Ciltte hiperpigmentasyon,epidermiste melanin miktarının artışı olarak tanımlanan ve estetik algı üzerindeki etkileri nedeniyle bireylerin yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyebilen bir durumdur. Günümüzde çok sayıda tedavi seçeneğinin bulunması, hastalar ve uygulayıcılar için karar verme sürecini karmaşık hale getirebilmektedir. Lazer gibi ileri teknoloji tedavi seçeneklerinin genellikle sigorta kapsamında olmaması ve maliyetlerinin yüksekliği, bireyleri reçetesiz (OTC) satılan kozmetik ürünlere yöneltmektedir. Bu derlemede; hiperpigmentasyon yönetiminde kullanılan yaygın reçetesiz bileşenlerin içerikleri, etkinlik düzeyleri ve güvenlik profilleri hakkında klinik bir rehberlik sunulması amaçlanmıştır.

Koyu ten tiplerine sahip bireyler (Fitzpatrick fototip III-VI), açık tenli bireylere kıyasla daha yüksek oranda ömelanin içeriğine sahiptir ve bu biyolojik fark, onları hiperpigmentasyon bozukluklarına karşı daha yatkın kılmaktadır. Koyu ten tiplerinde sadece toplam melanin miktarı değil; melanozomların boyutu, yoğunluğu ve keratinositler içindeki dağılımı da farklılık gösterir (Fitzpatrick III-VI tiplerinde melanozomlar daha büyük ve tekildir).

Klinik pratikte hiperpigmentasyon; post-inflamatuar hiperpigmentasyon (PIH), melazma, akne, liken planus pigmentosus ve eritema diskromikum perstans gibi geniş bir dermatolojik spektrumda izlenir. Bu bozukluklar, melanin artışının lokalizasyonuna göre şu şekilde sınıflandırılır:

• Epidermal Hiperpigmentasyon: Pigmentasyon yüzeyseldir; topikal tedavilere en iyi yanıt veren gruptur.

• Dermal Hiperpigmentasyon: Melanin dermis tabakasına inmiştir (örneğin Liken Planus Pigmentosus). Topikal içeriklerin bu derinliğe ulaşması zor olduğundan tedaviye yanıt sınırlıdır.

• Mikst (Karma) Hiperpigmentasyon: Her iki seviyede de pigment artışı mevcuttur.

Bu ayrım, klinik bir rehber olarak kritik öneme sahiptir: Reçetesiz topikal ürünlerin çoğu temel olarak epidermal pigmentasyon üzerinde etkilidir. Ayrıca, hiperpigmentasyon yönetiminde kullanılan tüm içeriklerin başarısı, UV tetiklemesini önleyen "geniş spektrumlu güneş koruyucu" kullanımıyla doğrudan ilişkilidir; güneş koruması olmayan bir tedavi protokolünün klinik başarı şansı oldukça düşüktür.

Hiperpigmentasyonda topikal olarak kullanılan reçetesiz (OTC) ürünler

Hidrokinon

Hidrokinon bu derlemenin en kritik ürünlerinden birini oluşturuyor; çünkü hiperpigmentasyon tedavisinde hem "altın standart" olması hem de son yıllardaki ürün kullanımının kısıtlanması üzerine yapılan yasal düzenlemeler nedeniyle. Hidrokinon, hiperpigmentasyon tedavisinde uzun yıllardır "altın standart" olarak kabul edilen, etkinliği en yüksek ajanlardan biridir. Melanositlerde tirozinaz enzimini güçlü bir şekilde inhibe etmesinin yanı sıra, melanozomların yapısını bozarak ve melanositlerin metabolik süreçlerini etkileyerek çalışır.

Amerika Birleşik Devletleri'nde geçmişte %2 ve altındaki konsantrasyonlar reçetesiz (OTC) olarak satılabilirken; 2020 yılında yürürlüğe giren CARES Yasası (Coronavirus Aid, Relief, and Economic Security Act) ile bu durum değişmiştir. Bu yasa, reçetesiz hidrokinon ürünlerinin pazarlanmadan önce FDA tarafından "Yeni İlaç Başvuru" süreci kapsamında onaylanmasını zorunlu kılmış, bu süreçten geçmeyen çoğu OTC ürün piyasadan çekilmiştir. Günümüzde FDA onaylı bir OTC hidrokinon formülasyonu bulunmamakla birlikte, tüketiciler bu ürünlere hala çeşitli çevrimiçi platformlar üzerinden ulaşabilmektedir.

Hidrokinon kullanımı, potansiyel yan etkileri nedeniyle titiz bir yaklaşım gerektirir:

• Selektif Uygulama: Hidrokinon normal cildi de beyazlatma (hipopigmentasyon) potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, sadece hiperpigmente alanlara uygulanmalıdır.

• Eksojen Okronoz Riski: En ciddi yan etkilerinden biri olan eksojen okronoz (ciltte gri-mavi kalıcı lekelenme) riskini minimize etmek için, ürün aralıksız olarak 6 aydan fazla kullanılmamalıdır. Eksojen okronoz riski, yüksek konsantrasyonlu hidrokinon kullanımı ve yetersiz güneş koruması ile doğrudan ilişkilidir. Bu durumun geri dönüşü çok zor olduğundan yaz döneminde ara verme önem taşır.

• İritasyon Yönetimi: Tedavi sırasında şiddetli tahriş veya beklenmedik renk değişikliği gelişirse, post-inflamatuar hiperpigmentasyon (PIH) riskini tetiklememek adına kullanım derhal durdurulmalıdır. Hidrokinon hava ile temas ettiğinde hızla okside olup kahverengiye döner. Rengi değişmiş (okside olmuş) bir hidrokinon kremi hem etkisizdir hem de iritasyon riski daha yüksektir.

• Endikasyon Seçimi: Hidrokinon, geniş ve belirgin hiperpigmentasyon alanları için daha uygundur. Çok sayıda küçük leke üzerinde kullanıldığında, sağlam deride açılmaya neden olarak leke çevresinde "hale" (halo) görünümü oluşturabilir. Özellikle koyu tenli hastalarda "konfeti tipi" deri beyazlaması gibi görünebilir ve hastayı estetik olarak rahatsız edebilir. Bu nedenle küçük, nokta şeklindeki lekelerde azelaik asit gibi daha seçici ajanlar tercih edilebilir.

Arbutin

Arbutin, ayı üzümü (bearberry) familyasındaki bitkilerden elde edilen, antibakteriyel özelliklere de sahip olan glikozit yapıda bir hidrokinon türevidir. Klinik çalışmalarda hiperpigmentasyon üzerindeki etkinliği şu verilerle desteklenmiştir:

• Melazma Üzerindeki Etkisi: Hayat ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada; 120 melazma hastası 12 hafta boyunca günde iki kez %3 arbutin krem ile tedavi edilmiştir. Sonuç olarak, katılımcıların %54,16'sında MASI (Melazma Alan ve Şiddet İndeksi) skorunda %50'den fazla azalma saptanmıştır. Ortalama MASI skoru 14,5'ten 7,35'e gerilemiştir.

• Lentigo ve Cilt Tonu Eşitleme: Melazma ve lentigoları olan 102 kadın üzerinde yapılan randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir başka çalışmada; %2,51 arbutin krem 8 hafta boyunca günde iki kez uygulanmıştır. Video dermatoskop ölçümleri sonucunda; melazmalı hastaların %75,86'sında, lentigolu hastaların ise %56'sında cilt aydınlanması ve ton eşitliğinde belirgin düzelme izlenmiştir.

• Kombine Tedaviler: Arbutinin lazerler ve retinol gibi yardımcı tedavilerle kombinasyonunun etkinliği artırdığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir.

Arbutin, hidrokinona kıyasla daha yavaş salınan ve genellikle daha iyi tolere edilen bir alternatiftir. Melanositler üzerinde sitotoksik etki yaratmadan tirozinaz enzim aktivitesini inhibe ederek çalışır. Hidrokinon ile doğrudan karşılaştırıldığı güvenlik ve etkinlik çalışmalarına hala ihtiyaç duyulsa da, iritasyon potansiyelinin düşük olması nedeniyle çekici bir seçenek olarak öne çıkmaktadır.

Azelaik Asit

Azelaik asit; buğday, yulaf ve arpa gibi tam tahıllarda doğal olarak bulunan bir dikarboksilik asittir. En dikkat çekici özelliği, normal pigmentli cildi etkilemeden yalnızca hiperaktif melanositleri hedef almasıdır. Bu "seçici" yapısı sayesinde çevre dokuda istenmeyen renk açılmalarına (hipopigmentasyon) neden olmaz.

Geleneksel olarak akne ve rozasea tedavisinde tercih edilse de, hiperpigmentasyon üzerindeki başarısı birçok klinik çalışma ile tescillenmiştir:

• Doz-Yanıt İlişkisi: Reçetesiz ürünlerde genellikle %10 konsantrasyonunda bulunsa da, %20'ye varan formülasyonları mevcuttur. Yapılan çalışmalar, %20'lik konsantrasyonun %5 ve %10'luk formüllere göre daha üstün performans gösterdiğini ortaya koymuştur; ancak her üç dozda da belirgin iyileşme gözlemlenmiştir.

