Metformin, diabetes mellitus tedavisinde kan şekeri düzenleyici olarak güvenliği ve etkinliği kanıtlanmış, yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. Ancak metforminin etkinliği, şeker hastalığının tedavisinin ötesine uzanmaktadır. Antidiyabetik rolünün yanı sıra, günümüzde obezite, polikistik over sendromu ve meme kanserini önleme dahil olmak üzere çeşitli durumların tedavisinde kullanılmaktadır. Metformin, son yıllarda insülin duyarlılığını iyileştirme, antiandrojenik, antioksidan, antiinflamatuar, antifibrotik etkileri ile skar gelişimini engelleme ve kan damarı sağlığını iyileştirme etkinlikleri gösterildikçe birçok cilt hastalığının tedavisinde destek amaçlı kullanılabileceği düşünülmüştür. Metforminin dermatolojik koşullardaki etkinliğini doğrulamak için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır. Bu derleme, bazı cilt hastalıklarının gelişim süreçlerine odaklanarak bu süreçlerde metforminin etkinliğini anlatmaya çalışmaktadır.

Biguanid türevi olan metformin, 1950'lerden beri tip 2 diabetes mellitus tedavisinde kullanılmaktadır. Son çalışmalar, metforminin şeker hastalığı dışında kanser önleyici, obezite, karaciğer hastalıkları ve kardiyovasküler hastalıklarda da kullanılabileceğini bildirmektedir. Altta yatan mekanizma tam olarak açıklanamamakla birlikte, metforminin hirsutizm, akne, hidradenit, akantozis nigrikans, rosacea ve sedef hastalığında kullanımı ümit verici sonuçlar göstermektedir. Metforminin cilt hastalıkları üzerindeki etkinlikleri aşağıda başlıklar halinde özetlenmiştir.

Metforminin antiandrojen etkileri

Hiperandrojenizm ve cilt hastalıkları 

Androjenler, cilt de dahil olmak üzere vücudumuzda birçok organı etkileyen iyi bilinen hormonlardır. Androjenlerin güçlü formları olan testosteron ve dokuda daha aktif metaboliti olan 5α-dihidrotestosteronun (DHT) cilt dokularında reseptörleri bulunmaktadır ve reseptörlere bağlanarak etki göstermektedir. Androjenlerin dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstendion gibi zayıf formları ise testosteron ve DHT'ye dönüştürülerek etki göstermektedir. Ciltte yağ bezlerinde, sebositlerde, saç/kıl foliküllerinin dermal papilla hücrelerinde ve kök kılıfında, ter bezlerinde, endotel hücrelerinde ve deri keratinosit hücrelerinde androjenik reseptörler tanımlanmıştır. Androjen ve reseptörleri saç büyümesini, yağ bezlerinin proliferasyonunu, sebum üretimini ve cildin keratinizasyonunu etkileyebilmektedir. Bu nedenle androgenetik alopesi, akne vulgaris, hidradenitis, hirsutizm ve akantozis nigrikans dahil olmak üzere bir dizi cilt hastalığının gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir.

Akne vulgaris, 15-25 yaş döneminde yaygın görülen ciltte pilosebase ünitlerin hastalığıdır. Başlıca patojenik faktörleri arasında pilosebase ünitte keratinizasyon, sebum üretimi, C. acnes bakterileri ve lokal inflamasyon bulunmaktadır. Multifaktöriyal bir süreçten bahsedilmekle birlikte, androjenik kaynaklı hormonal düzensizlik de rol oynayabilmektedir (özellikle sebum üretimini artırarak). Son çalışmalarda insülin benzeri büyüme faktörü-1'in (IGF-1) androjen reseptör sinyallemesini uyardığı ve hiperseboreye neden olduğu gösterilmiştir. Sebum açısından zengin koşullar, C. acnes'in kolonizasyonuna neden olmaktadır. Ayrıca IGF-1, yağ bezlerinde sebositlerdeki Toll benzeri reseptör (TLR) 2/4 salınımını artırarak aknede inflamatuar sitokin yanıtlarını tetikler. Özetle, IGF-1 akne kliniğini alevlendirmektedir. Bu bağlamda, akne, yüksek glisemik yüklü diyet, süt tüketimi ve polikistik over sendromu (PCOS) gibi IGF-1'in yükseldiği koşullar altında şiddetlenir.

