Dolgu uygulamaları, yüz ve vücutta istenen anatomik alanlarda estetik sorunları (asimetri, kırışıklıklar, ince çizgiler, atrofik skarlar vb.) gidermek ve hacim artırmak amacıyla son yıllarda en popüler yöntemler arasında yer almaktadır. Dolguların içeriklerine bakıldığında, ilk sırada kolajenler, ardından hyaluronik asitler ve en son olarak kolajen sentezini teşvik eden dolgular bulunmaktadır. Kolajen sentezini uyaran bu dolgular "akıllı dolgu" olarak adlandırılmaktadır. Bu grup içinde, polilaktik asit içeren Sculptra® (Galderma, Lausanne, İsviçre), kalsiyum hidroksiapatit içeren Radiesse® (Merz Pharma, Frankfurt am Main, Almanya), polikaprolakton içeren Ellansé® (Sinclair Pharma, İngiltere) ve AQTIS (Medical BV, Utrecht, Hollanda) gibi ürünler yer almaktadır.

Bu makalede, polikaprolakton içeren akıllı dolgulara odaklanacağız. Polimerler ve polimer kökenli malzemeler, biyomedikal alanlarda giderek artan bir önem kazanmaktadır. Polimerlerin tercih edilmesinin başlıca nedenleri, biyolojik uygulamalar için biyouyumlu ve biyobozunur olmalarıdır. Biyouyumluluk, polimerin canlı hücrelerde sorun yaratmadan işlev görmesini sağlarken; biyobozunurluk, uygulandığı vücut alanında kalıcı olmamasını temin eder.

Poliester temelli bir polimer olan "Polikaprolakton (PCL)", sentetik bir polimer olmasına rağmen biyolojik uygulamalarda geniş bir kullanım alanına sahiptir ve diğer poliester polimerlerinden farklı olarak biyobozunur bir özelliğe sahiptir. PCL'den üretilen biyomalzemelerin biyouyumlu, toksik ve kanserojen olmayan, kimyasal açıdan kararlı ve yeterli mekanik dayanıklılığa sahip olması beklenir. Polilaktik asit gibi kısa sürede bozunan biyopolimerlere kıyasla, PCL daha uzun süre dayanıklılık gösterir. Toksisite testleri, polikaprolaktonun canlı dokularla minimum etkileşime girdiğini ve zararlı bir etki göstermediğini ortaya koymuştur.

Polikaprolakton (PCL), 1930'ların başında sentezlenen ilk polimerlerden biridir. Son 20 yılda PCL üzerine yapılan araştırmalar hızla artmıştır. Bu artışta, PCL'nin iyi bir kopolimer veya karışım malzemesi olarak kullanılması (örneğin, selüloz propiyonat, selüloz asetat, polilaktik asit ve polilaktik asit-ko-glikozit gibi) önemli bir rol oynamıştır. Polikaprolaktonun biyouyumlu ve biyobozunur olması, onu medikal uygulamalarda kullanılabilir hale getirmektedir. Cerrahi amaçlı ipliklerde, ilaç salınım sistemlerinde, yara örtülerinde ve 3D yazılımla üretilen doku mühendisliklerinde (deri, kemik ve kıkırdak gibi) yaygın olarak kullanılmaktadır.

PCL, kimyasal olarak Ɛ-kaprolakton (C6H10O2) halkasının açılmasıyla elde edilen monomerin polimerizasyonu ile üretilir. PCL polimerinin uzunluğu, n sayıda C6H10O2 monomeri ile tanımlanır. Polimerin uzunluğu, yani molekül ağırlığı, biyobozunurluğu üzerinde etkilidir; daha uzun veya daha yüksek moleküler ağırlığa sahip polimerler, dokuda daha uzun süre kalma eğilimindedir. PCL'nin biyobozunumu, zincirdeki ester bağlarına suyun girmesi ve hidroliz ile gerçekleşir. Sonuç olarak, PCL tamamen H2O ve CO2'ye dönüşür.

