Hyaluronik asit (HA) içeren dolguların estetik uygulamalardaki kullanımı, 2010 yılından bu yana %97 oranında artış göstermiştir. "Ameliyatsız estetik uygulamalar" kategorisinde, enjekte edilebilir hyaluronik asit jeli dünya genelinde altın standart haline gelmiştir. Bu gelişmeyle birlikte, hyaluronik asit içeren ürün yelpazesi de önemli ölçüde genişlemiştir. Geliştirilen bu ürünler benzer amaçlar için kullanılsa da, farklı reolojik ve fizikokimyasal profillere sahiptir. Bu çeşitlilik içinde, "Hyaluronik asidin fizikokimyasal ve reolojik olarak ideal özellikleri neler olmalıdır?" sorusu öne çıkmaktadır. Hangi HA dolgusunun hangi anatomik alanlarda tercih edilmesi gerektiği ve kullanım özellikleri konusunda kafa karışıklığı yaşanmaktadır. Hyaluronik asidin ideal temel özellikleri arasında, uygulandığı alanda çevresel koşullara rağmen şekilsel özelliklerini koruyabilmesi, deride içsel ve dışsal kuvvetlere karşı stabil kalabilmesi ve doğal estetik sonuçlar sağlayabilmesi sayılabilir. Bu karmaşayı çözmenin yolu, aslında temel dolgu bilgileri ve belki de dolguların matematiğidir. Dolguların reolojileri hakkında daha detaylı bilgi için...

Hyaluronik asit, deride hücreler arası matrikste bulunan, yüksek molekül ağırlıklı, negatif yüklü ve tekrarlayan uzun şeker moleküllerinden oluşan bir polisakkarittir. Deride, glikozaminoglikan adı verilen, bağ dokusu proteinleri grubunun en basit ve sülfat içermeyen tek üyesidir. Bu yapısal özellikleri sayesinde sıvı-katı formda, yani jel şeklinde bulunur. Hyaluronik asidi oluşturan polisakkaridler, 1-bütandiol diglisidil gibi çapraz bağlayıcılar kullanılarak homojen jel veya partikül süspansiyonları şeklinde farklı formlarda üretilmektedir.

Reoloji, sıvıların akış ve katıların deformasyon özelliklerini inceleyen bir bilim dalıdır. Hyaluronik asidin (HA) üretim aşamalarında, ambalajlamasında, akış özelliklerinin analizinde, diğer maddelerle karıştırılmasında ve dokuda kalma süresinin belirlenmesinde reoloji bilimi önemli bir rol oynamaktadır. Hatta HA uygulaması sırasında enjektörden geçişi ve kullanılacak iğnelerin çapı bile reolojik özelliklere bağlıdır. HA'nın reolojik özellikleri, ürünün fiziksel stabilitesini, uygulandığı dokudaki davranışını ve biyolojik yararlanımını (uygulama sonrası doku ile uyumlu olması ve tamamen metabolize olması) etkiler.

HA üretim aşamasında, enjektöre yerleştirilirken, uygulama sırasında enjektör ve iğneden geçerken, ve dokuya uygulandıktan sonra yerleştirildiği anatomik bölgeye bağlı olarak deri gerilme etkisi, kas aktivitesi, yağ ve kemik dokuların çevresel etkilerine maruz kalır. Bu faktörler, HA moleküler yapısında bükme, kaydırma, dikey sıkıştırma ve germe etkileri yaratır, dolayısıyla dolguyu fiziksel olarak deforme edebilir ve yapısını zorlayabilir.

Reolojik çalışmalar, hyaluronik asit ve kalsiyum hidroksiapatit (CaHA) içeren dolgular için geçerlidir. Ancak, PLLA ve PMMA gibi diğer dolgular için reolojik çalışmalar yapılamaz. Bu dolguların klinik etkileri yalnızca fiziksel yani reolojik özelliklerine bağlı değildir; yeni kollajen üretimi gibi etkiler, uygulamadan haftalar hatta aylar sonra ortaya çıkabilir. Dolayısıyla, uygulama öncesinde bu ürünlerin reolojik değerleri, klinik sonuçlarla doğrudan ilişkili değildir.