• Hidrokinon ile Karşılaştırma: Melazmalı 29 kadın üzerinde yapılan 2 aylık bir çalışmada; %20 azelaik asit, altın standart olarak kabul edilen %4 hidrokinona karşı daha etkili bulunmuştur. Azelaik asit grubunda MASI skoru 7,6'dan 3,8'e düşerken, hidrokinon grubundaki düşüş daha sınırlı kalmıştır (7,2'den 6,2'ye).

• Akne ve PIH: 20 denek üzerinde yapılan bir araştırma, %15 azelaik asidin hem aktif akne lezyonlarını hem de akne sonrası gelişen post-inflamatuar hiperpigmentasyonu (PIH) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalttığını göstermiştir. PIH tedavisindeki başarısı sadece pigment azaltma yeteneğinden değil, aynı zamanda inflamasyonu (kızarıklığı) baskılamasından kaynaklanır.

Azelaik asit; tirozinaz enzimini inhibe etmesinin yanı sıra, melanositlerdeki DNA sentezini ve mitokondriyal aktiviteyi de baskılayarak anti-proliferatif ve sitotoksik etkiler gösterir. Normal deri rengini etkilemediği için;

• Yaygın ve küçük leke odakları olan hastalar,

• Eşlik eden rozasea veya akne vulgarisi bulunan bireyler,

• Gebelik gibi agresif içeriklerden kaçınılması gereken durumlar için ideal bir seçenektir.

• Azelaik asit başlangıçta ciltte hafif karıncalanma veya kaşıntı hissi yapabilir. Bu yan etkinin geçici olduğundan ve cildin tolerans geliştireceğinden bahsetmek kullanıcı rehberliği açısından faydalı olacaktır.

Bakuchiol

Bakuchiol, son yıllarda dermatoloji dünyasında "doğal retinol alternatifi" olarak büyük bir ün kazanan, bitkisel kaynaklı bir bileşendir. Bakuchiol, Psoralea corylifolia (Babchi) bitkisinin tohumlarında bulunan, meroterpen fenol yapısında bir fitokimyasaldır. Antimikrobiyal, anti-inflamatuar, antioksidan ve östrojen benzeri özellikleri ile dikkat çeker. Moleküler yapısı retinoidlere benzemese de, gen ekspresyonu üzerindeki etkileri retinol ile çarpıcı benzerlikler gösterir.

Bakuchiolün hiperpigmentasyon ve fotoyaşlanma üzerindeki etkinliği, doğrudan retinol ile karşılaştırıldığı çalışmalarla desteklenmektedir:

• Retinol ile Karşılaştırma: Fotoyaşlanma tedavisi üzerine yapılan 12 haftalık, çift kör, randomize kontrollü bir çalışmada; günde iki kez uygulanan %0,5 bakuchiol krem, günde bir kez uygulanan %0,5 retinol krem ile hiperpigmentasyonu azaltma konusunda eşdeğer etkinlik göstermiştir. Bakuchiol, retinol ile aynı reseptörlere (RAR) bağlanmasa da, Tip 1, 3 ve 4 kolajen üretimini artıran benzer genetik yolakları uyarır. Bu durum, "retinol benzeri etki" ifadesinin bilimsel temelidir.

• Tolerabilite: Bakuchiol grubunda da kızarıklık ve pullanma gibi yan etkiler gözlenebilse de, bu etkilerin retinol grubuna kıyasla anlamlı derecede daha az pullanma ve batma hissine neden olduğu saptanmıştır.

• Akne ve PIH İlişkisi: Hafif-orta şiddette akne ve ilişkili post-inflamatuar hiperpigmentasyonu (PIH) olan hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, %0,5 bakuchiolün 12. haftada inflamatuar lezyonlarda %28,4 oranında iyileşme sağladığı görülmüştür. Daha da önemlisi, deneklerin %62,5'inde henüz 4. haftada PIH seviyesinde belirgin (en az 1 derecelik) bir iyileşme kaydedilmiştir. PIH tedavisinde en büyük risk, iritasyonun kendisinin yeni lekelere (PIH) yol açmasıdır. Bakuchiolün düşük iritasyon profili, bu kısır döngüyü kırmak için büyük bir avantaj sağlar.

Bakuchiolün "yaşlanma karşıtı" ve "akne karşıtı" etkileri bir araya geldiğinde;

• Retinolün neden olduğu kuruluk ve iritasyona dayanamayan hassas ciltli bireyler için,

• Hem yetişkin aknesi hem de lekelerle mücadele eden hastalar için,

• Gündüz kullanımına (fotostabil olması nedeniyle) uygun bir alternatif arayanlar için ideal bir yardımcı bileşendir.

Sisteamin (Cysteamine)

Sisteamin (Cysteamine), FDA'nın reçetesiz (OTC) hidrokinon kullanımıyla ilgili endişeleri sonrasında, hiperpigmentasyon tedavisinde giderek popülerleşen güçlü bir alternatif haline gelmiştir. Sisteamin, L-sistein aminoasidinin yıkım ürünüdür ve insan vücudunda doğal olarak bulunan bir tiyol bileşiğidir. Tirozinaz ve peroksidaz enzimlerini inhibe etmesinin yanı sıra, intrasellüler glutatyon seviyelerini artırarak melanin sentezini baskılar. Sisteaminin sadece tirozinazı bloke etmekle kalmayıp, aynı zamanda dopakinonu dopaya geri döndüren güçlü bir indirgeyici ajan olması, onu inatçı melazma vakalarında çok değerli kılar. 

Melazma hastalarında %5'lik topikal sisteamin krem ile %4'lük hidrokinon kremin etkinliğini karşılaştıran iki randomize kontrollü çalışma şu sonuçları vermiştir:

• Eşdeğer Etkinlik: Bir çalışmada, 16 haftalık kullanım sonunda sisteaminin modifiye Melazma Alan ve Şiddet İndeksi (mMASI) skorlarını azaltmada hidrokinon kadar başarılı olduğu gösterilmiştir.

• Potens Farkı: 120 günlük bir başka çalışmada ise sisteaminin mMASI skorlarını kademeli olarak düşürdüğü, ancak etkisinin hidrokinon kadar potansiyel (güçlü) olmadığı saptanmıştır.

• Kullanım Alanları: Melazmanın yanı sıra post-inflamatuar hiperpigmentasyon (PIH) ve güneş lekeleri (lentigo) üzerinde de etkilidir.

Sisteaminin uygulama yöntemi, diğer leke açıcılardan oldukça farklıdır:

• Yıkama sonrası kullanımı: Sisteamin güçlü bir moleküldür. Tahrişi önlemek için cildi yıkadıktan hemen sonra değil, cildin bariyeri kendini dengelediğinde (yıkamadan en az 20-30 dakika sonra) uygulanması tavsiye edilir.

• Durulanan Formülasyon: Ciltte yaklaşık 15 dakika bekletildikten sonra yıkanarak uzaklaştırılan bir maske veya ürün şeklinde uygulanır. 

• Tedavi Süreci: İlk 16 hafta boyunca günde bir kez uygulanması, sonrasında koruma tedavisi (maintenance) olarak haftada iki kez kullanılması önerilir.

• Koku Problemi: Bileşiğin kendine has, belirgin bir sülfür (kükürt) kokusu vardır. Yeni formülasyonlarda bu koku azaltılmış olsa da tamamen yok edilememiştir.

• Modern Formlar: Günümüzde genellikle "sisteamin içeren maskeler" veya maske içeren "üç adımlı setler" şeklinde pazarlanmaktadır.

Glikolik Asit

Glikolik asit, hiperpigmentasyon yönetiminde hem doğrudan bir leke açıcı hem de diğer aktif bileşenlerin emilimini artıran bir "yol açıcı" olarak derlemende çok önemli bir yere sahip. Glikolik asit, hem dispigmentasyonun iyileştirilmesinde hem de yaşlanmaya bağlı diğer cilt değişikliklerinde etkinliği kanıtlanmış, yaygın olarak kullanılan bir reçetesiz (OTC) bileşendir. En küçük moleküler yapıya sahip alpha-hidroksi asit (AHA) olması, ona mükemmel bir penetrasyon kabiliyeti sağlar. Bu küçük boyutu sayesinde stratum corneum'un geçirgenliğini artırmak ve diğer kozmetik içeriklerin emilimini kolaylaştırmak amacıyla formülasyonlara sıklıkla dahil edilir. Glikolik asit; hidrokinon, arbutin veya C vitamini gibi tirozinaz inhibitörleri ile kombine edildiğinde, cildin üst tabakasını incelterek bu maddelerin hedef hücrelere (melanositlere) ulaşmasını kolaylaştırır.

Klinik uygulamalarda glikolik asit peelingleri (yüksek konsantrasyonlu) daha ön planda olsa da, ciltte bırakılan düşük konsantrasyonlu (%10 dan düşük) topikal ürünlerin de hiperpigmentasyon tedavisinde önemli faydaları vardır. Glikolik asidin etkinliği sadece konsantrasyonuna değil, ürünün pH değerine de bağlıdır. pH düştükçe asit daha aktif hale gelir ancak iritasyon riski artar. Reçetesiz ürünlerde genellikle güvenli aralık olan pH 3.5-4.0 tercih edilir.

• Fotoyaşlanma ve Renk Düzensizliği: Yüz ve boyun bölgesindeki fotoyaşlanma üzerine yapılan bir çalışmada, %5'lik nötralize edilmemiş glikolik asit formülasyonunun 3 aylık kullanım sonunda (ilk 2 hafta günde bir, sonra günde iki kez) renk bozukluklarında belirgin azalma ve cilt dokusunda genel iyileşme sağladığı gösterilmiştir.