Bu özellikler, PCL'nin estetik uygulamalarda dolgu materyali olarak kullanılmasını mümkün kılmıştır. PCL'nin biyouyumlu ve biyobozunur olmasının yanı sıra, uygulandığı dokuda kolajen sentezini teşvik etmesi de önemli bir özelliğidir. PCL'nin fizikokimyasal ve mekanik özellikleri, viskoelastisitesi ve şekillendirme kolaylığı, biyolojik bozunma kinetiğine bağlı olarak çeşitli şekil ve sürelerde PCL bazlı dolgu ürünlerinin geliştirilmesine olanak tanımıştır. PCL, diğer polimerler olan polilaktik asit (PLLA) veya poliglikolik asit ile karşılaştırıldığında dokuda daha uzun süre kalmakta ve dolayısıyla biyobozunurluğu daha fazladır.

Ülkemizde "akıllı dolgu" olarak bilinen Ellanse dolgu (Ellansé®, Sinclair Pharma, İngiltere), karboksimetilselüloz jel içinde PCL mikro kürelerini içermektedir. Bu formülasyon, deride hızlı bir hacim etkisi sağlarken, PCL mikro küreleri kolajen sentezini teşvik eder. Uygulama öncesinde hastanın ağrısını azaltmak için ürün içerisine lidokain anestezi eklenebilir; bu amaçla her 1 ml'lik ürüne 0.2 ml %2'lik lidokain eklenmektedir.

Ellansé® (Sinclair Pharma, İngiltere), 2009 yılında dolgu amaçlı kullanım için onaylanmıştır. İçeriğinde %30 PCL mikro kürecikler ve %70 karboksimetil selüloz (CMC) jel bulunmaktadır. Ayrıca, karboksimetil selüloz (CMC) non-toksik bir selüloz grubuna aittir.

Bu dolgu, ikili etki mekanizması ile tasarlanmıştır. Dolgu hacminin %70'ini oluşturan karboksimetil selüloz (CMC), yüksek elastik özelliği sayesinde deri altına uygulandığında dokuda homojen bir şekilde dağılır ve hacim oluşturur. CMC, 2-3 ay içinde biyobozunma sürecine girer. Bu süre zarfında, CMC ile homojen bir şekilde dağılan PCL mikrokürecikleri, yeni kolajen sentezini teşvik eder ve bu etki, dokuda kaldıkları süre boyunca devam eder. PCL mikrokürecikleri, uygulama alanında dermiste fibroblastları etkileyerek ilk 9 ay boyunca tip I ve III kolajen üretimini artırırken, daha sonra yoğun bir şekilde kolajen I sentezini destekler. Ayrıca, kolajen dışında elastin ve yeni kan damarlarının oluşumunu da teşvik ettiği gösterilmiştir. PCL, deride fagositoz yoluyla doku makrofajları tarafından alınır, hidrolize uğrar ve su ile karbondioksite parçalanır. Ancak, istenen kolajen sentezi için fagositozun geç gerçekleşmesi gerektiğinden, PCL mikrokürecikleri 25-50 mikron çapındadır. Bu boyutlar, fagositozu engelleyerek geciktirir. PCL mikroküreciklerinin boyutu ne kadar büyükse, dokuda yarattıkları inflamasyon da o kadar fazladır. Ayrıca, boyutlarından ziyade dış fiziksel yapıları da uygulandıkları dokuda neden oldukları inflamasyonu etkiler. Mikroküreciklerin homojen, yuvarlak ve pürüzsüz yüzeyleri, daha az inflamasyon anlamına gelir.

Fibroblastların dokularda kolajen sentezi, dokunun mekanik gerginliğine bağlıdır. Dolgu uygulaması sırasında dolgu içeriğini dokuya enjekte ettiğimizde, dokuda mekanik kuvvetler ve hücresel yanıtlar ortaya çıkar. Bu hücresel yanıt, hücreler, hücreler arası destek dokusu ve hücre-hücre ilişkileri ile gerçekleşir. Mekanik fiziksel güçler, hücre içinde uyarılmalara yol açar ve bu da hücresel biyolojik yanıt ile kolajen sentezini destekler. Fibroblastlar, diğer fibroblastları, keratinositleri (deri hücreleri) ve adipositleri (yağ dokusu hücreleri) uyarır.

