Keloidler, görülme sıklığı %0,1-%10 arasında değişen (koyu tenli bireylerde keloid gelişme olasılığının, beyaz tenli kişilere göre 5 ila 15 kat daha fazla olduğu rapor edilmiştir) ve önemli bir küresel nüfusu etkileyen, derinin fibrotik büyümeleridir. Bu büyümeler, genellikle vücudun bütünsel estetiğini ve fonksiyonlarını olumsuz etkiler.

Keloidler, klinik görünüm açısından hipertrofik skarlara (HTS) benzemekle birlikte bazı farklılıklar gösterir:

1. Gelişim Hızı ve Zamanı: Keloidler, deri hasarından sonra yavaş hızlarda bir başlangıç gösterir ve geç ortaya çıkabilirler.

2. Büyüme Sınırı: Keloidler, deri hasarının sınırlarını aşma özellikleri bakımından HTS'lerden ayrılır.

Hem keloidler hem de hipertrofik skarlar, ağrı ve kaşıntı gibi ortak şikâyetlere neden olarak hastanın yaşam kalitesini fiziksel ve kozmetik endişelerle olumsuz etkileyebilirler. Ancak, hipertrofik skarlar zamanla kendiliğinden iyileşme kapasitesine sahipken, keloidler sıklıkla cerrahi, lazer veya ilaç enjeksiyonları gibi tedaviler gerektirmektedir.

Klinik olarak keloidler, renkleri kırmızıdan kahverengiye kadar değişen, farklı boyutlarda sert nodüller veya plaklardır.

Keloidlerin yapısında kolajen lifleri anormal derecede kalın ve yoğun bir şekilde paketlenmiştir. Kolajen liflerinin paralel bir şekilde hizalandığı normal yara izlerinin aksine, keloidlerde bu lifler genellikle gelişigüzel düzenlenmiştir. Bu düzensizlik, keloidin klinik olarak sert, kauçuksu dokusuna katkıda bulunur.

Keloidler ayrıca, normal yara izlerine göre daha fazla sayıda:

• Doku destek dokusu (ekstraselüler matris; ECM) bileşeni içerir. Bu bileşenler arasında tip I ve III kolajen, elastin, fibronektin ve proteoglikanlar bulunur.

• Kan damarı içerir.

• İnflamatuar hücreler (lenfositler ve makrofajlar gibi) içerir.

Bu aşırı bileşenler nedeniyle keloidler, çevredeki deriden kabarık, daha kırmızı veya daha mor görünmektedir.

Çok sayıda faktör keloid oluşumuyla ilişkilendirilmiştir. Keloid gelişiminin altında yatan mekanizmalar genel bir bakış açısıyla sıralanacak olur ise; hastaya ait genetik yatkınlık ve endokrin sistem dâhil olmak üzere biyolojik faktörler, epigenetik ve fibrozis ile yeni damar yapılarının oluşumu ile birlikte doku büyümesinde rol oynayan inflamatuar ve bağışıklık sistemi sinyal yollarının rolleri sıralanabilir.

Keloid Yatkınlığının Genetiği

• Keloidlerin kalıtımına ilişkin kapsamlı çalışmalarda hastalığın eksik penetranslı otozomal dominant kalıtım modu sergilediği bu nedenle aynı iale bireylerinde daha fazla kleoid gelişebileidği ifade edilmektedir. Bu ailesel yatkınlığın kliniği bazı bireylerde kulakta keloidler ile kendisini gösterirken bazılarında vücudun diğer kısımlarını tutan çok daha büyük keloidler bulunmaktadır.
• Ailesel kalıtım modundan sorumlu genler belirlenmeye çalışılmıştır. Japon keloid sıklığı görülen ailelerde kromozom 2q23 ve Afro-Amerikan ailelerde ise kromozom 7p11 ile bağlantı kanıtlar bulunmuştur.
• Keloidler, birkaç konjenital bozuklukta da klinik bir özellik olarak ortaya çıkabilir; bunların arasında en belirginleri Rubinstein-Taybi sendromu (RSTS) ve Goeminne sendromudur. Bu sendromlar ile ilişkili genetik varyantlar keloid gelişimindede rol oynayabilir. 
• Daha ileri genetik çalışmalar genlerde ek aday lokuslar tanımladı. Keloidler, farklı grupları etkileyen birden fazla gen ile monogenik yerine oligogenik bir kalıtım örüntüsüne uyuyor gibi görünmektedir. 
• NEDD4 geninin, çok sayıda etnik grupta keloid gelişimiyle ilişkisi göz önüne alındığında, keloid gelişiminde hayati bir işleve sahip olduğu görülmektedir. 