Hyaluronik asidin (HA) reolojik özelliklerinin ilk kriteri viskoelastik yapısıdır. HA, hem viskoz hem de elastik özelliklere sahip olduğu için bu tanım kullanılmaktadır. Viskozite, bir sıvının akmaya karşı gösterdiği direnç olarak tanımlanabilir. Viskozite arttıkça, akmaya karşı direnç de artar.

HA'yı, yüzeyi 1 cm² ve yüksekliği 1 cm olan bir blok şeklinde düşünelim. Bu blok içinde HA molekülleri, birbirine paralel tabakalardan oluşmaktadır. Bloktaki en alt yüzeyin sabit olduğunu varsayalım. Üstteki tabaka, belirli bir yönde bir F kuvveti ile sabit bir hızda (1 cm/sn) hareket ettirildiğinde, alttaki moleküler tabakalar da aynı yönde hareket edecektir. HA, deri altına uygulandığında çevre dokular da benzer kuvvetlere maruz kalır. Ancak, bu hareketlerin en alttaki sabit tabakaya olan uzaklıkları ile orantılı olarak azalacağını belirtmek gerekir. Bu azalmanın nedeni, dolgu molekülleri arasındaki sürtünme kuvvetidir. Dolayısıyla, en alttaki sabit tabakaya yaklaştıkça her tabakanın hızı ve buna bağlı olarak ivmesi farklı olacaktır. Üst tabakalar kuvvete yakın oldukları için kuvvetle paralel ve hızlı hareket ederken, alttaki tabakalar moleküler sürtünme nedeniyle daha yavaş hareket edecektir.

Uygulanan F kuvveti, dolgu içinde bir gerilim oluşturur. Kuvvetin uygulandığı dolgu yüzeyinin alanı A ve hareketi başlatmak için gereken kuvvet F olduğunda, birim alana düşen kuvvet F/A olarak tanımlanır. Bu duruma kayma gerilimi (shearing stress) denir. Bu gerilim, dolgu bloğundaki düzlemlerin yer değiştirmesine de neden olur. Dolgu bloğunun sabit alt tabakasının yerinde kalabilmesi için, uygulanan F kuvvetine ters yönde ve eşit büyüklükte bir kuvvet gereklidir. Dolguyu bir bütün olarak değil, moleküler tabakalar olarak düşündüğümüzde, bu tabakaların birbirine göre hareketini engelleyen ters kuvvete dolgunun “iç sürtünmesi” veya “dinamik viskozitesi” (mutlak viskozite) denir.

Hyaluronik asit (HA), deri altındaki dokulara uygulandığında çevresindeki dokulardan iç ve dış kuvvetlere maruz kalır. Dış kuvvetler, yer çekimi ve el ile yastık yüzeyi gibi etkenlerden kaynaklanırken; iç kuvvetler, mimik kaslarının hareketi, üstteki deri ile alttaki kemik ve yağ dokuları arasındaki etkileşimlerden doğar. Bu kuvvetler, HA üzerinde kayma gerilimi oluşturur; bu da dolgunun hacminin aynı kalmasına rağmen şeklinde deformasyona yol açar. Deformasyonlar, etki kuvvetinin şiddetine bağlı olarak kaydırma, torsiyon-bükülme, sıkışma ve gerilme biçiminde ortaya çıkar (torsiyon dolgu uygulamalarında sık görülmez, ancak reolojik değerlendirmelerde kullanılır). Yüzün belirli bölgelerine uygulanan dolgu maddesi, bu farklı deformasyon türlerine, bazen de sadece birine diğerlerinden daha fazla maruz kalabilir.