• Ön Kol Pigmentasyonu: %8 glikolik asit içeren kremin, 10 hafta boyunca günde iki kez uygulandığında, ön kollardaki lekeli hiperpigmentasyonu plaseboya göre anlamlı şekilde azalttığı saptanmıştır. Ancak, bu farkın 22. haftadaki uzun dönemli takiplerde sürdürülemediği not edilmiştir.

• Akne ve Melanin Kontrolü: Hafif-orta şiddette akne tedavisinde %5 glikolik asit jelinin incelendiği bir araştırmada; sadece 4 haftalık kullanım sonunda hem komedonal hem de inflamatuar lezyonlarda iyileşme sağlanmış, ayrıca genel melanin miktarında azalma gözlemlenmiştir.

Glikolik asit, ölü hücrelerin dökülmesini (eksfoliasyon) sağlayarak melanin yüklü keratinositlerin cilt yüzeyinden uzaklaştırılmasını hızlandırır. Bu mekanizma, hiperpigmentasyonu olan ve aynı zamanda akne veya fotoyaşlanma belirtileri gösteren hastalar için glikolik asidi günlük cilt rutininde çok yönlü bir bileşen haline getirir. AHA kullanımı cildi güneş ışığına karşı daha hassas hale getirir. Bu nedenle, derlemende glikolik asit kullanan hastalar için gündüz güneş koruyucu kullanımının hayati önemini tekrar vurgulamak yerinde olacaktır.

Kojik Asit

Kojik asit, özellikle Japon mutfağındaki fermantasyon süreçlerinden aşina olduğumuz, ancak dermatolojide tirozinaz enzimini bakır iyonlarını şelatlayarak (bağlayarak) inhibe etme yeteneğiyle tanınan güçlü bir bileşendir. Kojik asit; çeşitli mantar türlerinin (Aspergillus ve Penicillium) aerobik fermantasyonu sırasında veya soya sosu ve pirinç şarabı gibi gıdaların üretim süreçlerinde yan ürün olarak elde edilen doğal bir organik asittir. Kozmetik formülasyonlarda genellikle %0,1 ile %2 arasındaki konsantrasyonlarda bulunur.

Kojik asidin hiperpigmentasyon üzerindeki başarısı, yapılan karşılaştırmalı yüz çalışmalarında (split-face studies) şu şekilde rapor edilmiştir:

• Hidrokinon ile Kıyaslama: Melazmalı 39 denek üzerinde yapılan bir çalışmada; %2 kojik asit jel ile %2 hidrokinon jel 3 ay boyunca kıyaslanmıştır. Deneklerin %58'inde her iki ajanın da eşit derecede etkili olduğu görülmüştür. Kojik asit %28 oranında daha üstün performans sergilerken, hidrokinon %21 oranında daha etkili bulunmuştur.

• Kombinasyonun Gücü: Başka bir çalışmada, %10 glikolik asit ve %2 hidrokinon içeren bir tedaviye %2 kojik asit eklenmesinin etkileri incelenmiştir. Kojik asit içermeyen kombinasyon ile hastaların %47,5'inde iyileşme sağlanırken; formüle kojik asit eklendiğinde başarı oranı %60'a yükselmiştir. Bu durum, kojik asidin sinerjik etkisini kanıtlamaktadır.

Kojik asit kullanımıyla ilgili en önemli klinik uyarı, iritasyon potansiyelidir. Yapılan çalışmalarda katılımcıların neredeyse tamamında eritem (kızarıklık), irritasyon ve deskuamasyon (pullanma) gözlemlenmiştir. Bu yan etkiler, çalışmalarda kullanılan glikolik asit gibi diğer soyucu ajanlarla kombinasyondan kaynaklanmış olsa da, kojik asidin kendisi de bilinen bir kontakt duyarlaştırıcıdır.

Kojik asit hava ve ışıkla temas ettiğinde stabilitesini kaybedip kahverengiye dönebilir. Bu durum ürünün etkinliğini azaltır.

Meyan Kökü Özleri (Liquorice Extracts)

Meyan kökü özleri, özellikle doğal içerikli leke tedavileri arasında hem etkinliği hem de düşük iritasyon profili ile öne çıkan en güçlü adaylardan biridir. Meyan kökü olarak bilinen Glycyrrhiza glabra, anti-inflamatuar ve antioksidan özelliklere sahip çok sayıda biyoaktif bileşen içeren bir bitkidir. Hiperpigmentasyon tedavisinde temel olarak üç ana bileşik ön plana çıkar: likiritin, isolikiritin ve glabridin.

Meyan kökü sadece tirozinazı inhibe etmekle kalmaz, aynı zamanda melaninin keratinositlere transferini de kısmen etkileyebilir. Ayrıca içerisindeki likokalkon A sayesinde güneş sonrası oluşan inflamasyonu azaltarak PIH (post-inflamatuar hiperpigmentasyon) oluşumunu başlangıç aşamasında engelleyebilir.

Meyan kökü bileşenlerinin melazma üzerindeki etkisi, yapılan klinik araştırmalarda şu çarpıcı sonuçları vermiştir:

• Likiritin ve Taşıyıcı Karşılaştırması: Melazma hastalarında yapılan bir çift taraflı yüz çalışmasında, günde iki kez uygulanan likiritin kreminin, taşıyıcı kreme kıyasla belirgin şekilde üstün olduğu saptanmıştır. Çalışmaya katılanların %80’i likiritin uygulanan tarafta "mükemmel yanıt" bildirmiştir. (Not: Bu formülasyonun tokoferol gibi yardımcı antioksidanlar da içerdiği belirtilmelidir).

• Hidrokinon ile Kıyaslama: 90 hasta üzerinde yapılan 8 haftalık bir çalışmada; %2 ve %4 likiritin konsantrasyonları, altın standart kabul edilen %4 hidrokinon ile karşılaştırılmıştır. Sonuçlar, likiritinin her iki konsantrasyonunun da (özellikle %4 likiritin ile 30 hastanın 29'unda iyileşme) %4 hidrokinona (30 hastanın 22'sinde iyileşme) göre daha yüksek başarı oranına sahip olduğunu göstermiştir.

• Glabridin ve Tirozinaz İnhibisyonu: Meyan kökünde bulunan bir flavonoid olan glabridin, hem in vitro hem de in vivo olarak tirozinaz enzimini güçlü bir şekilde inhibe eder. Yeni nesil tescilli komplekslerin (glabridin, andrografolid ve apolaktoferrin içeren) epidermal melazmada başarılı sonuçlar verdiği bildirilmiştir.

Meyan kökü özleri, melanin sentezini baskılamanın yanı sıra dispersiyon (melaninin dağıtılması) yoluyla da etki gösterir. Reçetesiz ürünler için oldukça değerli bir içerik olsa da; ideal konsantrasyonun ve en stabil formülasyonun (glabridin mi yoksa likiritin mi daha baskın olmalı) belirlenmesi için daha spesifik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Meyan kökü özleri, iritasyon yapma potansiyeli çok düşük olduğu için genellikle C vitamini, niasinamid veya azelaik asit gibi diğer leke açıcılarla güvenle kombine edilebilir.

Glabridin ışığa ve havaya karşı oldukça hassastır. Formülasyonun kalitesi, meyan kökü içeren ürünün etkinliğini doğrudan belirler.

Melatonin

Melatonin, geleneksel olarak sirkadiyen ritmi düzenleyen "uyku hormonu" olarak bilinse de, son yıllarda güçlü antioksidan kapasitesi ve melanositler üzerindeki doğrudan etkileriyle dermatolojik literatürde kendine yer bulmaya başlamıştır. 

Epifiz bezi tarafından karanlığa tepki olarak üretilen melatonin, sadece merkezi bir hormon değil, aynı zamanda ciltte de sentezlenen ve metabolize edilen güçlü bir serbest radikal süpürücüdür. Melatonin, C ve E vitaminlerinden bile daha güçlü bir antioksidan olarak kabul edilir; çünkü bir melatonin molekülü, "antioksidan şelalesi" (antioxidant cascade) denilen bir süreçle birden fazla serbest radikali nötralize edebilir. Yapılan araştırmalar melazma ile melatonin seviyeleri arasında önemli bir bağlantı olduğunu göstermektedir:

• Eksiklik ve Oksidatif Stres: 75 melazmalı hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, bu bireylerin sağlıklı kontrol grubuna kıyasla daha yüksek oksidatif stres (artmış serum katalaz ve nitrik oksit düzeyleri) ve belirgin melatonin eksikliği yaşadığı saptanmıştır.

• Topikal ve Oral Sinerji: Hamadi ve meslektaşları tarafından yürütülen çalışmada; %5 topikal melatonin kreminin MASI skorlarını başlangıca göre önemli ölçüde düşürdüğü, tedaviye günlük 3 mg oral melatonin eklenmesinin ise hiperpigmentasyondaki azalmayı daha da artırdığı gösterilmiştir.

Melatoninin fotokoruyucu ve hücre onarıcı etkileri, diğer aktif bileşenlerle birleştiğinde daha belirgin hale gelmektedir. Güncel veriler; %0,1 melatonin, %0,5 bakuchiol ve %10 askorbil tetraisopalmitat (C vitamini türevi) içeren gece serumlarının, hem cilt yaşlanması hem de pigmentasyon bozukluklarının tedavisinde umut verici sonuçlar verdiğini ortaya koymuştur.