Endokrin Sistem ve Keloid Oluşumu

Renin-Anjiyotensin Sistemi

Artan kanıtlar, dokuların fibrotik süreçlerinde renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) bir rolü olduğunu göstermektedir. Renin-anjiyotensin, dokularda bulunan Anjiyotensin II (Ang II), anjiyotensin tip 1 (AT1) ve anjiyotensin tip 2 (AT2) reseptörleri ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) üzerinden etkili olmaktadır.

• AT1 reseptörleri dokuda fibrozisi ve skar oluşumunu kolaylaştırırken, AT2 reseptörleri AT1 reseptör aktivasyonu aracılığıyla oluşan fibrotik etkileri hafifletir.

• Ang II'nin esas olarak AT1 reseptör uyarımı yoluyla oluşan profibrotik etkisi; IL-6 gibi proinflamatuar mediyatörlerin, VEGF gibi anjiyogenik faktörlerin ve TGF-$\beta$1 ile bağ dokusu büyüme faktörü gibi fibrogenik faktörlerin salınımının artışı ile keloid gelişiminde rol oynamaktadır.

• Ayrıca Ang II'nin, fibrozisi baskılayan ajanları (yani, metaloproteinazların doku inhibitörlerini) azalttığı görülmektedir.

Çalışmalar, hipertrofik skar ve keloidlerin tedavisinde ACE/Ang II/AT1 reseptör yolunu hedeflemenin etkili olabileceğini göstermektedir.

Seks Hormonları

Keloidlerin cinsiyetler arasında başlangıç yaşı farkı olmamakla birlikte, her iki cinsiyette de ergenlik döneminde ortaya çıkmaktadır. Keloid oluşumunun etiyolojisinde veya ilerlemesinde lokalize hiperandrojenizmin potansiyel bir rolü olduğu düşünülmektedir. Androjenler, keloidlerin gelişiminde itici bir güç görevi görebilmektedir. Bu amaçla, bir androjen blokeri olan finasterid, keloidlerde kullanılmış ve kaşıntı ile keloid boyutunda azalmalar sağlanmıştır.

D Vitamini

D vitamininin, hücre çoğalması ve farklılaşmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı, özellikle keloid fibroblastlar tarafından aracılık edilen doku fibrozisi ilerlemesini azalttığı ve dermal fibroziste kolajen üretimini engellediği düşünülmektedir. Bu amaçla keloidlere intralezyonel D vitamini enjeksiyonu (cm² başına 0,2 ml [200.000 IU]) uygulanmıştır. Kalsiyum homeostazındaki klasik işlevinin ötesinde, D vitamini aynı zamanda hücre çoğalması, farklılaşması, onkogenezi, inflamasyonu ve fibrotik yanıtların da ayrılmaz bir parçasıdır. D vitamininin biyolojik etkisi, D vitamini reseptörü (VDR) aracılığıyla gerçekleşir. VDR'nin keloid patogenezinde potansiyel bir rolü olduğu ve koyu pigmentli cilde sahip bireylerde keloid skarı duyarlılığının artmasına katkıda bulunduğu ileri sürülmektedir.

Epigenetik ve Keloid Oluşumu

Epigenetik, biyolojide, DNA dizisinde (genetik kodda) herhangi bir değişiklik olmaksızın genlerin çalışma şeklini, yani hangi genlerin açılıp (aktif) hangi genlerin kapanıp (pasif) kalacağını inceleyen bilim dalıdır. Genetik, DNA dizisinin kendisidir (örneğin, bir kitabın kelimeleri). Bu dizilim genellikle doğumdan itibaren sabittir. Epigenetik ise bu dizilimi değiştirmeden, hangi "kelimelerin" (genlerin) okunacağını ve ne zaman okunacağını belirleyen mekanizmalar bütünüdür. Epigenetik değişiklikler, çevresel faktörler, diyet, yaşam tarzı (sigara, egzersiz), stres ve yaşlanma gibi dış etkenlere tepki olarak oluşur. Bu, bireyin yaşam tarzı seçimlerinin genlerinin ifade edilme biçimini değiştirebileceği anlamına gelir. Vücudunuzdaki bir kas hücresi ile bir sinir hücresi aynı DNA'ya sahiptir, ancak farklı işlevler görürler. Bu farklılaşma, bir hücrede kas genlerinin "açık", sinir genlerinin "kapalı" olmasını sağlayan epigenetik mekanizmalar sayesinde gerçekleşir. Epigenetik değişiklikler, hücre bölünmeleri sırasında korunabilir ve bazı durumlarda, nesiller arası kalıtımla (genetik kod değişmeden) aktarılabilir.