Bir maddeye belirli bir süre boyunca uygulanan kuvvet sonrasında deforme olup eski haline dönmesi, elastikiyet olarak tanımlanır. Bir maddenin viskozitesi ne kadar yüksekse, uygulanan kuvvet kaldırıldığında eski formuna dönmesi o kadar zorlaşır; bu durumda deformasyon kalıcı hale gelir (örneğin, balda olduğu gibi). Öte yandan, tamamen elastik maddeler, kuvvet ortadan kalktığında eski formlarına geri döner (örneğin, lastikte olduğu gibi). HA, hem viskoz hem de elastik özellikler gösterdiği için viskoelastik olarak adlandırılır.

Viskoelastik özellikler açısından HA'nın önemi büyüktür. Örneğin, enjektör içinde hazırlanan HA, klinik uygulama sırasında enjektör ve kanüsten geçmek zorundadır ve dokuya ulaştıktan sonra da eski fiziksel formuna geri dönmelidir. HA ve benzeri viskoelastik maddeler için reolojide dört temel parametre kullanılmaktadır.

• G*; HA'nın genel viskoz ve elastik özelliklerinin toplamını ifade eder. HA, deformasyonun gelişmesi için gerekli olan toplam enerjiyi temsil eder ve bu durum "karmaşık modül" olarak adlandırılır. Ayrıca, bu modül "dolgunun sertliği" veya "direnci" olarak da tanımlanabilir. G*, pratikte çapraz bağlı dolgunun şekil değişikliğine karşı gösterdiği direnci tanımlar. Ancak, bu tanım HA içeren dolgunun dokuda kalma süresini yansıtmaz. Aşağıdaki gibi formüle edilmektedir.

  
  

• G’ ; HA'nın elastik özelliklerini ölçen bir parametredir ve "elastik modül" olarak tanımlanır. HA, bir kuvvet uygulandığında deformasyona uğrayarak eski şekline dönerken, dolgu içinde biriken enerjiyi, yani yukarıdaki formülde belirtilen G* değerinin bir kısmını ifade eder. Tam elastik maddelerde G* değeri, neredeyse G’ değerine eşittir. G’, pratikte dolgunun sertliğini temsil eder ve bu durum, klinik uygulamalarda derin ve orta kırışıklıklar üzerindeki etkisini gösterir. Ayrıca, dokunun içsel ve dışsal kuvvetlere karşı ne kadar stabil kalabildiğini de ifade eder.

• G’’; HA, viskoz özelliklerin bir ölçüsüdür ve "viskoz modül" olarak tanımlanır. Yüksek G” değeri olan bir dolgu maddesi, enjektörden geçerken zorluk yaşar ve dokuya uygulandığında da zor bir şekilde yayılır. Bu durum, dolgu maddesinin dokuya daha kalın tabakalar halinde uygulanması gerektiği anlamına gelir.

• Tan δ, bir malzemenin viskoz ve elastik özelliklerinin oranını ifade eder ve formülü tan δ = G’’ / G’ şeklindedir. Eğer tan δ değeri 1'den küçükse, bu dolgu materyalinin elastik olduğunu gösterir. Tan δ değeri 1'den büyükse, dolgu materyali viskoz özellikler taşır. Çapraz bağlara sahip hyaluronik asit (HA) dolgularda tan δ değeri genellikle 1'den küçüktür ve 0.05 ile 0.80 arasında değişir. Bu durum, düşük kuvvetler altında jel benzeri elastik bir davranış sergilediğini, yüksek kuvvetler altında ise viskoz davranışlar gösterdiğini ifade eder.

HA dolgularında yumuşak tanımının geçerli olabilmesi için G’ değerinin 1000’in altında olması gerekmektedir. Aşağıda belirtilen bazı HA içeren dolguların G’ değerleri bu sınırın altındadır. Ayrıca, HA dolgularında lidokain ve diğer maddelerin birlikte kullanılması, G*, G’ ve G’’ değerlerini değiştirerek düşürmekte; bu durum dolgunun daha yumuşak olmasına, elastik ve viskoz özelliklerinin azalmasına ve hatta dokuda kalma süresinin kısalmasına neden olmaktadır.