Melatonin reseptörleri ciltte gece saatlerinde daha aktiftir. Bu nedenle derlemende melatoninin bir "gece bakım bileşeni" olarak konumlandırılması biyolojik ritimle uyumludur.

Melatonin, UV kaynaklı hasara karşı mitokondriyal seviyede koruma sağlayarak melanogenezi dolaylı yoldan da baskılayabilir. Ancak, hiperpigmentasyon tedavisinde melatoninin tek başına etkinliğini ve ideal dozaj protokollerini belirlemek için daha geniş ölçekli ve randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Niasinamid (Topikal)

Niasinamid, hiperpigmentasyon tedavisinde kullanılan diğer ajanların aksine, melanin sentezinden ziyade melanin transferini hedefleyen benzersiz mekanizmasıyla derlemende çok kritik bir yer tutuyor. Niasinamid (nikotinamid), B3 vitamininin (niasin) suda çözünür bir türevidir ve hücresel enerji metabolizması için hayati önem taşıyan NAD ve NADP nükleotidlerinin temel bileşeni olarak bitki ve hayvan dokularında doğal olarak bulunur.

Niasinamidi diğer cilt aydınlatıcı ajanların büyük çoğunluğundan ayıran temel özellik, melanositlerdeki tirozinaz enzimi üzerinde doğrudan bir etkisinin olmamasıdır. Bunun yerine, üretilen melaninin melanositlerden çevre keratinositlere transferini sağlayan melanozom transferini %35 ila %68 oranında inhibe ederek çalışır.

Reçetesiz satılan ürünlerde %2 ile %20 gibi geniş bir yelpazede bulunsa da, klinik olarak etkili konsantrasyonların genellikle %5 ile %10 arasında olduğu kabul edilmektedir:

• Gece Uygulaması: Yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada; 9 hafta boyunca gece uygulanan %4 niasinamid, hiperpigmentasyonda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağlamış, hekim değerlendirmesine göre hastaların %68'inde "iyi ila mükemmel" düzeyde düzelme gözlemlenmiştir.

• Yaşlılık Lekeleri: Yüzdeki yaşlanmaya bağlı hiperpigmentasyon için günde iki kez uygulanan %5 niasinamidin incelendiği bir diğer çalışmada, 8 hafta sonunda leke boyutunda ortalama %25 oranında azalma saptanmıştır.

• Tolerabilite: Niasinamid, dermatolojik olarak en iyi tolere edilen içeriklerden biridir; klinik çalışmalarda genellikle yan etki bildirilmemektedir. Çok düşük pH'lı ürünlerle (örneğin saf C vitamini/L-Askorbik asit) aynı anda kullanıldığında, niasinamid niasine dönüşerek geçici bir kızarıklığa neden olabilir. Bu nedenle farklı rutinlerde (sabah/akşam) kullanılması daha konforlu olabilir.

Hiperpigmentasyon tedavisinin yanı sıra niasinamid, çok fonksiyonlu bir bileşen olarak şu ek faydaları sağlar:

• Bariyer Onarımı: Seramid sentezini artırarak cildin bariyer fonksiyonunu güçlendirir ve transepidermal su kaybını (TEWL) azaltır.

• Anti-inflamatuar Etki: NF-$\kappa$B aracılı transkripsiyonu inhibe ederek inflamasyonu baskılar (bu özelliği PIH riskini azaltır).

• Fotokoruma: Fotokarsinogenez ve fotoimmünosupresyonu önleyerek cildi UV hasarına karşı korur.

• Niasinamid, tirozinaz inhibitörleriyle (örneğin arbutin veya kojik asit) harika bir sinerji oluşturur. Bir ajan pigment üretimini durdururken, niasinamid üretilmiş olanın cildin üst katmanlarına çıkmasını engeller.

Retinoidler

Retinoidler, hem yaşlanma karşıtı etkileri hem de hiperpigmentasyon yönetimindeki çok yönlü rolleriyle ayrı bir önemi bulunmaktadır. Retinoidler, A vitamininden türetilen veya bu vitaminle yapısal/işlevsel benzerlik gösteren bileşikler ailesidir. Reçetesiz satılan formülasyonlarda temel olarak retinil esterler, retinol, retinaldehit ve adapalen bulunur. Retinoidler sadece pigment üretimini baskılamaz; aynı zamanda epidermal hücre döngüsünü (turnover) hızlandırarak melanin yüklü hücrelerin ciltten daha çabuk atılmasını sağlarlar.

Ciltte aktif form olan retinoik aside dönüşüm süreci, ürünün hem etkinliğini hem de iritasyon potansiyelini belirler:

• Süreç: Retinil Esterler ⇒ Retinol ⇒ Retinaldehit ⇒ Retinoik Asit.

• Klinik Kural: Aktif forma dönüşmek için gereken adım sayısı arttıkça, ürünün stabilitesi ve toleransı artar; ancak biyolojik etkinliği azalır. Örneğin retinil esterler en stabil ve en az iritandır, fakat en düşük etkinliğe sahiptirler. Eğer retinoid çok agresif kullanılır ve şiddetli inflamasyona neden olursa, bu durumun kendisi lekeyi açmak yerine koyulaştırabilir (PIH). Bu yüzden "az ama öz" kuralı geçerlidir.

• Granaktif Retinoidler: Dönüşüm gerektirmeyen ve doğrudan retinoik aktivite gösteren bu yeni nesil formülasyonlar, daha düşük tahriş riski ile yüksek etkinlik vaat etmektedir.

• Retinol: Dhaliwal ve ark. tarafından yapılan çalışmada, 12 hafta boyunca günde iki kez uygulanan %0,5 retinol, deneklerin %44'ünde hiperpigmentasyonda iyileşme ve pigment yoğunluğunda ortalama %23'lük azalma sağlamıştır.

• Adapalen: 2016'da akne için OTC onayı alan bu üçüncü nesil retinoid, leke tedavisinde de güçlüdür. Fitzpatrick tip IV cilde sahip melazmalı hastalarda %0,1 adapalen, MASI skorunda %41 iyileşme sağlayarak tretinoin (%37) ile yarışır düzeye ulaşmıştır. Ayrıca, akne kaynaklı PIH vakalarının %66'sında klinik düzelme sağladığı gösterilmiştir.

• Nemlendirici ile birlikte kullanımı: Hassas ciltli hastalar için retinoidin iki kat nemlendirici arasına uygulanması (nemlendirici-retinoid-nemlendirici), etkinliği korurken iritasyonu minimize eden klinik bir ipucudur.

Retinoid kullanımı "retinizasyon" denilen bir alışma süreci gerektirir:

1. Kademeli Başlangıç: Tolerans geliştirmek için haftada 2-3 kez başlanmalı, kademeli olarak her geceye geçilmelidir.

2. Fotoduyarlılık: Retinoidler cildi güneşe hassas hale getirir; bu nedenle gece kullanımı tercih edilmeli veya gündüz kullanımında mutlaka geniş spektrumlu güneş koruyucu eklenmelidir.

3. İşlem Öncesi Ara: Lazer, ağda veya kimyasal peeling gibi işlemlerden birkaç gün önce retinoid kullanımı durdurulmalıdır.

4. Kombinasyon Avantajı: Tretinoinden farklı olarak adapalen ve retinol, benzil peroksit ile etkisiz hale gelmezler; bu da akne ve lekenin bir arada olduğu vakalarda eş zamanlı kullanım kolaylığı sağlar.

Salisilik Asit

Salisilik asit, özellikle yağlı ve akneye meyilli ciltlerde hem inflamasyonu kontrol altına alması hem de leke görünümünü iyileştirmesiyle derlemende önemli bir "çift etkili" bileşen olarak öne çıkıyor. Salisilik asit; söğüt kabuğu, tatlı huş ağacı ve kış yeşili yapraklarından elde edilen bir beta-hidroksi asittir (BHA). Dermatolojide yüksek konsantrasyonlu peeling formları; pigmentasyon bozuklukları, efelitler (çiller) ve fotoyaşlanma tedavisinde yaygın olarak kullanılsa da, reçetesiz (OTC) satılan düşük konsantrasyonlu formülasyonların hiperpigmentasyon üzerindeki etkisine dair literatür daha sınırlıdır.

OTC salisilik asit ürünleri genellikle %1 ile %20 arasındaki konsantrasyonlarda; serum, temizleyici ve eksfoliyan formunda bulunur. Klinik veriler şu bulguları desteklemektedir:

• Akne Kaynaklı PIH: Akne sonrası gelişen post-inflamatuar hiperpigmentasyonu (PIH) olan 42 denek üzerinde yapılan bir çalışmada; salisilik asit, dioik asit ve glikolik asit içeren çoklu asit serumunun 56 günlük kullanımı sonucunda PIH lezyon sayısında %29,4 oranında azalma saptanmıştır. Salisilik asit, yapısal olarak aspirine (asetilsalisilik asit) yakındır. Bu nedenle inflamasyonu doğrudan baskılayarak, lekeye dönüşme potansiyeli olan kırmızı akne izlerinin (post-inflamatuar eritem - PIE) yönetimine de yardımcı olur. Glikolik asidin aksine salisilik asit, hücreler arası lipid bağlarını çözer. Bu özellik, melanin yüklü keratinositlerin dökülme sürecini hızlandırarak cildin daha hızlı aydınlanmasını sağlar.

