Erektil disfonksiyon (ED), bir erkeğin cinsel ilişki için gerekli olan penil ereksiyona (sertleşmeye) sürekli veya tekrarlayan bir şekilde ulaşamaması ve/veya bunu sürdürememesi durumu olarak tanımlanır. ED, bireyin yaşam kalitesini, öz güvenini ve cinsel partnerleriyle olan ilişkilerini olumsuz etkileyebilen bir sağlık sorunudur ve birçok sağlık probleminin öncüsü olabilir. ED, penil ereksiyonun nörolojik, damarsal ve penis dokuları arasındaki koordineli işlevlerle gelişen karmaşık bir fenomen olduğunu göstermektedir. Kısaca, cinsel uyarı ile penil arterlerde kan akışı artar, kavernöz sinüs ve trabeküller dışındaki düz kaslar gevşer ve kavernöz yapı kanla dolarak penil venöz sistemde bir tıkanıklık oluşturur; bu da sertleşmeyi sağlar. (ED hakkında daha deteylı bilgi için ....) Bu problemlerin çözümlerinde son yıllarda botoks uygulamaları tercih edilmekte.

Cinsel uyarı ile birlikte penisteki kavernöz sinir uçlarında nitrik oksit (NO) serbest kalır. NO, sinüsleri çevreleyen düz kaslarda guanilat siklazı uyararak cGMP üretimini tetikler. cGMP, protein kinaz G ile ilişkili birçok proteinin fosforilasyonunu sağlar. Bu süreç, kavernöz sinüslerdeki arterlerin çevresindeki düz kaslarda kalsiyum seviyesini düşürür. Arteriyel kan akışının artması ve sinüslerin genişlemesi, peniste ereksiyona yol açarken venöz akışı engeller. Erektil işlevde ana medyatör nitrik oksittir ve bu, parasempatik sinirler tarafından salgılanır. Bu medyatör, sinir hücrelerinden ekzositoz yoluyla değil, damarların endotelyumu ve kavernöz sinüs endotelyumundan parakrin olarak salınan NO'nun sürekli üretimi ile işlev görür. NO, gaz yapısı sayesinde dokuda her alana yayılabilme özelliğine sahiptir, bu da ereksiyonun sürdürülmesine yardımcı olur.

Son 40 yıldır botulinum toksini (Btx), düz ve çizgili kaslar üzerindeki gevşetici etkisi nedeniyle hem tıbbi hem de estetik alanlarda kullanılmaktadır. Penisin ereksiyonunda, kavernöz sinüs düz kaslarının nitrik oksit (NO) etkisiyle gevşemesi göz önüne alındığında, Btx'nın erektil disfonksiyon (ED) tedavisinde yeni bir yaklaşım olarak kullanılması düşünülmüştür. Btx'nın etki mekanizmasını hatırlayacak olursak, kolinerjik sinir-kas kavşağında, kolinerjik sinir tarafında SNARE olarak adlandırılan bir polipeptid kompleksi bulunmaktadır. Bu kompleks, spesifik üç proteinden oluşur: Sinaptobrevin (sinaptik vezikül ile birlikte bulunan membran proteini; VAMP), sinaptik vezikül membranında yer alırken, SNAP-25 ve syntaxin-1 sinir kavşağındaki plazma membranında bulunur. Bu kompleks, sinir sonlanmasındaki veziküler yapıda bulunan asetilkolinin sinir membranı ile birleşerek sinir-kas kavşak boşluğuna salınmasını sağlar.

Btx, hafif ve ağır zincirlerden oluşan ve disülfid bağları ile birbirine bağlı bir polipeptid yapısına sahiptir. Btx'nın ağır zinciri, kolinerjik sinirlere yüksek bir afinitesi vardır ve sinaptik vezikül proteini 2 ile kolinerjik sinir sonlanmasına bağlanır. Bu toksin-reseptör kompleksi, endositoz yoluyla nöron içine alınır. Bu süreçte, ağır ve hafif zincir arasındaki disülfid bağları parçalanır. Hafif zincir, SNARE kompleksindeki SNAP-25 polipeptidlerini ayrıştırır ve bu sinir sonlanmasında 3-4 ay sürecek geri dönüşlü bir değişim yaratır. SNARE'nin etkilenmesi, asetilkolinin sinir-kas boşluğuna salınımını bu süre zarfında engeller..

Bu etkisini düz ve çizgili kasların gevşemesi için kullanıyoruz. Yüzdeki mimik kasları üzerindeki etkileri estetik uygulamalarda, göz hastalıklarında; şaşılık, exotropi, ses problemleri; fokal distoniler, kas spazmları, mesane ve prostat düz kasları üzerindeki etkileri ise mesane fonksiyon bozuklukları ve alt idrar yolu sorunlarında, yemek borusuna bağlı yutma güçlüklerinde, aşırı terlemede ve burun akıntılarında da kullanılmaya başlanmıştır.