Hidradenitis suppurativa, ciltte pilosebase-apokrin ünitesinin kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Vücudun koltuk altı, kasık gibi katlantılı bölgelerinde derin yerleşmiş nodüller, apseler, fistüller, sinüs yolları ve hipertrofik skarlarla karakterizedir. Eşlik eden hastalıklar ve risk faktörleri arasında sigara içme, obezite, metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık, diyabet ve inflamatuar bağırsak hastalığı bulunur. Neden tam olarak açıklanmamıştır. Diğer inflamatuar cilt hastalıklarına benzer şekilde, bağışıklık düzensizliğinin süreçte önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Androjenlerin hastalıkla ilişkili olduğu şüpheleri bulunmaktadır. Hastalığın erkeklerde daha ağır klinik formda olması, kadınlarda adet öncesi alevlenmelerin görülmesi ve bazı hastalarda yüksek konsantrasyonlarda toplam testosteron ve serbest androjen indeksi skorları bunu desteklemektedir. Hastaların çoğunda normal serum androjen seviyeleri gözlemlendiği için androjenlerin ciltte aktif metabolitlere dönüşümünün arttığı tahmin edilmektedir. Ayrıca hastalarda normal androjen profillerine rağmen, spironolakton, finasterid ve siproteron asetat dahil olmak üzere antiandrojen tedavilerin klinik yanıtları başarılı olarak bildirilmiştir. Bunlar, androjenlerin hastalık gelişiminde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Metforminin anti-androjenik etkisi ve klinik kullanımı

Metformin  glikoz taşıyıcı 4 (GLUT4) salınımını arttırarak dokularda glikoz kullanımını kolaylaştırır, insülin duyarlılığını artırır ve IGF-1 seviyelerini azaltır.  Azalan IGF-1 seviyeleri FoxO1 üzerinden androjen reseptör sinyallemesini baskılar. Metformin, IGF-1 tarafından aktive edilen mTORC1'i aşağı doğru düzenler.  Metforminin bu anti-androjenik etkileri polikistik over hastalarında kullanımında gösterilmiştir; metformin bu hastalarda insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein (IGFBP)-1'i artırarak serbest biyoaktif IGF-1'i seviyesini azaltmaktadır. Metformin ayrıca hiperandrojenizme bağlı olarak gelişen TLR4 ile ilişkili nükleer faktör kappa B (NF-κB) sinyal yolunu da baskılayarak sitokinler üzerinden inflamasyonu baskılamaktadır. Ayrıca ciltte dokularda testosteron kaynaklı androjen reseptör salınımını baskılar. Bu anti-androjenik etkileri ile metforminin hiper-androjenizm ve insülin direnci ile ilişkili hastalıklarda; polikistik over sednromu, hirsutizm, obezite, akne vulgaris ve hidradenitis suppurativada kullanılmaktadır. 

Metforminin antianjiyogenik etkileri

Anjiyogenezis ve cilt hastalıkları 

Anjiyogenez, önceden var olan kan damarlarından yeni kan damarlarının oluşumudur. Yara iyileşmesi de dahil olmak üzere dokuların fizyolojik onarımı için gereklidir. Bununla birlikte, ciltte aşırı anjiyogenez, sedef hastalığı, atopik dermatit, rosasea, hemanjiyomlar, keloid, melanom ve melanom dışı cilt kanseri de dahil olmak üzere çeşitli cilt hastalıklarında gösterilmiştir. Anjiyogenez, hipoksik doku tarafından vasküler endotelyal büyüme faktörleri (VEGF'ler), fibroblast büyüme faktörleri (FGF'ler), anjiyopoietinler (Ang1 ve Ang2), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF-β) gibi anjiyojenik faktörlerin salınmasıyla tetiklenir. Ciltte epidermal bazal membranın ve hücre dışı matrisin (ECM) parçalanmasını sağlayan metalloproteinazlar (MMP'ler), MMP-9, VEGF'yi aktive ederek anjiyogenezi teşvik eder. Bu anjiyogenik faktörlerin başlıca kaynağı bağışıklık hücreleri olduğu için anjiyogenez, kronik inflamatuar cilt hastalıklarına eşlik edebilir. Bağışıklık hücrelerinden nötrofiller VEGF-A ve MMP'ler, mast hücreleri ve makrofajlar VEGF-A ve VEGF-B yapımını sağlarken, lenfositlerden T-helper tipi 17 (TH17) VEGF-A'yı artırarak anjiyogenezi güçlendiren interlökin (IL) 17 üretimini sağlamaktadır.