 

HA dolgularında kullanılan reolojik bir diğer tanım "kohezyon" özellikleridir. Bu, HA'yı oluşturan moleküllerin sıkışma ve gerilme kuvvetlerine karşı uyum sağlama ve birbirine yapışma yeteneklerini ifade eder. Bu özellik, HA'nın dokuya uygulandığında nasıl bir davranış sergileyeceğini gösterir. Temelde, bu özellik HA moleküllerinin konsantrasyonuna, moleküller arasındaki çapraz bağlara ve dolgunun makro yapısına (örneğin, granül veya yumuşak formda olması gibi) bağlıdır.

Hyaluronik asit (HA) deri altına uygulandığında, doku katmanları sürekli olarak sıkıştırma ve germe kuvvetlerine maruz kalır. Bu durumda, dolgunun bu kuvvetlere karşı gösterdiği performans oldukça önemlidir.

Eğer HA dolgusunun düşük kohezivitesi varsa, uygulandığı bölgede sıkıştırma veya germe kuvvetlerine maruz kaldığında, dolgunun özellikleri, kalınlığı ve şekli bozulabilir. Hatta dolgu, bu kuvvetlerin yönünde hareket edebilir, bu da dolgunun yer değiştirmesi anlamına gelir. Deride, dermisin sıkı yapısı içinde hareket etmek zordur; ancak dermis altındaki alanlarda daha kolay yayılabilir. Bu yayılma sürecinde dolgunun partikül boyutları da önemli bir rol oynar.

Öte yandan, HA dolgusunun yüksek kohezivitesi varsa, uygulandığı alanda sıkıştırma veya germe kuvvetlerine maruz kaldığında, dolgunun özellikleri, kalınlığı ve şekli korunur. Bu durumda dolgu, çevre dokulara veya dışarıdan gelen kuvvetlere karşı hareket etmez ve yer değiştirmez.

HA'nın önemli bir diğer reolojik özelliği "Ekstrüzyon Kuvveti"dir; bu, HA'nın enjektör ve iğneden geçebilme gücünü ifade eder. HA'nın viskozitesi, dolguya uygulanan kuvvet karşısında akışkanlığa karşı direncini tanımlar. Viskoelastik bir madde olan HA, enjektörde yüksek bir kuvvet uygulandığında viskozitesi azalır ve elastik bir davranış sergiler. Bu kuvvet, HA'nın viskoelastik özelliklerine ek olarak, enjektör, iğne veya kanülün uzunluğu ve iç çapına da bağlıdır. Yüksek viskoziteli dolgular, yüksek ekstrüzyon kuvveti gerektirir; bu da dokulara enjeksiyonun daha zor olduğu anlamına gelir ve uygulama sırasında daha fazla doku hasarına yol açabilir.

**Sonuç**

Hyaluronik asit (HA) dolgusunun reolojik özellikleri, hangi derinlikte ve yüzün hangi anatomik alanına uygulanabileceğini, dolgu veya lifting amaçlı seçim kriterlerini ve uygulama sırasında tercih edilmesi gereken iğne veya kanül özelliklerini belirler. Bu durum, özellikle yüz bölgesinde HA dolgu uygulamalarında büyük önem taşır.

Yüz, karmaşık ve dinamik bir yapıya sahiptir. Dolgu uygulandığında, dolguya çevredeki dokular (deri, yağ, kas ve kemik gibi iç dokular ile dış yüzey gibi yastık yüzeyleri) tarafından sıkıştırma ve germe kuvvetleri uygulanır. Bu etki, dolgunun uygulandığı anatomik alana göre farklı yoğunluk ve sıklıkta hissedilir.