Epigenetik, DNA'nın nasıl okunacağını etkileyen kimyasal işaretler veya etiketler aracılığıyla çalışır. DNA metilasyonu DNA zincirindeki belirli bölgelere (genellikle genin başlangıcına) bir metil grubunun eklenmesidir. Bu eklenme genellikle ilgili genin ifadesini baskılar veya kapatır. DNA, hücreye sığmak için histon adı verilen proteinlerin etrafına sarılır. Histonların kimyasal olarak değiştirilmesi (örneğin asetil veya metil gruplarıyla), DNA'nın ne kadar sıkı sarılı olduğunu belirler. Sıkı sarılma, genin erişilemez ve kapalı kalmasına neden olur. Gevşek sarılma, genin erişilebilir ve aktif (açık) hale gelmesine neden olur.

Keloidler histon modifikasyonu, DNA metilasyonu, miRNA'lar, lncRNA'lar ve circRNA'lar dâhil olmak üzere birden fazla epigenetik bileşenin etkileşimini göstermektedir.

İnflamasyon ve Keloid Oluşumu

Sistemik Sitokinler

Sistemik inflamasyon, keloid gelişimini de düzenleyebilir. İnflamasyon; sitokinler, kemokinler ve tamamlayıcı sistemler tarafından düzenlenir. Bunlardan İnterlökinler (IL'ler), İnterferonlar (IFN'ler) ve Dönüştürücü Büyüme Faktörü (TGF), keloid gelişiminde kritik roller oynamaktadır.

• IL-6, keloid gelişiminde önemli bir rol oynayan proinflamatuar bir sitokindir. Aktif doku inflamasyon alanlarında üretilir ve keloidi olan hastalarda kan IL-6 seviyelerinde artışlar fark edilmiştir. IL-6 uyarımı ile dokuda fibroblastik hücre proliferasyonu ve matris sentezinin meydana gelebileceği, bunun da keloide neden olabileceği teorize edilmiştir.

• IL-37, IL-1 ailesine ait olan ve inflamatuar yanıtları baskılayan bir sitokindir. Keloidli hastalarda kanda IL-37 seviyeleri ile keloid şiddeti arasında negatif bir ilişki bulunmuştur. Sistemik IL-37 düzeylerinin azalmasına yönelik genetik duyarlılığın, keloid duyarlılığının artmasında rol oynayabileceği tahmin edilmektedir.

Doku Sitokinleri

Keloid oluşumunda rol oynayan doku sitokinleri arasında IL-22 ve IFN-alfa, beta ve gamma bulunmaktadır. T helper 2 sitokinleri, özellikle IL-4 ve IL-13'ün profibrotik mediyatörler olarak etkisiyle, yara izleri ve keloidlerin gelişiminde de önemli bir rol oynayabilir.

Makrofajlar ve Keloid İlişkisi

Makrofajların da skar oluşumunda önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Doku onarımı sırasında makrofajlar, iki ana fenotipe polarize olabilir: M1 ve M2. M1 makrofajları öncelikle mikrobiyal ürünler veya proinflamatuar sitokinler (özellikle IFN-gamma) tarafından polarze olur. M1 polarizasyonu ile nitrik oksit oluşurken TNF-alfa ve beta, IL-1beta, IL-12 ve IL-23 dâhil olmak üzere büyük miktarlarda sitokin salınımı olmakta. M2 makrofajları IL-4 ve IL-13 gibi sitokinler tarafından polarize olmakta ve öncelikle yara iyileşmesi, anjiyogenez ve bağışıklık baskılanmasında rol oynar. M1/M2 makrofaj polarizasyonundaki dengesizliğin patolojik keloid oluşumunda rol oynadığı gösterilmiştir. Daha yüksek bir M2 makrofaj polarizasyonu hipertrofik skar oluşumu ile ilişkilendirilmiştir. Yara iyileşmesinin erken evrelerinde M1 azalması ve bunu izleyen M2 makrofaj gecikmesi, patolojik skarlaşma ile ilişkilendirilmiştir.