Btx, parasempatik ve nonkolinerjik sinirlerde etkisini noradrenalin, dopamin, glisin ve γ-aminobutirik asit (GABA) aracılığıyla gösterir. Bu maddeler üzerindeki etkileri asetilkolin kadar güçlü değildir. Etkinliği, Btx dozuna ve uygulama alanına bağlı olarak değişir. Btx'nin çizgili kaslardaki etkisi 2-4 ay sürerken, düz kaslardaki etkinliğinin daha uzun sürdüğü düşünülmektedir.

Penisteki kavernöz sinüslerde düz kaslarda üç sinir sonlanması gözlemlenmektedir.

• Sempatik sistemin uyarımı noradrenalin üzerinden ereksiyonu sonlandırmakta.
• Parasempatik sistemin uyarımı asetil kolin salınımına neden olmakta. Asetil kolin muskarinik reseptörlere bağlanarak endotelial NO sentetaz aktive ederek NO yapımını sağlamakta buda ereksiyonu sağlamakta.
• Nonkolinerjik ve nonadrenarjik sinir uyarımı sinir sonlanmasında NO salınımına neden olarak ereksiyonu sağlamakta.

NO etkisi, penisteki arter ve arteriollerin genişlemesine yol açarak kan akışını artırır. Kavernöz sinüslerdeki düz kasların gevşemesi, sinüslerin genişlemesi ve artan arteriyel kan akışı ile kavernözlerin dolmasını, yani ereksiyonu sağlar. Ereksiyon sırasında, penisin içsel genişlemesi tunica albuginea'nın direnciyle karşılaşır. Tunica albuginea, altındaki venöz pleksusa baskı yaparak bu damarların kapanmasına neden olur. Bu durum, kavernöz sinüslerdeki kanın venöz sisteme geçişini azaltır. Ayrıca, tunikayı oluşturan iç ve dış lifler arasındaki venlerde, kan akışını sağlayan penetran venler daralır. Tüm bu süreç, kavernozlar içinde maksimum kan akışı ve venöz yapılarda minimum kan akışı sağlayarak tam ereksiyonun oluşmasına yardımcı olur. İschiocavernosus kaslarının kasılmasıyla birlikte, basınç artar ve sert bir ereksiyon gerçekleşir.

Bu aşamanın sonunda, fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enzimi, siklik guanosin monofosfatı guanosin monofosfata dönüştürerek penil arterlerdeki kan akışını azaltır ve bu durum ereksiyonun sona ermesine yol açar.

Erektil disfonksiyon (ED) tedavisinde kullanılan PDE-5 inhibitörleri ve kavernöz sinüs içine PGE 1 enjeksiyonu uygulandığında, yanıt alınamıyorsa, bu durum penisteki kavernöz sinüs düz kaslarının yeterince gevşeyememesinden kaynaklanan vasküler oklüzyon sürecini işaret edebilir. Yani, PDE-5 inhibitörleri ve PGE 1 enjeksiyonu, kavernöz sinüs düz kaslarında etkili olmayabilir.

Botulinum toksini (Btx) penisteki kavernöz sinüs içine enjekte edildiğinde, sinüslerdeki düz kasların gevşemesini sağlar. Bu etki, düz kaslar üzerinde etkili olan sempatik (noradrenalin) ve parasempatik (asetil kolin) sinirlerin baskılanmasıyla ortaya çıkar. Ereksiyonun sona ermesini sürekli olarak potansiyalize eden sempatik sistemin aktivitesi, penisteki arterler ve kavernöz sinüslerdeki düz kaslarda etkili olur ve Btx bu aktiviteyi baskılar. Sempatik sistemin aktivitesi, sinir kavşağında ekzositoz yoluyla salınan norepinefrin ile kontrol edilir; Btx bu ekzositozu engeller. Sempatik sistem aktivitesini, antiereksiyon etkisi olarak değerlendirebiliriz. Özellikle, kavernöz düz kaslarda bazal tonusun sürdürülmesinden sorumlu olan sempatik sistem aktivitesinin ortadan kalkması, cinsel uyarı ile ereksiyonu sağlar.

Kolinerjik-parasempatik sistemin Btx ile baskılanması, ereksiyonu sürdüren nonadrenerjik ve nonkolinerjik sinirlerin nitrik oksit (NO) salınımını etkiler. Btx uygulandığı bölgede NO üretimi ve salınımını etkilemez; çünkü NO, sinir sinapslarında diğer nöromediatörler gibi ekzositoz ile salgılanmaz. Btx, ekzositozu baskılar.

.