Rosasea, sıklıkla yüzü etkileyen kronik bir inflamatuar hastalıktır. Neden tam olarak aydınlatılamamakla birlikte, inflamatuar yol, doğuştan ve adaptif bağışıklık sistemlerinin düzensizliği ve nörovasküler düzensizlik suçlanmaktadır. Isı, güneş, ultraviyole radyasyonu, duygusal stres, mikroorganizmalar, alkol ve cildi tahriş edici maddeler, kliniği tetikleyici faktörler olarak tanımlanır. Rosaseada TLR2, birkaç tetikleyici faktör ile ciltte artarken, kallikrein 5 (KLK5) aracılığıyla katelisidin LL-37'nin aktivasyonunu indükler ve inflamatuar sitokinler, kemokinler, proteazlar ve anjiyojenik faktörler salgılanarak klinik olarak gözlenen eritem ve teleanjiektaziye neden olan anjiyogenez gelişir. TLR2 ayrıca, NLRP3 inflamazomunu aktive ederek IL-1β, tümör nekroz faktörünü (TNF) ve prostaglandin E2 sentezi üzerinden inflamasyona neden olmaktadır. Son yıllarda ciltte keratinositleri, endotel hücreleri, doğuştan ve adaptif bağışıklık hücrelerinde bulunan proteaz aktiveli reseptör 2'nin (PAR2), rosaseada inflamasyonun temel aracısı olduğu gösterilmiştir. Özetle, TLR2, PAR2 ve NLRP3 aktivasyonu, bunu takip eden T-helper tip 1 (TH1) hücreleri, TH17 hücreleri, makrofajlar ve mast hücrelerinin aktive olması ile rosasea hastalarının cildinde VEGF, TGF-β, IL-17 ve MMP'ler gibi anjiyojenik faktörler serbest kalmaktadır.

Hidradentitis suppurativa gibi kronik inflamasyonun olduğu ciltte temel sitokinler arasında TNF-α, IL-1β ve IL-17 bulunmaktadır. Keratinositler ve aktive edilmiş dendritik hücreler tarafından salgılanan TNF-α, yağ hücrelerini ve kas hücrelerini aktive ederek hatalı insülin sinyallemesini artırmaktadır. Ayrıca TH17 hücrelerini de artırarak IL-17 seviyelerinin yükselmesine neden olmaktadır. TNF-α ile birleşen IL-1β, MMP2 ve MMP9'u aktive etmektedir. IL-17, nötrofillerde ve makrofajlarda NLRP3 inflammasomunu uyarır. Bu uyarım, TNF-α, IL-1β, kaspazlar ve MMP'leri artırarak inflamatuar yanıtları daha da güçlendirir. Hastalıkta anjiyogenezin rolü henüz tam açıklanamamış olmakla birlikte, NLRP3 inflammasomunun aktivasyonu, MMP9 aşırı yapımı, TNF-α, IL-1β ve IL-17'nin yüksek seviyeleri anjiyogenezi tetiklemektedir. Ayrıca hastalıkta keratinosit kaynaklı proinflamatuar medyatörlerden biri olan IL-1α, VEGFR-2 yoluyla anjiyogenezi ve pilosebase ünitin deriye açılım kanalındaki infundibulumda komedogenezi tetiklemektedir.

Akne vulgariste yapılan çalışmalarda pilosebase ünitlerde foliküler hiperproliferasyon ve komedon oluşumunun IL-1α ile uyarıldığı ve IL-1α'nın güçlü bir anjiyojenik faktör olduğu gösterilmiştir. Aknede epidermiste C. acnes tarafından salgılanan lipaz, hiyalüronidaz ve proteazları tanıyabilen TLR'ler, özellikle TLR2 ve TLR4'ün salınımının arttığı bulunmuştur. Bu artış, IL-1, TNF-α, IL-8, prostaglandinler, lökotrienler ve MMP9 üretimine neden olur. Ek olarak, C. acnes, NLRP3 ve kaspaz-1 aracılığıyla inflammasom yoluyla IL-1β ve IL-18 salınımını destekler. Akne vulgaristeki TH1 ve TH17 hücreleri tarafından interferon-γ, IL-1β, TGF-β ve IL-17 dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinler salgılanır.

