antiandrojenler; GnRH modülatörleri, östrojen ve progesteron gibi.

Antiandrojenleri, dermatolojinin konusu içerisinde yer alan hirsutizm, akne, androjenetik alopesi, hidradenitis süpürativa gibi birçok klinikte kullanıyoruz.

Hirsutizmde Antiandrojen Kullanımı

Spironolakton: Androjenlerin doku etkinliklerini sağlayan hücresel reseptörlere androjenler ile yarışarak bağlanmakta, bu şekilde antiandrojen etki göstermektedir. Ayrıca testis ve overde sitokrom P450 konsantrasyonunu da azaltmaktadır. Yüksek dozlarda böbrek üstü bezinde $17\text{-}\beta \text{ hidroksilaz}$ ve $17,20\text{ desmolaz}$ enzimini baskılamaktadır. Bu özellikleri nedeni ile spironolakton başlanmadan önce hirsutizmde androjen fazlalığı kaynağı iyi belirlenmiş olmalıdır. Örneğin kadın hastalarda sadece Polikistik Over Sendromu (PCOS) gibi over kaynaklı androjen fazlalığı var ise düşük doz başlanmalı, adrenal hiperplazi var ise yüksek doz başlanmalı gibi. Düşük doz 50 mg spironolakton iken, yüksek doz 100–200 mg anlamına gelmektedir. Kadınlarda adetin 4. ve 22. günleri arası günlük dozlar verilerek 9-12 ay tedaviye devam edilmektedir. Tek başına ya da doğum kontrol hapları ya da deksametazon gibi kortizonlar ile birlikte kombine kullanılmaktadır. Spironolakton, hirsutizmde etkinliği açısından finasterid'den daha fazla, flutamid'den daha az tercih edilmektedir.

Flutamid: Diğer steroid hormon reseptörleri üzerinde bir etkisi olmaksızın saf bir antiandrojen etkinliği bulunmaktadır. Yüksek antiandrojen etkinliğine rağmen karaciğer üzerinde toksik etkinliği nedeni ile hirsutizmde ilk sırada tercih edilmemektedir. Tek başına kullanılması yerine, doğum kontrol ilaçlarının 6 ay kullanımı sonrası tedaviye eklenmektedir. Günlük etkin doz 250-750 mg olarak belirlenmiştir ve sıklıkla günlük 500 mg dozlar tercih edilmektedir. Son yıllarda $1\text{ mg/kg/gu¨n}$ dozların antiandrojen etkinliğinin yeterli ve karaciğer toksisitesinin daha düşük olduğu için tercih edilmektedir. Hirsutizmde 8-12 aylık tedavi süreleri önerilmektedir. Flutamid'in hirsutizmde Spironolakton'dan daha etkili olduğu gösterilmiştir.

Siproteron asetat: Luteinize edici hormonu (LH) baskılayarak antiandrojen etkinlik gösteren güçlü bir progestindir. Siproteron asetat günde 100 mg ve adetin 5-14. günlerinde verilirken, etinil östradiol günde $0,05\text{ mg}$ adetin 5-25. günlerinde kullanılmıştır. Klinik cevap 3. ayda gözlenmeye başlanırken, maksimum cevap 6. ayda alınmaktadır. Bu protokolde hirsutizmli hastalarda %60 cevap alınmaktadır. Siproteron asetat kullanan hastalarda mide bulantısı, baş ağrısı ve depresyon gelişebileceği için hastalar bu yan etkiler ile takip edilmelidir. Bu protokol dışında $2\text{ mg Siproteron asetat}+35\text{ mcg etinil o¨stradiol}$ içeren doğum kontrol hapları adetin 5-25. günleri arası kullanılmıştır. Hirsutizmde 6 ay sonunda klinik etkinlik, ilk çalışma kadar başarılı bulunmuştur. Bu tedavi protokolü, hastanın tedavi uyumu ve yan etkilerin az olması nedeni ile daha fazla tercih edilmektedir.

Finasterid: Hirsutizmde günde $5\text{ mg}$ 6 ay kullanıldığında Spironolakton ve Flutamid kadar etkin olduğu gösterilmiştir. Özellikle idiyopatik hirsutizm ve polikistik over sendromuna bağlı hirsutizmde kullanılmaktadır.

GnRH agonistleri: Doğum kontrol ilaçları ve antiandrojenlerin başarısız olduğu olgularda kullanılmaktadır. En sık kullanılan formu depo etkili ve enjeksiyon şeklinde uygulanan leuprolide'dir. 1-3 ay sonra klinik etkinliği görülebilmektedir. Androjenler dışında östrojen ve progesteron da kan seviyesinde düşme yapmaları nedeni ile sıklıkla kadınlarda doğum kontrol ilaçları ile birlikte kullanılmaktadır.

