Derinin yapısında bulunan dendritik hücreler, makrofajlar, T ve B lenfositler, lenfoid hücreler, granülositler gibi immün sistem hücreleri, alerjen ve patojenlere karşı derinin ilk inflamatuar cevabını oluşturdukları gibi kronik inflamatuar deri hastalıklarından da sorumludurlar. İmmün cevap ve inflamasyon ile buna bağlı gelişen inflamatuar deri hastalıklarında bu hücreler tarafından sitokinler üretilmektedir (interlökinler, interferonlar ve diğer moleküller). Sitokinler, immün sistem tarafından hücreler arası iletişimde kullanılan faktörler olup hormonlardan farklı olarak reseptörlerinin yapısında intrinsik tirozin kinaz bölgesine sahip değillerdir. Sitokinlerin sinyallerinin hücre membranından nükleusa iletimi, reseptöral yapıda olan transmembranöz sinyal iletim sistemleri ile yapılmaktadır. Bu reseptörler, hücre içindeki kinaz aktivitelerini sitoplazmik protein kinazlar aracılığıyla yerine getirirler.

Sitoplazmik protein kinaz ailesi, sitoplazmik tirozin kinaz grubunda yer alır ve dört Janus Kinaz (JAK) proteininden (JAK1, JAK2, JAK3 ve Tirozin kinaz 2 - Tyk2) oluşur. Her bir kinaz, seçici olarak farklı reseptörlerle ilişkilidir. Memelilerde JAK1, JAK2 ve Tyk2 hemen her hücrede bulunurken, JAK3 öncelikli olarak hematopoietik, miyeloid ve lenfoid dokularda bulunmaktadır.

Hücre membranında sitokin reseptörü-JAK kompleksi oluşturulur. Sitokinler, bu reseptörlerinin hücre dışındaki ligand bağlanma alanına bağlandıktan sonra JAK, fosforilasyon ile aktive olmakta ve reseptörlerin sitoplazmik bölgelerindeki tirozin rezidülerini fosforile etmektedir. Tirozin bölgelerinden fosfor bağlanan reseptörler, STAT proteinlerinin (Signal Transducers and Activators of Transcription) bu yapıya bağlanması için uygun hâle gelir. Reseptöre bağlanan STAT proteinleri, JAK tarafından fosfat bağlanarak aktifleştirilir. Aktifleşen STAT proteinleri serbest kalarak dimer oluşturur ve hücre çekirdeğine gelirler. Burada DNA üzerinde özgül cevap elemanı dizileri ile etkileşerek hedef genlerin transkripsiyonunu uyarırlar. JAK'larda olduğu gibi yedi STAT proteini (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B ve STAT6) tanımlanmıştır. Aynı sitokinler farklı JAK’ları kullanabilmekte ve farklı STAT’ları aktive edebilmektedir.

JAK’lar, sitokin reseptörlerinin hücre içinde kalan alanlarında bulunduklarından, protein yapısındaki büyük moleküller olan biyolojik ajanlar tarafından hedeflenemezler. JAK inhibisyonu için uygun fiziksel ve kimyasal özellikleri olan ve hücre membranını geçebilen küçük moleküllü ilaçlara ihtiyaç vardır. Biyolojik ajanlar, belirli tek bir sitokine veya o sitokine ait reseptöre bağlanarak uzun süre inhibisyon ve buna bağlı etki gösterebilirken, JAK inhibitörleri pek çok sitokine ait hücre içi sinyalini aynı anda modüle edebilmektedirler. Küçük moleküllerin bir diğer avantajı da, enjeksiyonla uygulanma zorunluluğu bulunan biyolojik ajanlardan farklı olarak oral ya da topikal olarak da kullanılabilmeleridir.

Polistemia vera ve primer miyelofibrozis gibi hematolojik hastalıkların gelişiminde JAK2 mutasyonunun rolünün saptanmasıyla, ilk olarak birinci kuşak JAK inhibitörlerinden olan ruksolitinibin (Jakafi®) bu hastalıklarda kullanımı onaylanmıştır. Sonrasında sırasıyla ruksilitinib ve tofasitinib geliştirildiğini görmekteyiz. Tofasitinib ($\text{Xeljanz}$), 2012 yılında FDA tarafından otoimmün hastalıkların tedavisinde onaylanan ilk JAK inhibitörüdür.