• Hidrokinon ile Karşılaştırma: Koyu tenli 54 hasta üzerinde yapılan çalışmada; %0,1 salisilik asit ve %0,5 ellagik asit kombinasyonu, %4 hidrokinon ile kıyaslanmıştır. Hidrokinon klinik olarak daha üstün performans gösterse de, salisilik asit kombinasyonu katılımcılar tarafından daha yüksek memnuniyet puanı almış ve "kalıntı bırakmayan" yapısıyla tercih edilmiştir. Her iki grubun yan etki profili benzer bulunmuştur.

Salisilik asidin leke tedavisindeki ana başarısı, lipofilik (yağda çözünen) yapısı sayesinde gözeneklere nüfuz ederek sebumu kontrol altına alması ve inflamasyonu baskılamasıdır. Bu durum, özellikle aktif aknenin neden olduğu yeni leke oluşumunu (PIH) önlemede onu benzersiz kılar. Koyu tenli bireylerde (Fitzpatrick IV-VI) agresif asit kullanımı PIH riski taşır; ancak salisilik asidin anti-inflamatuar doğası, onu bu hasta grubunda glikolik asit gibi diğer AHA'lara göre genellikle daha güvenli bir seçenek haline getirir.

Silimarin (Silymarin)

Silimarin (Silymarin), geleneksel olarak karaciğer sağlığı ile ilişkilendirilse de, son yıllarda dermatolojide özellikle antioksidan ve anti-melanojenik etkileriyle dikkat çeken bitkisel bir ajandır. Silimarin, deve dikeni (Silybum marianum) bitkisinden elde edilen, flavonolignan yapısında güçlü bir antioksidandır. Oksidatif stresi baskılama, inflamasyonu azaltma ve UV kaynaklı hasarı önleme (fotokoruma) özellikleri sayesinde diskromi yönetiminde yeni bir ajan olarak öne çıkmaktadır. Silibinin" (silimarinin ana bileşeni), UV ışınlarının melanositlerde neden olduğu DNA hasarını azaltma potansiyeline sahiptir. Bu, onu gündüz rutinleri için mükemmel bir "güneş koruyucu destekçisi" yapar. Silimarin, sadece serbest radikalleri süpürmekle kalmaz, aynı zamanda melanogenez yolundaki anahtar sinyal moleküllerini de modüle ederek pigment üretimini doğrudan baskılayabilir. 

Silimarinin melazma üzerindeki başarısı, geleneksel tedavilerle yapılan doğrudan karşılaştırmalarda ilgi çekici sonuçlar vermiştir:

• Hidrokinona Karşı Üstün Tolerans: 42 melazmalı kadın hasta üzerinde yapılan çalışmada; günde iki kez uygulanan %0,7 ve %1,4 silimarin kreminin, MASI skorlarını düşürmede gece uygulanan %4'lük hidrokinon kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Hidrokinonun iritasyon riski nedeniyle kullanılamadığı çok hassas veya reaktif ciltli melazma hastalarında, silimarin "ilk seçenek" doğal içeriklerden biri olarak konumlandırılabilir.

• Yan Etki Profili: En çarpıcı fark güvenlik profilinde izlenmiştir. Hidrokinon grubundaki hastaların %71,4'ünde yanma, eritem (kızarıklık) ve pullanma gibi irritasyon belirtileri görülürken, silimarin kullanan gruplarda hiçbir yan etki bildirilmemiştir.

• Doz-Yanıt İlişkisi: Bazı çalışmalar doza bağlı (yüksek konsantrasyonun daha etkili olması) bir iyileşme öngörse de, mevcut klinik veriler ideal konsantrasyonun belirlenmesi için daha fazla araştırma gerektiğini göstermektedir.

Silimarin içeren serumların akne tedavisinde yardımcı olduğu bildirilmiş olsa da, bu ürünlerin genellikle L-askorbik asit, ferulik asit ve salisilik asit gibi diğer güçlü aktif maddeleri de içermesi, silimarinin tek başına katkısını ayrıştırmayı zorlaştırmaktadır. Ancak, silimarinin yağ oksidasyonunu (lipid peroksidasyonu) önleme yeteneği, onu akne kaynaklı PIH riskini azaltmada teorik olarak güçlü bir yardımcı yapar. 

Soya (Soy)

Soya, derlemenin "çok fonksiyonlu doğal içerikler" kısmında önemli bir yer tutuyor; çünkü sadece bir leke açıcı değil, aynı zamanda bariyer onarıcı ve yaşlanma karşıtı bir ajan olarak öne çıkıyor. Soya özleri; cilt bariyer fonksiyonunu onaran, cildi yatıştıran ve güçlü antioksidan etkiler sağlayan izoflavonlar (örneğin genistein ve daidzein) ile serin proteaz inhibitörleri (STI ve BBI) gibi çeşitli aktif bileşenler içerir. Soya izoflavonları (özellikle genistein), östrojen benzeri etkileriyle menopoz sonrası ciltte kolajen kaybını azaltmaya yardımcı olabilir. Soya özleri, UV kaynaklı serbest radikal hasarını nötralize ederek "erken yaşta güneş lekesi" oluşumunu önlemede destekleyici bir rol oynar.

Soya, özellikle hiperpigmentasyonun eşlik ettiği genel cilt yaşlanması belirtileri üzerinde etkili bir içeriktir:

• Soya İçerikli Nemlendiriciler: Serin proteaz inhibitörleri içeren özel bir soya nemlendiricisinin taşıyıcı (plasebo) maddeyle karşılaştırıldığı 12 haftalık çift kör, randomize bir çalışmada; soya içeren formülasyonun benekli pigmentasyon, lekelenme (mottling) ve matlık üzerinde anlamlı derecede daha üstün olduğu saptanmıştır.

• Genel Cilt Kalitesi: Aynı çalışma, soyanın sadece pigmentasyon üzerinde değil; ince çizgiler, genel doku kalitesi, cilt tonu eşitliği ve cildin genel estetik görünümünü iyileştirmede de başarılı olduğunu göstermiştir.

Soya, hiperpigmentasyon tedavisinde niasinamid ile benzer bir yol izler. Melanin sentezini baskılamaktan ziyade, keratinositlerdeki PAR-2 reseptörlerini etkileyerek melanozomların keratinositlere transferini inhibe eder. Bu özelliği, onu tirozinaz inhibitörleriyle (örneğin C vitamini veya arbutin) kombine etmek için mükemmel bir seçenek haline getirir.

Günümüzde soya, temizleyicilerden güneş kremlerine kadar pek çok reçetesiz (OTC) üründe yaygın olarak bulunmaktadır. Düşük iritasyon potansiyeli ve bariyer onarıcı etkisi sayesinde, günlük cilt bakım rutinine kolayca dahil edilebilir ve özellikle hassas ciltlerde hiperpigmentasyon yönetimini destekler.

Soya genellikle nemlendirici ve serum formlarında daha etkilidir; çünkü temizleyicilerdeki soya özleri ciltte yeterli süre kalmadığı için transfer inhibisyonu sağlamakta zorlanabilir. 

Tiamidol (Thiamidol)

Tiamidol, son yıllarda hiperpigmentasyon tedavisinde adeta bir "devrim" olarak nitelendirilen ve klinik verileriyle hidrokinonun tahtını ciddi şekilde sarsan en modern bileşenlerden biridir. Paylaştığın veriler, bu molekülün sadece bir alternatif değil, pek çok açıdan hidrokinondan daha üstün bir seçenek olduğunu kanıtlıyor. Tiamidol (Isobutylamido Thiazolyl Resorcinol), hiperpigmentasyon yönetimi için geliştirilmiş patentli bir tiazol-resorsinol türevidir. İnsan tirozinazı üzerindeki özgüllüğü oldukça yüksektir. In vitro çalışmalar; tiamidolün kojik asit, arbutin ve hidrokinona kıyasla tirozinaz enzimini çok daha düşük konsantrasyonlarda ve daha güçlü bir şekilde inhibe ettiğini göstermiştir. Çoğu tirozinaz inhibitörü mantar tirozinazı üzerinde test edilir. Tiamidol ise doğrudan insan tirozinazı hedeflenerek geliştirilmiştir; bu da onun klinik ortamdaki yüksek başarısının ana sebebidir.

Tiamidolün gerçek hastalar üzerindeki başarısı, geleneksel altın standartlarla yapılan kıyaslamalarda çarpıcı sonuçlar vermiştir:

• Melazmada Üstünlük: 59 melazma hastası üzerinde yapılan yüzün iki yarısını karşılaştırmalı çalışmada; 12 haftalık kullanım sonunda %0,2 tiamidol, mMASI skorlarında %79 iyileşme sağlarken, %2 hidrokinon grubunda bu oran %61'de kalmıştır.

• Potens Uyumu: %0,2 gibi çok düşük bir konsantrasyonda tiamidolün, %4'lük yüksek konsantrasyonlu hidrokinon ile benzer klinik sonuçlar vermesi, molekülün etkinliğini vurgulamaktadır.

• Uygulama Sıklığı: Çalışmalar, tiamidolün günde dört kez uygulanmasının, günde iki kez uygulamaya kıyasla pigmentasyon iyileşmesinde anlamlı derecede daha hızlı sonuç verdiğini göstermiştir.

• Lentigo ve PIH: Tiamidol, güneş lekelerini (lentigo) 12 hafta içinde normal cilt tonuyla ayırt edilemeyecek düzeye getirebilmekte ve akne sonrası gelişen PIH vakalarında belirgin düzelme sağlamaktadır.