Doku Büyüme Uyarımı ve Keloid Gelişimi

Büyüme Faktörü (GF) Sinyalizasyonu ve Keloid Patogenezi

Dokuda yeni kan damarlarının oluşumu(anjiyojenik faktörler)

Yeni kan damarlarının oluşumu (neovaskülogenez), yara iyileşmesinde sıkı bir şekilde düzenlenen bir süreçtir. Bu süreçteki önemli faktörler arasında VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü), endotel progenitör hücreleri (EPC'ler) ve endostatin bulunur. Patolojik skar oluşumunda gözlenen anormal kan damarı gelişiminde, proanjiyogenik ve antianjiyogenik faktörlerin dengesindeki düzensizliğin önemli bir rol oynadığı ileri sürülmüştür.

Birkaç çalışmada, keloidli hastaların serum VEGF seviyelerinin önemli ölçüde yüksek olduğu bulunmuştur. Çalışmalarda, keloidli hastalarda kan dolaşımında EPC seviyelerinin de arttığı bulunmuştur. Endostatin, tip XVIII kolajenin bir C-terminal parçasıdır ve VEGF'yi baskılayarak anjiyogenezin güçlü bir inhibitörüdür. Keloid hastalarının hem serum hem de dokularında endostatin seviyelerinin kontrollerden daha düşük olduğu bulunmuştur.

HIF-1 alpha ve Hipoksi

Dokularda hücredeki hipoksinin temel sensörü ve aracısı HIF-$1\alpha$'dır. Keloid yapılarda yüksek HIF-$1\alpha$ seviyeleri bulunmuştur. HIF-$1\alpha$ salınımı, keloid fibroblastlarının proliferasyonunu önemli ölçüde artırır ancak normal cilt fibroblastlarını etkilemez. Yüksek HIF-$1\alpha$ seviyeleri, glikoliz yoluyla adenozin trifosfat (ATP) sentezinin yukarı ve mitokondriyal ATP sentezinin aşağı düzenlenmesiyle, dokuda glikolitik yolların yukarı ve oksijene bağlı oksidatif fosforilasyon yolunun aşağı düzenlenmesiyle sonuçlanır. HIF-$1\alpha$'yı hedef alan resveratrol, bu amaçla keloidlerde tedavi amaçlı kullanılmıştır.

TGF-beta

TGF-beta/SMAD sinyal yolu, yara oluşumunun en iyi bilinen düzenleyicilerinden biridir. TGF-beta, yara iyileşmesi sırasında yaygın olarak hasarlı dokular, fibroblastlar ve M2 makrofajlar tarafından üretile bir sitokindir. TGF-beta sonrasında SMAD proteinlerini aktive eder ve bu da endotel-mezenkimal geçişi indükleyerek miyofibroblastların ve sonrasında tip I kolajenin üretimini kolaylaştırır. TGF-beta/SMAD sinyal yolunun anormalileri kolajen aşırı üretimine ve ardından kontrolsüz skar dokusu birikimine neden olabilir. TGF-beta (özellikle TGF-beta1 ve 2) keloid dokuda normal deriye göre yüksektir. 

NOTCH Sinyalizasyonu

NOTCH sinyal yolu reseptör-ligand etkileşimini içeren oldukça korunmuş bir hücre-hücre iletişim yoludur.  Bu yol, keratinosit çoğalması ve farklılaşmasını düzenleyerek cilt homeostazının korunmasında hayati bir rol oynar.  NOTCH1'in kök hücrelerin çoğalma hızını azalttığı, NOTCH2 ve NOTCH3'ün ise keratinosit terminal farklılaşmasını indüklediği bulunmuştur. NOTCH sinyal yolu birden fazla organda, doğrudan gen aktivasyonu ve/veya TGF-beta, NF-kappaB, beta-katenin ve çeşitli düzenleyici miRNA'lar üzerinden etkileşim yoluyla dokuda fibrozisi aktice etmektedir. NOTCH'un keloid gelişimindeki spesifik rolü tam olarak anlaşılmamış olsa da keloid dokuda normal deriye kıyasla önemli ölçüde yüksek NOTCH reseptörleri bulunmuştur. 