Hormonal Aknede Antiandrojen Kullanımı

Antiandrojenlerin aknede kullanımı aşağıdaki durumlarda tercih edilmektedir:

• Androjen fazlalığı olsun ya da olmasın kadınlarda geç yaşlarda başlayan (akne vulgariste) ya da ileri yaşlara kadar devam eden aknelerde (akne tarda).

• Geç başlayan ya da uzamış akne kliniği (25 yaş sonrası için kullanılmakta).

• Kadınlarda konvansiyonel akne tedavilerinden cevap alınamadığında.

• Adet dönemlerinde akne kliniğinde alevlenmeler oluyor ise.

• Akne kliniğine eşlik eden hirsutizm, androjenetik alopesi ve aşırı cilt yağlanması (sebore) var ise.

• Aknenin püstüler lezyonlarının yüzde sıklıkla yanakların alt kısmı, jawline (çene hattı), boyun üst kısmı ve çene gibi yüzün alt sınırına yerleştiği klinik tablolarda (özellikle adet düzensizliği, hirsutizm gibi diğer hiperandrojenizm klinikleri de var ise).

Yukarıdaki klinik durumlarda hastanın hormonal profili araştırılarak androjen fazlalığı ve fazla androjen kaynağı olabilecek polikistik over ve adrenal bez fonksiyon düzensizlikleri değerlendirilmelidir.

Spironolakton: Androjenlerin doku etkinliklerini sağlayan hücresel reseptörlere androjenler ile yarışarak bağlanmakta, bu şekilde antiandrojen etki göstermektedir. Ayrıca testis ve overde sitokrom P450 konsantrasyonunu da azaltmaktadır. Yüksek dozlarda böbrek üstü bezinde $17\text{-}\beta \text{ hidroksilaz}$ ve $17,20\text{ desmolaz}$ enzimini baskılamaktadır. Ayrıca kanda SHBG seviyesini artırarak serbest testosteron seviyesini azaltmaktadır. Spironolakton, hormonal aknede tek başına (riskler nedeni ile doğum kontrol hapları kullanmayan kadınlarda; tromboemboli riski, inme riski, melazma riski...) ya da doğum kontrol hapları, diğer akne ilaçları hatta izotretinoin ile birlikte kullanılabilmektedir. Aknede dozlar $25\text{-}200\text{ mg/gu¨n}$ şeklindedir ve düşük dozlarda başlanmaktadır. 3 aylık $25\text{-}50\text{ mg}$ günlük dozlarda bile sebum yapımını iyi baskılamakta ve akne kliniğini hafifletmektedir. Yüzde hormonal aknede etkiliği, sırt yerleşimli aknelerde de gösterilmiştir. Spironolakton sıklıkla doğum kontrol hapları ile birlikte tercih edilmektedir. Tek başına spironolakton kullanımı göğüslerde gerginlik ve adet düzensizliklerine neden olabilmektedir. Ayrıca spironolakton kullanımı sırasında kadının gebe kalma riskinin azaltılması için de doğum kontrol hapları ile birlikte kullanımı tercih edilmektedir. Son zamanlarda %5’lik topikal formları da geliştirilmiştir.

Flutamid: Hormonal aknede kullanılabilir ancak karaciğer toksisite riski nedeni ile tercih edilmemektedir.

Siproteron asetat: Konvansiyonel akne tedavilerine cevapsız akneli kadınlarda $2\text{ mg Siproteron asetat}+35\text{ mcg etinil östradiol}$ düzenli olarak 1 yıl kullanıldığında 3. aydan sonra oldukça etkin klinik cevaplar alınmaktadır. Nodülokistik aknelerde izotretinoin ile bu kombinasyon birlikte kullanılmaktadır. Tek başına adetin 5-14. günleri arası $50\text{-}100\text{ mg/gün}$ dozlarda kullanılabilmektedir. Siproteron asetat'ın antiandrojen etkinliği dışında sebumda linoleik asit konsantrasyonunu artırarak antikomedojenik etki gösterdiği de bilinmektedir. Son yıllarda $20\text{ mg siproteron asetat}$ $10\text{ ml lipozomal likit}$ içerisinde (soya yağı, lesitin, gliserol ya da oleik asit) hazırlanmış topikal formları kullanılmış ve etkin sonuçlar alınmıştır.