PCL dolgu, dokuda sürekli hacim kazandırma etkisi ile "akıllı dolgu" tanımını tam olarak karşılar. PCL içeren Ellanse ile yapılan dolgu uygulamalarında, yeni kolajen üretimi ile istenen dolgu etkisinin 18-24 ay sürdüğü gösterilmiştir. PCL içeren dolgu uygulamalarında, diğer dolgu enjeksiyonlarında olduğu gibi, uygulama alanında hemen ortaya çıkabilen ödem ve doku altı kanamalara bağlı ekimozlar gelişebilir ve bu durum 2-4 gün sürebilir. Ancak, bu belirtiler 1-2 hafta içinde kendiliğinden kaybolur. Uygulamanın teknik hatalarından kaynaklanan(tek bir uygulama alanına 0.2 ml den fazla yada deride çok tüzeysel PCL içeren dolgu uygulamlarına bağlı olarak) uygulama alanında gerginlik sertlik gelişebilmektedir. Nodül gelişmemesi için; Uygulama noktasına enjekte edilen PCl hacmi 0.2 mL'yi geçmemelidir. Enjeksiyon işlemi yavaş bir şekilde gerçekleştirilmelidir. Enjeksiyon, kas, dudak ve göz kapaklarına yapılmalıdır. Deri kalınlığı az olan alanlara, özellikle ince deri altlarına uygulanmamalıdır. Uygulama derin bir şekilde yapılmalıdır. El sütü uygulamalarında, deri altına "superficial lamina" seviyesinde kalacak şekilde uygulanmalıdır.

Ödemin azaltılması için, bromelain 300 mg/kg dozda (günde sabah 1, öğle 1, akşam 2 adet 500 mg bromealin tableti) kullanılabilir. Ayrıca, ilk 5 dakika boyunca soğuk kompres uygulanması, arnica veya gelsemium içeren ilaçların 3-4 gün süreyle kullanılması ve NSAID ilaçların tercih edilmesi önerilmektedir. İki haftaya kadar sürebilen ödem durumlarında, prednisone 1 mg/kg dozda verilerek ödem azalana kadar doz azaltılabilir ve 2-3 hafta içinde kesilebilir.

Nodül gelişiminde lezyonun granulomdan ayırt edilmesi önemlidir. Nodüller inflamasyonsuz ve sert yapıda olup, granulomlara göre daha küçüktür; zamanla boyutları artmaz ve genellikle kendiliğinden kaybolur. Özellikle görünür ve estetik açıdan sorun oluşturmayan nodüllerde takip en uygun yaklaşım olabilir. Nodül bölgesinde güçlü masajlar, SF enjeksiyonları ve subsizyon ilk olarak düşünülmelidir. Bu yöntemlerden sonuç alınamazsa, IL kortizon enjeksiyonları (metil prednisolon veya triamcinolone 20 mg/mL, 2-4 hafta aralıklarla) değerlendirilebilir.

Granulomlar genellikle daha geç ortaya çıkar ve uygulamadan 6-24 ay içinde gelişebilir. Bu, uygulanan içeriğe bağlı olarak dokuda meydana gelen bir yabancı cisim reaksiyonudur. Zamanla büyüyebilir ve üzerindeki deride renk değişiklikleri yapabilirler. Granulomlarda IL triamcinolon ve 5-FU kullanılabilir. Tekrarlayan granulomlar için sistemik kortizon tedavisi düşünülebilir. Cerrahi olarak çıkarılması en son çare olmalıdır. Son yıllarda, granulomalar için en iyi seçenek, granuloma içine özel fiberlerle Nd YAG lazer uygulamasıdır. Granulomlarda sıkça biyofilm oluşumu görüldüğünden, sistemik antibiyotikler de kullanılabilir.

Ülkemizde sağlık bakanlığının onayladığı PCL + CMC içeren dolgu maddesi Ellansé'dir. Bu ürün, Ellansé-S (kısa süreli, 1 yıl), Ellansé-M (orta süreli, 2 yıl), Ellansé-L (uzun süreli, 3 yıl) ve Ellansé-E (ekstra uzun, 4 yıl) versiyonlarıyla sunulmaktadır. Ellansé, 1 ml'lik hazır enjektörler içinde bulunmaktadır.

Başlıca Uygulama alanları yüzde

 

Deri çatlakları, yani striae distensae (SD) durumunda, derinin altındaki papiller dermiste bulunan kolajen ve elastin liflerinin azaldığı gözlemlenmektedir. PCL ve CMC kullanımı, yeni kolajen sentezini teşvik ederek deri çatlaklarında etkili klinik ve estetik sonuçlar sağlamaktadır.