Pek çok dermatolojik durum ile ilişkili sitokinler (IFN$\alpha$, $\beta$, $\gamma$, IL-2, $\gamma$ gama zincir interlökinleri IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13 ve IL-23) bu sinyal yolağını kullanmaktadır. Sitokinler ve bunlar ile ilişkili hücre içi sinyal yolakları, immün homeostazın bozulmasına ve kronik inflamasyon, otoimmün sendromlar ve maligniteler gibi patolojilerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. TNF $\alpha$, IL-1, IL-17 bu sinyal yolunu kullanmamalarına rağmen, diğer STAT bağımlı sitokinlerin inhibe edilmesi bu sitokinleri indirekt olarak baskılamaktadır. Ayrıca son yıllardaki immünohistokimyasal çalışmalar, JAK-STAT üyelerinin bazı inflamatuar deri hastalıklarında belirgin olarak daha fazla yapıldığını göstermiştir. Bu nedenle JAK baskılanması, immün hücre aktivasyonunu ve inflamasyonu önlemekte/baskılamaktadır.

Psoriasis Tedavisinde JAK İnhibitörleri

Psoriasis'te altta yatan temel patolojik süreç, deri hücreleri olan keratinositler ile deri bağ dokusundaki immün sistem hücrelerinin düzensiz etkileşimleri sonucunda oluşan inflamasyon ve epidermal hiperproliferasyondur (aşırı ve düzensiz çoğalma). IL-12 ve IL-23 psoriasis patogenezi için temel sitokinlerdir. IL-23, $\text{Th}17$ hücrelerinden patogenezde önemli rol oynayan IL-17 oluşmasını stimüle eder. $\text{IL}-17$, JAK-STAT yolağını kullanmıyor olsa da IL-23’ün bloke edilmesi, $\text{IL}-17$'de indirekt azalmaya yol açar.

Psoriasis tedavisinde kullanılan JAK inhibitörü tofasitinib, JAK1 ve JAK3 fosforilasyonunu inhibe ederek $\text{IL}-6$'nın neden olduğu $\text{STAT}1$, $\text{STAT}3$ ve $\text{STAT}5$ fosforilasyonunu durdurmaktadır. Tofasitinib $\text{JAK}2$ üzerine daha az, $\text{TYK}2$ üzerine ise minimum etkilidir. Bu yüzden Pan-JAK inhibitörü olarak kabul edilir. Tofasitinib, $\text{IL}-17\text{A}$, $\text{IL}-17$ ve $\text{IL}-22$ üretimini, $\text{Th}1$ hücrelerinin diferansiasyonunda etkili olan $\text{IL}-23\text{R}$ ekspresyonunu azaltır. Tofasitinib, psoriasis tedavisinde etkin sonuçları ile kullanılırken, yan etkiler arasında enfeksiyon ve malignite düşük olmuş, en sık görülen yan etki ise nazofarenjit olmuştur.

Psoriasis'in oral tedavisinde çalışmaları devam eden bir diğer JAK inhibitörü ise baricitinib'tir.

Atopik Dermatit Tedavisinde JAK İnhibitörleri

Atopik dermatit patogenezinde aşırı bir $\text{Th}2$ cevabı olduğu kabul edilmektedir. Hastalığın kronik fazında ise aşırı $\text{Th}17$ ve $\text{Th}22$ cevabı görülmektedir. $\text{Th}2$ immün cevabında etkili olan ve $\text{IgE}$ sentezini düzenleyen $\text{IL}-4$ ve $\text{IL}-13$ sitokinlerinin blokajı (eozinofil aktivasyonunda ve regülatuar $\text{T}$ hücrelerini baskılamada rolleri var) tedavide etkili olmaktadır. Bir diğer $\text{Th}2$ sitokin olan $\text{IL}-5$ ise inflamasyon alanlarına eozinofillerin kemotaksisini sağlamaktadır. Bahsi geçen bu sitokinler, hücre içi etkilerini JAK-STAT yolağını aktive ederek göstermektedirler. Bu amaçla JAK inhibitörleri kullanılmaktadır.

Topikal $\%1.5$'lik ruksilitinib içeren kremler, oral kullanılan baricitinib, abrocitinib, upadacitinib kullanımının atopik dermatitte kaşıntı gibi semptomları önemli oranlarda azalttığı gösterilmiştir. Ancak hâlen bu inhibitörlerin faz çalışmaları devam etmektedir.

Alopesi Areata Tedavisinde JAK İnhibitörleri

Alopesi areata gelişiminde saç foliküllerinin hücresel düzeyde immün-korunma özelliklerini kaybettikleri (normal koşullarda anajen dönemdeki kıl folikülü immün korunma alanına sahiptir) ve $\text{CD}8+\text{ T}$ hücreleri ve $\text{NK T}$ hücreleri tarafından saldırıya uğradıkları gösterilmiştir. Bu hücrelerin $\text{IFN-}\gamma$ sekresyonu, $\text{IL}-2$ ve $\text{IL}-15$ tarafından teşvik edilmektedir. $\text{INF-}\gamma$, $\text{IL}-2$ ve $\text{IL}-15$ sitokinlerinin salınımı da JAK/STAT yolağına bağımlıdır. Alopesi areatalı hastaların patogenezinde JAK/STAT yolağının ilişkisi olduğu anlaşıldıktan sonra, alopesi areatalı hastalarda tofasitinib ve ruksolitinib kullanımı ile ilgili çalışmalar yapılmıştır. Anti-inflamatuar etkilerinin yanı sıra, JAK inhibitörlerinin kıl folikülündeki kök hücrelerini artırdığı da gösterilmiştir.