Finasterid: Hormonal akneli kadınlarda antiandrojen ve izotretinoin tedavilerine rağmen cevap alınamadığında, deride $5\alpha \text{ redüktaz }$ enzim etkinliğinin baskılanması için $5\text{ mg/gün}$ dozlarda finasterid kullanılmaktadır.

Androjenetik Alopeside (AGA) Antiandrojen Kullanımı

Spironolakton: Kadınlarda AGA'da tek başına günlük $200\text{ mg}$ dozlarda kullanımı önerilmektedir. %5’lik minoksidil ile klinik etkinliği daha yüksek bulunmuştur.

Flutamid: Hiperandrojenizm olan kadın AGA'larda günlük $250\text{ mg}$ olarak kullanılmaktadır.

Siproteron asetat: Kadın AGA'da siproteron asetat günde $100\text{ mg}$ ve adetin 5-14. günlerinde verilirken, etinil östradiol günde $0,05\text{ mg}$ adetin 5-25. günlerinde kullanılmıştır. Ya da $2\text{ mg Siproteron asetat}+35\text{ mcg etinil östradiol}$ içeren doğum kontrol hapları adetin 5-25. günleri arası kullanılmıştır.

Finasterid: 1997 yılında FDA erkeklerde AGA'da günlük $1\text{ mg finasterid}$ kullanımını onay verdi. Kadınlarda AGA'da kullanımı hâlen onaysız ancak günlük $2,5\text{-}5\text{ mg}$ sistemik kullanılmaktadır.

Dutasterid: Erkeklerde günlük $1\text{ mg}$ kullanımı, klinik sonuçları finasterid'den daha yüksek bulunmuştur. Kadın AGA'da klinik çalışmalar daha çok mezoterapi şeklinde yapılmıştır. $1,5\text{-}2\text{ ml}$ dutasteride + deksapantenol + biotin + piridoksin kadınlarda AGA alanına intradermal olarak ilk 8 hafta haftalık, sonra 2-4 hafta arayla enjekte edilmiştir.

Erkeklerde AGA'da Finasterid Kullanımı Sonuçları

• AGA'da saç sayısında ve saçın niteliğinde anlamlı düzeyde düzelme.

• 5 yıldan daha uzun süre kullanımında saç dökülmesinde anlamlı düzeyde azalma.

• Erken yaşlarda klinik cevap daha yüksek.

• Minoksidil ya da ketokonazol ile birlikte kullanımı ile klinik cevap daha yüksek.

• AGA'da %0,1 ve %1'lik finasterid topikal formların kullanımı ve klinik sonuçlarına dönük çalışmalar devam etmektedir.

Sistemik finasterid kullanımına bağlı erkeklerde yan etki endişesinin silinmesi için yapılan çalışmalarda sonuçlar; $0,2\text{ mg}$ dozlarda günlük kullanımı DHT'yi %55, $5\text{ mg}$ günlük dozlarda ise %69 baskıladığını göstermektedir. Bu nedenle $1\text{ mg finasterid}$ günlük dozu yerine $0,5\text{ mg}$ başlanmasının yeterli bir antiandrojen etkinlik sağlarken, yan etkilere dönük endişeleri de azalttığı saptanmıştır.

Kadın AGA'larda finasterid kullanımı: Eğer topikal minoksidil kullanımı yetersiz sonuçlar vermekte ya da hasta topikal minoksidil kullanımını tolere edemiyor ise, sistemik finasterid kadın AGA'larda kullanılabilir. Finasterid kadınlar tarafından daha yüksek oranlarda tolere edilmektedir. Sadece ilacın kullanımı sırasında gebe kalınmaması önemlidir. Kadınlarda özellikle menopoz dönemi sonrası günlük $2,5\text{-}5\text{ mg}$ dozlar önerilmektedir. 

Hidradenitis Süpürativa'da Antiandrojen Kullanımı

Spironolakton: Hafif ve orta klinik şiddetine sahip kadın hidradenitis süpürativa hastalarında günlük $100\text{-}125\text{ mg}$ dozlarda 3-6 ay kullanılmıştır.

Finasterid: Özellikle kadın hidradenitis süpürativa hastalarında günlük $5\text{ mg}$ kullanımı klinikte dramatik bir düzelme sağlamaktadır (özellikle puberte döneminde).

Frontal Fibrozing Alopesi'de Antiandrojen Kullanımı

Dutasterid: Günlük $0,5\text{ mg}$ dozlarda kullanılmıştır.

Finasterid: Günlük $2,5\text{ mg}$ dozlarda %2 minoksidil ile kombine kullanılmıştır.