Tiamidol, hidrokinona kıyasla genellikle daha güvenli bir profil sergilese de dikkat edilmesi gereken noktalar mevcuttur:

• Kontakt Dermatit: Yapılan bir çalışmada deneklerin %8'inde tedavinin kesilmesine neden olan alerjik kontakt dermatit bildirilmiştir.

• Fotokoruma: Tiamidol, UVB kaynaklı hiperpigmentasyonu önlemede oldukça etkilidir ve UVB hasarından sonra cilt renginin normale dönme süresini (3 haftaya kadar) hızlandırır.

Tiamidol oldukça güçlü bir ajandır. Genellikle günde en fazla 4 kez uygulanması önerilir. Reçetesiz ürünlerde genellikle nemlendirici, serum ve güneş koruyucu gibi farklı formların içine dağıtılarak günlük total doz kontrol edilir.

Diğer pek çok içerik (arbutin, meyan kökü vb.) etkisini 8-12 haftada gösterirken, tiamidol ile 4. haftadan itibaren gözle görülür sonuçlar alınmaya başlanması hasta uyumunu artıran büyük bir avantajdır.

Traneksamik Asit (TXA)

Traneksamik asit (TXA), hiperpigmentasyon tedavisinde sadece pigment üretimini değil, aynı zamanda bu süreci tetikleyen vasküler (damarsal) bileşenleri ve inflamasyonu da hedef alan çok boyutlu bir moleküldür. Traneksamik asit, lizin amino asidinden sentetik olarak türetilen bir plazmin inhibitörüdür. Geleneksel olarak tıpta kanama kontrolü için kullanılsa da, plazminojen aktivasyonunu engelleyerek melanosit-keratinosit etkileşimini bozması, onu melazma ve post-inflamatuar hiperpigmentasyon (PIH) tedavisinde popüler bir içerik haline getirmiştir.

Reçetesiz (OTC) topikal TXA formülasyonları genellikle %3 ile %5 arasında değişen konsantrasyonlarda bulunur:

• Hidrokinon ile Kıyaslama: %5 lipozomal TXA ile %4 hidrokinonun karşılaştırıldığı bir çalışmada, TXA grubunda MASI skorlarında daha belirgin bir düşüş gözlenmiş; ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (yani etkinlikleri benzerdir). Benzer şekilde, %3 TXA solüsyonunun, %3 hidrokinon ve deksametazon kombinasyonu kadar etkili olduğu saptanmıştır.

• Formülasyonun Önemi: Sahu ve ark. tarafından yapılan bir araştırma, topikal TXA'nın etkinliğinin taşıyıcı maddeye (delivery system) ve uygulama yöntemine oldukça duyarlı olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada oral TXA ve modifiye Kligman rejimi daha yüksek başarı gösterirken, topikal TXA %5'lik bir iyileşme ile daha geride kalmıştır.

• Kombinasyon Başarısı: %3 TXA, %1 kojik asit ve %5 niasinamid içeren çoklu içerikli formülasyonların melazma ve PIH üzerinde oldukça başarılı sonuçlar verdiği bildirilmiştir.

Traneksamik asidin en büyük avantajlarından biri, neredeyse hiç yan etki göstermeyen yüksek güvenlik profilidir. Ayrıca:

• Vasküler Etki: TXA, melazmaya sıklıkla eşlik eden vaskülariteyi (damarlanmayı) ve kızarıklığı azaltma potansiyeline sahiptir.

• Rozasea Desteği: Kızarıklığı ve genel cilt tonunu iyileştirme özelliği, hiperpigmentasyonun yanında rozasea şikayeti olan hastalar için de TXA'yı ideal bir seçenek kılar.

Dermatolojik "Bariyer": TXA suda çözünen bir molekül olduğu için cildin lipofilik bariyerini aşmakta zorlanabilir. Bu nedenle derlemende, TXA içeren ürünlerin lipozomal teknoloji veya mikro-iğneleme gibi yöntemlerle desteklenmelidir. 

UV ve PIH Önleme: TXA, UV ışınlarının tetiklediği plazmin aktivitesini durdurarak, lekenin sadece tedavisinde değil, oluşumunun önlenmesinde de koruyucu bir rol oynar.

C Vitamini (Askorbik Asit)

C vitamini (Askorbik Asit), hiperpigmentasyon yönetiminde hem koruyucu hem de tedavi edici özellikleriyle derlemenin en temel taşlarından biridir. Özellikle formülasyon stabilitesi ve saklama koşullarına dair verdiğin detaylar, bu içeriğin klinik başarısı için kritik öneme sahiptir. L-askorbik asit olarak da bilinen C vitamini, çok sayıda biyokimyasal süreçte ko-faktör olarak rol oynayan, suda çözünür bir vitamindir. Antioksidan kapasitesi oldukça yüksektir; ancak sulu çözeltilerde son derece kararsız (instabil) bir yapı sergiler. Renksiz olan askorbik asit ışık, ısı veya hava ile temas ettiğinde oksitlenerek sarı renkli dehidroaskorbik aside, ardından 2,3-diketo-L-gulonik asit adlı etkisiz bir yan ürüne dönüşür. C vitamini, melanogenez yolunda dopakinon üretimini engelleyerek tirozinaz enzimini dolaylı yoldan inhibe eder. Ayrıca, mevcut melanini indirgeyerek rengini açma (depigmentasyon) özelliğine sahiptir. C vitamini bir güneş koruyucu olmasa da, UV ışınlarının oluşturduğu serbest radikalleri nötralize ederek güneş kremlerinin etkinliğini artırır. Bu nedenle gündüz kullanımı klinik olarak daha avantajlıdır.

Topikal C vitamini ürünlerinde konsantrasyonlar %1 ile %20 arasında değişmektedir:

• İdeal Aralık: Klinik çalışmalar, %8'in üzerindeki konsantrasyonların etkinlik için gerekli olduğunu göstermektedir.

• Üst Sınır: Konsantrasyon %20'nin üzerine çıktığında emilim doygunluğa ulaşır ve yanma, batma, pullanma gibi iritasyon riski belirgin şekilde artar. Bu nedenle %10-20 aralığı "etkinlik/güvenlik" açısından optimum kabul edilir.

C vitamininin düşük stabilitesi ve sınırlı deri penetrasyonu, formülasyon teknolojisi ile aşılmaya çalışılır:

• Sinerjik İçerikler: Stabiliteyi ve antioksidan gücü artırmak için genellikle E vitamini ($\alpha$-tokoferol), ferulik asit, floretin veya neohesperidin ile kombine edilir.

• Klinik Uygulamalar: Penetrasyonu artırmak amacıyla kimyasal peeling, iyontoforez, mikroiğneleme ve lazer tedavileri ile eş zamanlı kullanılabilir.

Reçetesiz C vitamini kullanımında dikkat edilmesi gereken teknik detaylar şunlardır:

• Ambalaj ve Saklama: Oksidasyonu önlemek için hava almayan, koyu renkli veya opak ambalajlar tercih edilmelidir. Ürün ömrünü uzatmak için buzdolabında saklanmalı ve kapak her kullanımda sıkıca kapatılmalıdır.

• İçerik Çakışmaları: C vitamininin etkinliği pH bağımlıdır (genellikle pH < 3.5). Bu nedenle, pH dengesini bozarak etkinliği düşürebilecek diğer asitlerle (AHA ve BHA) aynı anda uygulanmasından kaçınılmalı, farklı rutinlerde (sabah C vitamini, akşam asitler) kullanılmalıdır.

• Saf askorbik asit kullanamayan hassas ciltler için magnezyum askorbil fosfat veya askorbil glukozit gibi daha stabil ve daha az asidik "C vitamini türevleri" seçilebilir.

Güneş Kremleri ve Fotokorunma

Güneş kremleri, hiperpigmentasyon tedavisinin **"tartışmasız temeli"**dir. Diğer tüm aktif içerikler (Tiamidol, Hidrokinon, C Vitamini vb.) pigment üretimini durdurmaya çalışırken; güneş kremleri bu üretimi tetikleyen ana faktörü, yani radyasyonu engeller. Güneş ışığı, melanogenezi (melanin sentezini) doğrudan uyaran en güçlü dış etkendir. Özellikle koyu ten tipleri (Fitzpatrick IV-VI); sadece Ultraviyole B (UVB) değil, aynı zamanda Ultraviyole A (UVA) ve Görünür Işık (Visible Light) tarafından tetiklenen hiperpigmentasyona karşı son derece duyarlıdır. 

Literatür incelemeleri, düzenli güneş kremi kullanımının melazma ve post-inflamatuar hiperpigmentasyon (PIH) semptomlarını hem azalttığını hem de yeni leke oluşumunu engellediğini açıkça göstermektedir. Tedavide başarılı sonuçlar için şu standartlar önerilir:

• Geniş Spektrum: Hem UVB (SPF ile ölçülür) hem de UVA (PA veya PPD ile ölçülür) ışınlarına karşı tam koruma.

• Yüksek SPF: Pigmentasyon bozukluğu olan bireyler için SPF 50+ kullanımı klinik bir gerekliliktir.