Jak/STAT Yolu

Jak-STAT yolu, çeşitli dokularda hücre döngüsünü ve homeostatik süreçleri düzenleyen, evrimsel olarak korunmuş bir hücre sinyal yoludur. Kısaca, bir ligandın Jak-STAT reseptörüne bağlanması, hücre içi Jak proteinlerinin dimerizasyonunu indükleyerek STAT proteinlerinin ayrışmasına yol açar ve bu da daha sonra hücre çekirdeğine taşınarak genleri indükler. Çoğu çalışma keloid doku ve keloid fibroblastlarda STAT3 ekspresyonunun arttığını göstermektedir. Keloidlerde Jak1 ve Jak2'nin yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Jak-STAT yolu TGF-beta üzerinden fibroza yol açtığı gösterilmiştir. Keloid dokuda yükseldiği bilinen bir sitokin olan IL-6, STAT3'ün olası bir indükleyicisi olarak öne sürülmüştür. 

Keloidler, genetik, endokrin, epigenetik, immün ve hücre sinyalleme bozuklukları dâhil olmak üzere yukarıda tanımlanan çok çeşitli unsurları kapsayan karmaşık bir patofizyolojiye sahiptir. Keloidler, sınırsız dokusal büyüme, immünolojik ortamındaki değişiklikler, hücresel sinyalleme ve metabolizmadaki değişikliklerle karakterize karmaşık bir biyolojik ekosistemi temsil eder. Tüm özellikleriyle kanser dokusuna benzemekle birlikte, keloidlerin metastaz yapma veya hastanın sağ kalımına doğrudan bir tehdit oluşturma kapasitesi kesinlikle yoktur.

Tedavi seçenekleri arasında günümüzde keloidleri ortadan kaldırabilecek sistemik bir tedavi bulunmamaktadır. Bununla birlikte, keloidlerin lokal kontrolü için geniş bir seçenek yelpazesi bulunmaktadır. Tedavi seçenekleri genellikle hastalığın şiddetine ve vücutta yerleşim yerine göre belirlenir.

• Hafif keloidlerde; silikon jel örtüler, basınç (kompresyon) terapileri, topikal ve/veya intralezyonel steroidler, elektroradyoterapi, kriyoterapi ve lazer kombinasyonu uygulanır.

• Daha agresif tedaviler arasında ise radyasyon, intralezyonel kemoterapötikler (florourasil [5-FU]) ve cerrahi yaklaşımlar tanımlanabilir.

Bu tedavi yaklaşımları, beş temel mekanizma aracılığıyla yara dokusu hücrelerinin daha fazla çoğalmasını önler:

1. Yara dokusuna kan akışının kesilmesi/azaltılması (kompresyon tedavileri gibi),

2. İnflamasyonun azaltılması (kortikosteroidler gibi),

3. Yüksek oranda çoğalan hücrelerin baskılanması (kemoterapötikler gibi),

4. Keloidin yıkımı (doğrudan yıkım [elektroradyoterapi, kriyoterapi ve lazer gibi] veya

5. Keloidin direkt çıkarılması (cerrahi gibi).

Bu mevcut tedavilerden daha etkili olabilecek potansiyel yeni tedaviler geliştirilmektedir. Umut vadeden tedavi hedefleri arasında RAS, androjenler, D vitamini, IL-13, HIF-$1\alpha$, TGF-$\beta$ ve Jak-STAT bulunmaktadır. Bu yollar, piyasada bulunan ilaçlar aracılığıyla hedeflenmektedir. Ek deneysel hedefler arasında farklı sitokin inhibitörleri, VEGF inhibitörleri ve NOTCH1 inhibitörleri bulunmaktadır. Antikolajenik ajanlar da potansiyel bir tedavi yaklaşımı olarak önerilmiştir.

Genellikle monoterapi yeterli olmaz ve hastalar genellikle yeterli hastalık kontrolü ve hafifletme sağlamak için bir kombinasyon yaklaşımına ihtiyaç duyarlar.