 

Btx uygulaması, ereksiyon sorunlarında PDE-5 inhibitörlerinin etkisini artırmakta ve PGE 1 enjeksiyonlarına yanıt vermeyen durumları ortadan kaldırmaktadır. Btx ile birlikte PDE-5 inhibitörlerinin kullanımı, istenilen ereksiyonu sağlamaktadır. Bu durum, penil protez operasyonuna ihtiyaç duyma gerekliliğini azaltarak önemli bir gelişme sunmaktadır.

Btx'in bu amaçla kullanımı sırasında, öncelikle toksinin güvenliği göz önünde bulundurulmuştur. Bu uygulamanın toksinle ilişkili sistemik yan etkileri veya uygulama sonrası kavernöz kan akımının artmasıyla ortaya çıkabilecek uzamış ereksiyon ve priapizm riski gibi durumlar değerlendirilmiştir. Yapılan klinik çalışmalarda sistemik yan etki ve priapizm gözlemlenmemiştir. Ayrıca, lokal yan etkiler, ejakülasyon problemleri, idrar retansiyonu ve pelvik taban kas yetersizliği de görülmemiştir.

Botulinum toksininin peniste lokal afrodizyak olarak kullanımı, 1988 yılında, deri altı enjeksiyonları ile başlamıştır. Btx'in penisteki deri altı enjeksiyonlarının, penil arterlerde ve arteriollerde genişlemeye yol açarak ereksiyonu destekleyebileceği düşünülmüştür.

2018 yılında yapılan ilk kontrollü çalışmada, damar kaynaklı erektil disfonksiyon (ED) yaşayan 24 hastaya (PDE-5 inhibitörleri ve intrakavernöz tri-mix (alprostadil + papaverin + fenolamin) tedavisi ile sonuç alınamayan ve penil protez önerilen hastalar) tek doz Btx uygulanmıştır. Uygulama, kavernöz sinüslere onabotulinumtoxin A alt tipi ile toplam 100 U şeklinde gerçekleştirilmiştir. Uygulamadan iki hafta sonra yapılan ultrason değerlendirmesinde belirgin bir kan akışı artışı gözlemlenmiştir. Dördüncü haftada cinsel aktivitede normalleşme sağlanmıştır. Lokal ve sistemik yan etki gözlemlenmemiştir.

2019 yılında gerçekleştirilen başka bir çalışmada, damar kaynaklı ED olan 47 hastadan 27'sine abobotulinumtoxin A 250 U, 20 hastaya ise 500 U kavernöz sinüslere enjeksiyon yapılmıştır. Altı hafta sonra ereksiyondaki etkinlik %52.9-54.5 olarak bulunmuştur. Bu hastalarda ereksiyon üzerindeki olumlu etkinin süresi 21.1 ± 6.3 hafta olarak belirlenmiştir.

Btx uygulaması öncesinde, penil deri yüzeyi dezenfekte edilmekte ve penis şaftına bir elastik bant yerleştirilmektedir. Bu bant, enjeksiyon sırasında toksinin sistemik dolaşıma katılımını engellemek amacıyla kullanılmakta ve enjeksiyondan 30 dakika sonra çıkarılmaktadır.

• Btx olarak abobotulinumtoxin A kullanılacak ise preparat 1 ml serum fizyolojik ile dilue edilir. Penis yukarı çekilerek her bir kavernöz sinüs içerisine 0.5 ml yani 125-250 U toksin 13 mm uzunluğunda 12 gouge iğneler ile enjekte edilir. Toplam 1 ml ve 250-500 U dozlarda. Uygulama sonrası elastik bandajlar ile 2 dakika kompresler yapılmakta. 
• Btx olarak onabotulinumtoxin A kullanılacak ise preparat 2 ml serum fizyolojik ile dilue edilir. Penis yukarı çekilerek her bir kavernöz sinüs içerisine 1 ml yani 25-50 U toksin 13 mm uzunluğunda 12 gouge iğneler ile enjekte edilir. Toplam 1 ml ve 50-100 U dozlarda. Uygulama sonrası elastik bandajlar ile 2 dakika kompresler yapılmakta.

 

 

Son yıllarda ED dışında Btx aşağıdaki özel durumlardada kullanılmakta.

Kronik scrotal(yumurtalık-testis derisi) alanda ağrı(kronik orchialgia)

Üç aydan uzun süren skrotal alanda tek veya çift taraflı ağrı, sürekli ya da aralıklı olarak hissedilmektedir. Bu durum, kişinin günlük aktivitelerini ciddi şekilde etkilemektedir. Semptomlar, kronik epididimite benzerlik göstermekte, ancak ağrı tüm skrotumu (testisler ve epididim) kapsayacak şekilde ortaya çıkmaktadır. Bu problem, 18 yaş üstü erkeklerde %0.4 ile %4.75 arasında görülmektedir.