Modern dermatolojide, pigmentasyon hastaları için renkli güneş kremleri, renksiz (şeffaf) olanlara göre daha çok tercih edilmektedir. Görünür ışığın bir parçası olan mavi ışığın, koyu tenli bireylerde UVA'dan daha uzun süreli ve daha koyu pigmentasyona yol açtığı kanıtlanmıştır. Renkli güneş kremleri bu riski yönetmek için elimizdeki en etkili araçtır.Bunun bilimsel nedeni şudur:

• Demir Oksitlerin Rolü: Renkli güneş kremleri; sarı, kırmızı ve siyah demir oksit karışımları ile pigmentli titanyum dioksit içerir.

• Görünür Işık Koruması: Standart güneş filtreleri görünür ışığı (mavi ışık dahil) engellemede yetersiz kalırken, demir oksitler bu dalga boylarını yansıtarak veya emerek melazmanın alevlenmesini önler.

Güneşten korunma, hiperpigmentasyon tedavisinin "opsiyonel" bir parçası değil, tedavi başarısını belirleyen temel unsurdur. Güneş kremi ve fiziksel korunma (şapka, gölge) önlemleri alınmadığı takdirde, en güçlü tıbbi içeriklerin dahi etkinliği sınırlı kalacaktır.

Leke tedavisi gören hastaların güneş kremini sadece sabah sürmesi yeterli değildir; terleme, sürtünme veya uzun süre maruziyet durumunda ürün 2 saatte bir tazelenmelidir.

Etiket üzerindeki SPF değerine ulaşmak için "iki parmak kuralı" (yüz ve boyun için yaklaşık 1.25 ml) uygulanması hayati önem taşır.

Aşağıdaki tablo, ajanları etki mekanizmalarına ve klinik kullanım özelliklerine göre sınıflandırmaktadır:

Bileşen	Temel Mekanizma	İdeal Konsantrasyon	Ana Endikasyon	Klinik Not
Hidrokinon	Tirozinaz İnhibisyonu	%2 - %4	Melazma (Altın Standart)	Okronoz riski nedeniyle 6 ay sınırlı kullanım.
Tiamidol	Tirozinaz İnhibisyonu (İnsan)	%0,2	Melazma, Lentigo, PIH	Hidrokinonun en güçlü ve güvenli modern alternatifi.
C Vitamini	Antioksidan / Tirozinaz İnh.	%10 - %20	Fotoyaşlanma, Aydınlatma	Stabilite sorunu (buzdolabında saklanmalı).
Retinoidler	Hücre Döngüsü / Pigment Atımı	Değişken (Retinol %0,5)	Yaşlanma Karşıtı, Akne, PIH	Gece kullanılır, güneş hassasiyeti yapar.
Niasinamid	Melanozom Transfer İnhibisyonu	%5 - %10	Bariyer Onarımı, PIH	Çok iyi tolere edilir, bariyer güçlendirir.
Azelaik Asit	Selektif Tirozinaz İnh.	%10 - %20	Akne, Rozasea, PIH	Sadece anormal melanositlere etki eder (seçici).
Traneksamik Asit	Plazmin İnh. / Vasküler Etki	%3 - %5	Melazma, Kızarıklık	Rozasea eşlik eden lekelerde mükemmeldir.
Bakuchiol	Retinol Benzeri Gen Ekspresyonu	%0,5	Hassas Ciltte Yaşlanma	Retinolün bitkisel, irritasyonsuz alternatifi.
Glikolik Asit	Eksfoliasyon (AHA)	%5 - %10	Fotoyaşlanma, Doku İyileştirme	Diğer ajanların penetrasyonunu artırır.
Sisteamin	Melanin Sentez İnhibisyonu	%5	İnatçı Melazma	Kısa süreli (15 dk) beklet-yıka uygulaması.

 

Hastanın cilt tipi ve leke türüne göre hangi ajanın öncelikli seçilmesi gerektiği önemlidir. Bunun için senaryo ve ürün seçimleri aşağıda yer almaktadır. 

A. Senaryo: "Aktif Akne ve Leke Bir Arada"

• Birincil Tercih: Azelaik Asit veya Salisilik Asit.

• Destekleyici: Niasinamid (inflamasyonu azaltmak için).

• Gece: Adapalen (hem akne hem PIH için).

B. Senaryo: "İnatçı Melazma (Koyu Maske Görünümü)"

• Birincil Tercih: Tiamidol (Günde 2-4 kez).

• Eşlik eden Kızarıklık Varsa: Traneksamik Asit.

• Gece (Kısa Süreli): Hidrokinon veya Sisteamin.

C. Senaryo: "Güneş Lekeleri ve Yaşlanma Belirtileri"

• Sabah: C Vitamini + Geniş Spektrumlu Renkli Güneş Kremi.

• Akşam: Retinol veya Glikolik Asit.

• Bitkisel Tercih: Bakuchiol ve Meyan Kökü.

D. Senaryo: "Hassas Cilt ve Bariyer Sorunu"

• Ana Ajan: Niasinamid ve Soya Özleri.

• Leke Açıcı: Silimarin veya Bakuchiol.+

Hiperpigmentasyon tedavisi bir maratondur, sprint değildir. Başarılı bir protokolün üç sac ayağı vardır:

1. Engelleme: Renkli güneş kremi ile tetikleyiciyi durdurmak.

2. Baskılama: Tirozinaz inhibitörleri (Tiamidol, Hidrokinon vb.) ile üretimi durdurmak.

3. Uzaklaştırma: Retinoidler veya AHA'lar ile mevcut pigmentli hücreleri ciltten atmak.

Hiperpigmentasyonda sistemik(oral) olarak kullanılan reçetesiz (OTC) ürünler

Karotenoidler

Bu bölümde, hiperpigmentasyon tedavisinde "içten dışa" yaklaşımın en önemli unsurlarından biri olan ürünleri ele alıyoruz. Topikal tedaviler doğrudan lekeye odaklanırken, oral ajanlar cildin güneş ışığına karşı biyolojik direncini artırmaktadır. Bu gurupta yer alan karotenoidler; bitkilerde ve mikroorganizmalarda bulunan, doğal olarak oluşan, yağda çözünen sarı, turuncu ve kırmızı pigmentler grubudur. Ciltte depolanarak hem doğrudan antioksidan koruma sağlarlar hem de ışığı filtreleme özellikleri sayesinde bir tür "içsel güneş kremi" görevi görürler.

Karotenoid takviyelerin cilt pigmentasyonu ve UV direnci üzerindeki etkileri yapılan çalışmalarla desteklenmektedir:

• Minimal Eritem Dozu (MED) Artışı: 60 denek üzerinde yapılan bir araştırmada; 12 hafta boyunca günde üç kez karışık karotenoid (A vitamini, alpha-karoten, lutein ve zeaksantin) takviyesi alanlarda, hem UVB kaynaklı kızarıklık eşiğinde (MED) hem de UVA kaynaklı kalıcı pigmentasyon eşiğinde anlamlı artışlar saptanmıştır.

• Cilt Tonu İyileşmesi: Günlük 10 mg lutein ve 2 mg zeaksantin izomeri içeren oral takviyelerin, genel cilt tonu homojenliğini artırdığı ve cildin çevresel stres faktörlerine karşı toleransını yükselttiği çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarla gösterilmiştir. Lutein ve zeaksantin, sadece UV ışınlarını değil, aynı zamanda retinaya ve cilde zarar verebilen mavi ışığı (yüksek enerjili görünür ışık) filtreleme konusunda da özelleşmişlerdir. Bu, onları özellikle bilgisayar ekranı ve güneşin yoğun etkisine maruz kalan leke hastaları için değerli kılar.

• Karotenoidler, E vitamini ve C vitamini gibi diğer oral antioksidanlarla birlikte alındığında antioksidan kapasiteleri katlanarak artar.

• Renk Değişimi (Karotenemi): Çok yüksek dozda karotenoid alımı, avuç içleri ve ayak tabanlarında geçici bir turuncumsu renk değişimine (karotenemi) yol açabilir. Bu durum zararsızdır ve doz azaltıldığında kendiliğinden geçer; sarılıktan (ikter) farkı, göz aklarının (sklera) beyaz kalmasıdır.

Karotenoidlerin çoğu A vitamini (retinol) öncüsüdür. Bu nedenle dozaj yönetimi, özellikle teratojenik riskler açısından hayati önem taşır:

• Dünya Sağlık Örgütü (WHO), hamilelik sırasında A vitamini alımının günde en fazla 3000 mug retinol eşdeğeri (10.000 IU) ile sınırlandırılmasını önermektedir.

• Yüksek dozda sentetik A vitamini takviyeleri hamilelikte risk teşkil ederken, doğal besinlerden veya kontrollü dozlardaki beta-karoten takviyelerinden gelen alım daha güvenli kabul edilse de mutlaka uzman kontrolünde olmalıdır.

Glutatyon (Glutathione)

Glutatyon, "ana antioksidan" olarak bilinen ve hücreleri oksidatif hasara karşı koruyan hayati bir tripeptittir. Cilt hiperpigmentasyon düzenlenmesi çalışmalarında sadece bir antioksidan değil, aynı zamanda melanin üretim yolunu ömelaninden (koyu pigment) feomelanine (açık pigment) çeviren stratejik bir oyuncu olarak kabul edilir. Glutatyonun en benzersiz özelliği, tirozinaz enzimini doğrudan inhibe etmesinin yanı sıra, melanin pigmentinin türünü değiştirmesidir. Ortamda yüksek düzeyde glutatyon (L-sistein ile birlikte) olduğunda, vücut kahverengi/siyah pigment (ömelanin) yerine daha açık renkli, sarı/kırmızımsı pigment (feomelanin) üretmeye başlar. Glutatyon, insan fizyolojisindeki en güçlü birincil hücre içi antioksidanlardan biridir. İndirgenmiş (GSH) ve oksitlenmiş (GSSG) formları arasında geçiş yaparak redoks dengesini koruyan bir tiyol-tripeptittir. Taze meyve, kuruyemiş ve peynir altı suyu proteininde doğal olarak bulunur.