Orta-ağır alopesi areata hastalarında kullanım çalışmaları devam etmektedir. Şimdiye kadar çalışmalar, JAK inhibitörü tedavisinin alopesi areatada etkili olduğunu göstermekte ancak tedavi bitimindeki yüksek oranda hastalığın tekrar ortaya çıkma oranı, çoğu hastada idame tedavisinin gerekliliğini göstermektedir.

Vitiligo Tedavisinde JAK İnhibitörleri

Vitiligo gelişiminde $\text{INF-}\gamma$'nın major rol oynadığı, $\text{CD}8+\text{ T}$ hücrelerinin oluşturduğu inflamasyonla melanositlerin hasarlandığı iyi bilinmektedir. $\text{INF-}\gamma$ salınımı JAK/STAT yolağına bağımlı olduğu için vitiligolu hastalar JAK inhibitörleri ile tedaviden fayda görebilirler. Bu amaçla 50 yaş üstü gibi ileri yaşlarda ve tedavilere dirençli hastalarda tofasitinib ve ruksolitinib gibi JAK İnhibitörleri kullanılmıştır.

Diğer Deri Hastalıklarında JAK İnhibitörleri

Aşağıdaki hastalıkların tedavisine dönük çalışmalar devam etmektedir:

• Akut ve kronik graft versus host hastalığı

• Lupus hastalığı

• Sjögren sendromu

• Kutanöz $\text{T}$ hücreli lenfoma ve Sezary sendromu

• Hipereozinofilik sendrom

• Allerjik kontakt dermatit

• Eroziv liken hastalığı

• Liken planus

• İdiyopatik eritema multiforme

• Morfea

• Hidroadenitis supurativa

• Sarkodozis, granuloma annulate ve nekrobiozis lipoida gibi granülomatöz hastalıklar

• Kronik aktinik dermatit

Bu ilaçlar ağır böbrek yetmezliğinde, karaciğer yetmezliğinde, flukonazol ve ketokonazol gibi $\text{CYP}3\text{A}4$ ve $\text{CYP}2\text{C}9$ enzimlerini inhibe eden ilaçlar ile birlikte kullanılmamalı ya da doz düzenlenmelidir.

Bu ilaçların kullanımına başlamadan önce, bir ay sonra ve sonrasında üç ayda bir hemogram, böbrek fonksiyon testi, karaciğer fonksiyon paneli, açlık lipid paneli ile kan tahlil kontrolleri yapılmalıdır.

Bu ilaçların kullanımında enfeksiyon riski önemli görülmektedir. En sık nazofarenjit, üst solunum yolu ve üriner sistem enfeksiyonlarına rastlanmıştır. Varisella zoster virüs reaktivasyonu (ZONA) sık ortaya çıkmaktadır. Tüberküloz ciddi bir risk oluşturmaktadır.

JAK inhibitörü tedavisi alan hastalarda doz bağımlı olarak hafif-orta düzey anemi, lökopeni, nötropeni, lenfopeni ve trombositopeni görülebilmektedir.

Diğer immün süpresif tedavilerde olduğu gibi, JAK inhibitörü tedavisine bağlı teorik olarak artmış malignite riski bulunmaktadır.

STAT İnhibitörleri

Bunlara dönük klinik çalışmalar daha çok erken safhalardadır. $\text{STAT}3$ ve $\text{STAT}5$'in hücrenin büyümesi ve yaşamının düzenlenmesi üzerine etkileri vardır ve bu faktörler onkoloji alanında kendine yer bulmaktadır.

JAK inhibitörlerinin dermatolojide kullanımı oldukça önemli olmakla birlikte henüz emekleme dönemindedir. Otoimmün ve inflamatuar deri hastalıklarında JAK inhibitörlerinin kullanımını değerlendiren çalışmalar devam etmektedir. Bu çalışmaların sonuçları son derece önemlidir.

JAK İnhibitörlerinin romatoid artrit gibi hastalıklarda kullanım onayı bulunmakla birlikte, dermatolojide kullanımı ile ilgili henüz onayları bulunmamaktadır. Ancak JAK inhibitörleri hem hastalar hem de dermatologlar için büyük umut vaat etmektedir.