Görülme nedenleri arasında pelvik cerrahiler (vazektomi, fıtık onarımı, hidrosel ve varikosel ameliyatları), doğrudan travma, enfeksiyonlar (epididimit, prostatit, brucelloz), ilaçlar (amiodaron, imipramin kesilmesi), damar hastalıkları (poliarteritis nodosa, Behçet sendromu), nevraljiler ve testis maligniteleri yer almaktadır. Bu nedenler arasında en yaygın olanı, nedeni bilinmeyen formdur ve tüm vakaların %50'sini oluşturmaktadır.

Bu hastalarda tedaviye ilk olarak altta yatan nedenlere yönelik yaklaşımlar uygulanmaktadır; antibiyotik, antiinflamatuar ve ağrı kesici kullanımı gibi. Eğer bu tedavilere yanıt yetersiz kalırsa, antidepresanlar veya antikonvülzanlar tercih edilebilir. Medikal tedavilerin yetersiz olduğu durumlarda ise bölgesel sinir cerrahisi, orşektomi veya epididimektomi yapılabilir. Sinir blokajları etkili olmakla birlikte, etki süreleri kısadır.

Botulinum toksini (Btx) bu sorunda sinir blokajında etkilidir; substans P ve kalsitonin genine bağlı peptid seviyelerini azaltarak ağrı ve iltihabı hafifletir. 100 Ü Btx, 10 cc serum fizyolojik ile seyreltildikten sonra eksternal inguinal ring düzeyinde spermatik kord çevresine enjekte edilmektedir. Etki süresi 6-8 ay kadar uzundur.

Prematüre Ejakülasyon-Erken Boşalma

Cinsel ilişki sırasında, penisin vajinada bulunmasıyla birlikte 1 dakika veya daha kısa sürede gerçekleşen ejakülasyona erken ejakülasyon denir. Gerçek oranları kesin olarak bilmemekle birlikte, bu durumun yaklaşık %12 oranında görüldüğü belirtilmektedir. Nedenleri tam olarak anlaşılamasa da, psikolojik faktörlerin ön planda olduğu ve nörobiyolojik süreçlerin de etkili olduğu düşünülmektedir. Spesifik bir tedavi olmamakla birlikte, serotonin geri alım inhibitörleri bu durumda başarıyla kullanılmaktadır. Ejakülasyon, spinal refleks aracılığıyla bulbospongiosus kasının ritmik kasılmasıyla gerçekleşir. Bu kas veya prostat bölgesine uygulanan botulinum toksini (Btx) ise ejakülasyonu geciktirebilir.

Peyronie Hastalığı-PD

Penisteki tunica albugineada anormal kollajen birikimi sonucu skar ve plakların oluşması, Peyronie hastalığı (PD) olarak adlandırılır. Bu durum genellikle cinsel ilişki sırasında meydana gelen travmalara bağlı olarak gelişir. Görülme sıklığı %0.5 ile %20.3 arasında değişiklik göstermektedir. PD tedavisi, penis yapısındaki düzensizlikler, cinsel ilişkiye olan etkileri ve yaşam kalitesine olan katkıları göz önünde bulundurularak belirlenir. Tedaviye genellikle erken dönemde nonsteroid antiinflamatuar ilaçlarla (NSAI) başlanır. Bu ilaçlar penil ağrıyı hafifletirken, plakların oluşumuna karşı etkisizdir. Ayrıca, plaklara kortizon enjeksiyonu, ultrason dalgalarıyla yapılan şok tedavileri ve traksiyon tedavileri de uygulanmaktadır. PD'nin stabil fazında cerrahi tunikal plikasyon yöntemi tercih edilmektedir. Son yıllarda, plakların içine botulinum toksini (Btx) enjeksiyonu da kullanılmaya başlanmıştır.

Penile Retraction-Geriye kaçmış penis

Peniste bulunan düz kaslara sahip dorsalis fasya kasıldığında, penis içe doğru çekilir. Bu durum genellikle soğuk, stres ve fiziksel egzersizler sırasında normal olarak ortaya çıkar. Sonuç olarak, penis (erekte olmamış) daha kısa görünür. Fasya içindeki düz kasların gevşemesi için Btx kullanılmıştır.

Scrotal(yumurtalık-testis derisi) Estetik 

Son yıllarda scrotal estetik talepleri artmıştır. Scrotal boyutun büyütülmesi, scrotal derinin düzleştirilmesi ve scrotal terlemenin azaltılması amacıyla bu alana botoks (Btx) uygulanmaktadır. Scrotumda bulunan "cremasterik kas" ve "dartos kası" üzerine yapılan botoks uygulamaları, scrotumu daha büyük gösterirken derinin de düz görünmesini sağlamaktadır. Ayrıca, scrotal deri yüzeyinin genişlemesi terlemeyi azaltmaktadır.