Metforminin anti-anjiyogenez etkisi ve klinik kullanımı

Metforminin anti-anjiyojenik etkileri için birçok klinik araştırma yapıldığını görmekteyiz. Örneğin, kanserler üzerine yapılan çalışmalarda, metformin PDGF-B, hipoksiye bağlı faktör-1α (HIF-1α) kaynaklı VEGF-A, IGFBP-2, IGFBP-3, PDGF-AA, MMP9, endostatin ve anjiyojenini düşürerek anjiyogenezi inhibe ettiğini göstermiştir. Polikistik over sendromunda anormal anjiyogenez ve insülin direnci görülmektedir. Metformin bu sendromda, anti-anjiyojenik trombospondin-1 seviyesini yükselterek anjiyogenezi azaltır. Metformin birçok cilt hastalığında kullanılmakla birlikte rosasea, hidradenitis suppurativa ve akne vulgariste anti-anjiyojenik etkileri henüz tam olarak bilinmemektedir.

Metforminin anti-anjiyojenik etkilerinin spesifik mekanizmaları arasında VEGF salınımının baskılanması ve mTORC1 sinyal yolu üzerinden etkinliği bulunmaktadır. Hücresel büyüme, metabolizma ve sağkalımı düzenleyen mTORC1 sinyal yolu düzensizliği, kontrolsüz hücre çoğalmasına ve inflamasyona yol açabilir. Bu sinyal yolu, atopik dermatit, sedef hastalığı, pemfigus, rosasea, hidradenitis suppurativa ve akne vulgaris dahil olmak üzere çeşitli inflamatuar cilt hastalıklarında aktive olduğu gösterilmiştir. LL-37, TLR2'ye bağlanarak mTORC1 sinyal yolunu aktive etmekte, bu da pozitif bir geri bildirim döngüsünde katelisidinin LL-37'ye ayrılmasını artırır ve bir kısır döngü yaratmaktadır. mTORC1 sinyal yolunun aktivasyonu hidradenitis, rosasea ve akneli hastaların hem lezyonlu hem de lezyonsuz cildinde arttığı bildirilmiştir. mTORC1, TH17 hücre farklılaşması ile IL-17 üretimi artışı ile anjiyogenezi sağlayabilir.

Metforminin, doğrudan MMP9'a bağlanarak onun bozunmasına yol açtığı gösterilmiştir. Metformin ayrıca NLRP3 inflammasomunu bloke ederek TNF-α, IL-1β ve IL-17A kaynaklı inflamatuar yanıtları inhibe etmektedir. Özetle, metforminin mTORC1, VEGF, TLR2, IL-1, IL-17, NLRP3 ve MMP9 gibi anjiyojenik faktörleri hedef alması nedeniyle akne, rosasea ve hidradenitis hastalarında faydalı olabilir.

Metforminin antifibrotik etkileri

Fibrozis ve cilt hastalıkları 

Fibrozis, doku hasarına karşı bağ dokusu bileşenlerinin aşırı birikmesiyle oluşan fizyolojik bir süreçtir. Buna karşın ciltte aşırı fibrozis, hipertrofik skarlar, keloidler, kronik kutanöz greft-versus-host hastalığı ve skleroderma dahil olmak üzere patolojik durumlara yol açabilmektedir. Hücreler arası destek dokuların (ECM) aşırı yapımı gibi düşünebileceğimiz fibrozis, akne vulgaris, hidradenitis, rosasea ve rinofima gibi cilt hastalıklarında da görülmektedir. Dokularda hücreler arası destek dokular fibroblastlar ve miyofibroblastlar tarafından sentezlenir ve bu sentezi TGF-β sinyal yolu düzenler. TGF-β1 bu hücrelerde TGF-β reseptörüne bağlanarak etki göstermektedir. TGF-β'ye ek olarak, oksidatif stres, mekanik gerginlik ve bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF), PDGF, FGF, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 ve IL-21 gibi diğer birçok faktör bu üretimi desteklemektedir.