Oral glutatyon genellikle 20-40 mg/kg dozunda uygulanır; kapsül, sıvı, dil altı tablet ve sprey formlarında mevcuttur. Literatürdeki iki temel çalışma, oral kullanımın etkinliğini desteklemektedir:

• Melanin İndeksinde Azalma: 60 tıp öğrencisi üzerinde yapılan 4 haftalık randomize, çift kör bir çalışmada, günlük 500 mg glutatyon kullanımının vücudun altı farklı bölgesindeki melanin indeksini anlamlı ölçüde düşürdüğü ve yeni yüz lekelerinin (UV lekeleri) gelişimini belirgin şekilde azalttığı saptanmıştır.

• Kademeli İyileşme: 30 kadın üzerinde yapılan 8 haftalık bir başka çalışmada, günlük 500 mg glutatyon pastili kullanımının melanin indeksini sürekli olarak azalttığı ve etkinin 8. haftaya kadar artarak devam ettiği gözlemlenmiştir.

Glutatyonun uygulama yolu, güvenlik açısından kritik bir fark yaratır:

• Oral Uygulama: Minimal yan etkilerle oldukça iyi tolere edilir. Saf oral glutatyonun midede yıkılma riski vardır. Bu nedenle derlemende "lipozomal glutatyon" veya "asetil-glutatyon" gibi emilimi artırılmış formların veya vücutta glutatyon sentezini artıran N-Asetil Sistein (NAC) takviyelerinin önemine değinilebilir.

• İntravenöz (IV) Uygulama: Damar yoluyla yüksek doz alımı; nörolojik, renal ve karaciğer fonksiyon bozukluklarının yanı sıra Stevens-Johnson Sendromu gibi ciddi reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle oral yol, reçetesiz rejimler için çok daha güvenli bir seçenektir.

Polypodium leucotomos Özütü (PLE)

Polypodium leucotomos özütü (PLE), modern dermatolojide "oral güneş koruyucu" (sunscreen in a pill) olarak adlandırılan, hiperpigmentasyon yönetiminde çığır açan bir yardımcı bileşendir. Topikal güneş kremlerinin bıraktığı boşlukları içten takviye ederek kapatmasıyla derlemende stratejik bir öneme sahiptir. Polypodium leucotomos (PLE), Orta ve Güney Amerika'ya özgü bir eğrelti otu türünden elde edilen bitkisel bir özüttür. İçeriğindeki p-kumarik, ferulik, kafeik ve vanillik asitler gibi fenolik bileşikler sayesinde güçlü bir antioksidan, anti-inflamatuar ve fotokoruyucu ajan olarak işlev görür.

PLE'nin sadece bir antioksidan değil, tedaviyi hızlandıran bir yardımcı olduğu klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır:

• Melazmada Sinerjik Etki: Goh ve meslektaşlarının yaptığı çalışmada; melazma hastalarına uygulanan standart tedaviye (%4 hidrokinon ve SPF 50 güneş kremi) oral PLE eklenmesinin, sadece standart tedavi ve plasebo alan gruba göre MASI skorlarında anlamlı derecede daha fazla düşüş sağladığı görülmüştür.

• Görünür Işık ve Koyu Ten Tipi: PLE'nin en özgün faydalarından biri, daha koyu ten tiplerinde (Fitzpatrick IV-VI) görünür ışık (mavi ışık dahil) kaynaklı kalıcı pigment koyulaşmasını ve gecikmiş bronzlaşmayı azaltma yeteneğidir. Bu, güneş kremlerinin bile tek başına başaramadığı bir koruma düzeyidir.

• UV Direnci: Sürekli kullanımı, cildin UV ışınlarına karşı bireysel direncini artırarak güneş yanığı riskini azaltır ve "fotoyaşlanma" sürecini yavaşlatır. PLE, UV radyasyonunun neden olduğu DNA hasarını (timin dimerlerini) azaltmaya ve p53 tümör baskılayıcı genini korumaya yardımcı olur. Bu, leke tedavisinin yanı sıra cilt kanseri önleme açısından da değerlidir. UV ışınları cildin bağışıklık hücreleri olan Langerhans hücrelerini yok eder. PLE bu hücreleri koruyarak cildin immün tepkisini ve onarım kapasitesini muhafaza eder.

• Standart Doz: Klinik çalışmalarda en yaygın kullanılan dozaj günde 480 mg (tek seferde veya 240 mg'lık iki doz halinde) olarak belirlenmiştir. En yüksek koruma için güneşe çıkmadan yaklaşık 30-60 dakika önce alınması önerilir. Ancak leke tedavisi görenlerde, cildin genel antioksidan kapasitesini yüksek tutmak için günlük düzenli kullanım daha etkili bir yaklaşımdır.

• Yan Etkiler: PLE oldukça iyi tolere edilir. Nadiren görülen yan etkiler arasında hafif gastrointestinal şikayetler veya kaşıntı yer alır.

• Formülasyon Uyarısı: Üretim ve özütleme tekniklerindeki farklılıklar, ürünün etkinliğini (fenolik içeriğin saflığı) önemli ölçüde etkileyebilir. Bu nedenle klinik olarak test edilmiş standart özütlerin kullanımı tercih edilmelidir.

Hiperpigmentasyonun Bütünsel Yönetim Protokolü

Bu protokol, klinik veriler ışığında en yüksek başarıyı elde etmek için "Üçlü Savunma Hattı" prensibine dayanır.

1. Savunma Hattı: Dışsal Koruma (Engelleme)

Leke tedavisinin en kritik adımıdır. Tetikleyiciyi durdurmadan tedaviye başlamak, "musluk açıkken yerleri paspaslamaya" benzer.

• Güneş Kremi: Minimum SPF 50+, geniş spektrumlu.

• Kritik Tercih: Melazma ve PIH hastaları için mutlaka Demir Oksit içeren Renkli (Tinted) güneş kremleri (Mavi ışığı engellemek için).

• Fiziksel Koruma: UV indeksinin yüksek olduğu saatlerde (11:00-16:00) geniş kenarlı şapka ve güneş gözlüğü.

2. Savunma Hattı: İçsel Destek (Biyolojik Direnç)

Cildin radyasyona ve oksidatif strese karşı toleransını içeriden artırmak için kullanılan oral takviyelerdir.

• Sabah (Güneşe Çıkmadan): 480 mg Polypodium leucotomos (PLE) özütü. (Cildin UV direncini artırır).

• Günlük Antioksidan: 500 mg Oral Glutatyon (Melanin türünü koyudan açığa çevirir) ve Karotenoidler (Lutein/Zeaksantin).

• Destekleyici: C ve E vitamini takviyeleri (Antioksidan şelalesini tamamlamak için).

 

3. Savunma Hattı: Topikal Müdahale (Düzeltme)

Cilt yüzeyindeki mevcut pigmenti hedef alan ve yeni üretimi baskılayan aktif içeriklerdir.

A. Sabah Rutini (Koruma ve Aydınlatma)

1. Antioksidan Serum: %10-20 C Vitamini (L-Askorbik Asit) + Ferulik Asit.

2. Hedef Ajan: Tiamidol (%0,2) veya Azelaik Asit.

3. Nemlendirici: Niasinamid veya Soya içerikli bariyer onarıcılar.

4. Final: Renkli Güneş Kremi.

B. Akşam Rutini (Yenileme ve Baskılama)

1. Dönüştürücü: Retinoidler (Retinol veya Adapalen). Hücre döngüsünü hızlandırarak pigmentin atılmasını sağlar.

2. Derin Baskılama: Traneksamik Asit (Vasküler bileşen için) veya Meyan Kökü özü.

3. İnatçı Lekeler İçin: Haftada 1-2 kez düşük konsantrasyonlu Salisilik veya Glikolik Asit ile nazik eksfoliasyon.

 

Leke Türü	Altın Standart Kombinasyon	Süre
Melazma	Tiamidol + Traneksamik Asit + PLE (Oral)	12 - 16 Hafta
PIH (Akne İzi)	Azelaik Asit + Niasinamid + Retinoid	8 - 12 Hafta
Güneş Lekesi	C Vitamini + Retinol + Glikolik Asit	12 Hafta +

 

Protokolün Altın Kuralları

1. Kademeli Başlangıç: Retinoidler ve yüksek konsantrasyonlu asitler haftada 2-3 gece ile başlanmalı, irritasyon (paradoksal PIH) riski minimize edilmelidir.

2. Sinerji: Tek bir "mucize" içerik yerine, farklı yolları (enzim inhibisyonu + transfer engelleme + eksfoliasyon) hedefleyen kombinasyonlar çok daha hızlı sonuç verir.

3. Sürdürülebilirlik: Leke açıldıktan sonra koruma protokolüne (Güneş kremi ve Niasinamid/C Vitamini gibi nazik ajanlar) ömür boyu devam edilmelidir; çünkü melanositlerin "hafızası" vardır.