Metforminin antifibrotik etkisi ve klinik kullanımı

Metformin, TGF-β1 üretimini baskılar, TGF-β'nin reseptörüne bağlanmasını ve sinyal yolunu bloke ederek fibrozu kontrol etmektedir. Metformin, anti-fibrotik etki mekanizmalarına dayanarak keloidler için potansiyel bir tedavi seçeneği olarak araştırılmış ve etkinliği gösterilmiştir. Metforminin fibrozis ile birlikte izlere neden olduğu iyi bilinen akne vulgaris, hidradenitis ve rosaseada anti-fibrotik etkileri için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Metforminin antioksidan etkileri

 

Oksidatif stres ve cilt hastalıkları 

Reaktif oksijen türleri (ROS) ile oksidatif stres, çeşitli cilt hastalıklarının ve cilt yaşlanmasının gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır. ROS'lar, keratinositler de dahil olmak üzere çeşitli cilt hücreleri tarafından, inflamatuar sitokinler, UV radyasyonu, hava kirleticiler, ilaçlar, yiyecekler ve kozmetik kimyasalların uyarılarına bağlı olarak üretilmektedir. Bunlar, hücresel DNA, lipid membran, proteinler ve diğer makromoleküllere zarar verirler. ROS'lar ayrıca aktivatör protein 1 (AP-1), mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK), NF-κB ve Akt ile ilgili sinyal yollarını uyarmaktadır. Antioksidanlar, cilt dokusu üzerindeki bu oksidatif stresi engeller. Vücudun, dolayısıyla cildin kendi antioksidanları, endojen antioksidanları arasında süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon peroksidaz (GPX), glutatyon S-transferaz (GST), katalaz, C vitamini, A vitamini, E vitamini, sülfidril grupları, glutatyon, melatonin, karotenoidler, flavonoidler, koenzim Q10 ve selenyum bulunmaktadır.

Aknede oksidanlar ve antioksidanlar ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalarda antioksidan SOD ve GPX aktiviteleri düşük bulunmuştur. Linoleik asit ROS oluşumunu baskılar, ancak seviyesi akneli hastalarda daha düşük bulunmuştur. Serum A ve E vitamini seviyeleri de akneli hastalarda daha düşüktür. Oksidatif stres altında oluşan iskemi modifiye albümin (IMA) seviyeleri hem akne vulgaris hem de hidradenitis hastalarında artmıştır ve bu seviyeler hastalıkların klinik şiddetiyle orantılı olarak bulunmuştur. Sülfidril grubu içeren antioksidan olan tiyol, oksidatif stres altında disülfide dönüşür. Disülfür formu hidradenitis hastalarında da kontrol gruplarıyla karşılaştırıldığında daha yüksek olarak bulunmuştur. Bu tüm bulgular akne ve hidradenitis kliniğinde ciltte yüksek oksidatif stres olasılığını düşündürmektedir. Ayrıca rosaseada oksidatif stres düzeylerini tanıyan ferritin ve plazma malondialdehit (MDA) düzeyleri yüksek olarak bulunmuştur. Ayrıca rosaseada önemli bir faktör olan IL-37, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) oksidazı ve hücre içi Ca2+ mobilizasyonunu aktive ederek ROS üretimini uyarmaktadır.

Metforminin antioksidan etkisi ve klinik kullanımı

Oksidatif strese yanıt olarak, AMPK, FoxO'yu aktive ederek ve mTOR sinyallemesini inhibe ederek antioksidan üretimini kolaylaştırır. Metformin, AMPK'yı aktive ederek antioksidan etkiler gösterir. Metformin ayrıca mitokondriyal kompleks I'i inhibe ederek ROS üretimini azaltır. Oksidatif strese hücresel adaptasyona izin veren gelişmiş otofaji yoluyla antioksidan etkiyi güçlendirebilir. Dahası, metformin MDA seviyelerini düşürür ve GST ile SOD gibi antioksidan enzimlerin salınımını artırır. Özetle, metforminin artmış oksidatif stresle ilişkili durumlar olan akne vulgaris, hidadenitis suppurativa ve rosacea hastaları için potansiyel tedavi edici destekleri bulunmaktadır.