Yüksek elastikiyete sahip dolgularda, dolgu sertliği neredeyse G* değerine eşittir. Yüksek çapraz bağlanma nedeniyle G’’ değeri düşüktür. Bu sert dolgular, derin dokulara, neredeyse kemik üzerine yerleştirilmelidir; böylece elle hissedilmezler. Daha düşük elastikiyete sahip yumuşak dolgular ise yüzeysel kırışıklıklar veya ince çizgiler için uygundur.

Eğer dolgu maddesi yüzün orta kısmında hacim artırmak amacıyla kullanılacaksa, bu alandaki kasların ve dış kuvvetlerin etkilerine karşı dirençli olmalı ve bu kuvvetler karşısında şekil ve özelliklerini koruyabilmelidir. Reolojik açıdan, dolgunun elastik modülü (G’) güçlü olmalı ve kuvvetlere karşı kohezivite orta-yüksek seviyelerde olmalıdır. İnce çizgiler veya derin kırışıklıklar için kullanılacak dolgunun kohezivitesi, yüzün orta kısmında kullanılanlardan daha düşük olmalı, böylece dokulara daha kolay yayılabilmelidir. Ayrıca, dolgunun G* ve G’ değerleri düşük-orta seviyelerde olmalıdır.

Yüzün alt kısımlarında kullanılacak dolgunun, bu alanın aşırı hareketli olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Burada dolgu, daha derin bir planda subdermal olarak yerleştirilmelidir. G’ değeri orta seviyede olmalı, kohezivite ise düşük-orta aralığında olmalıdır.

Burun ve çene bölgelerinde kullanılacak dolgu için, kemik ve kas dokularının baskısı altında kalacak dolgu seçiminde yüksek kohezivite ve yüksek G’ tercih edilmelidir.

Orta-yüksek elastik güce (G’) sahip bir dolgu, G’ değeri düşük olan bir dolguya göre stres altında daha stabildir. Ancak G’ değeri yüksekse, bu dolgunun sert olduğu anlamına gelir ve dolayısıyla daha derin yerleştirilmesi gerektiğini gösterir.

Yüksek koheziviteye sahip bir dolgu, yüzde daha fazla hacim anlamına gelirken, düşük G* değerine sahip dolgular genellikle yüzeysel dolgu için tercih edilmektedir. Yüksek G* değerleri ise dokuya hacim kazandırmak için kullanılmaktadır. İdeal hacim için orta-yüksek kohezivite gereklidir.

Yapılan araştırmalar, HA dolgulardaki HA partikül boyutunun vücutta kalma süresini etkilemediğini göstermektedir. G’ değerleri ve kohezivite indeksleri, dolgunun lifting etkisini ortaya koyar; yüksek G’ ve kohezivite indeksleri, lifting kapasitelerinin yüksek olduğunu gösterir.

 

Hyaluronik asit (HA), benzersiz viskoelastik ve kohezif özellikleri sayesinde deri altı uygulamalarında en çok tercih edilen malzemelerden biridir. Günümüzde yüzlerce HA markası ve her markanın farklı HA içeriğine sahip ürünleri bulunmaktadır. Her bir ürün incelendiğinde, hyaluronik asidin viskoelastik ve kohezif özellikleri, serbest ve bağlı HA konsantrasyonu, HA partikül boyutu ve HA molekülleri arasındaki çapraz bağların özellikleri gibi unsurlarda farklılıklar gözlemlenmektedir. Bu varyasyonlar, her dolgu maddesinin üretiminde kullanılan teknolojiden kaynaklanmakta ve dolayısıyla moleküler yapıyı, dolgunun reolojisini ve klinik performansını etkilemektedir.

Hyaluronik asit kullanırken, doktorlar için en büyük zorluk hangi marka ve alt ürünün seçileceği ile hangi klinik endikasyonlarda kullanılacağıdır. HA içeren bir ürün kutusu alındığında, ürünün içeriği, toplam HA konsantrasyonu ve varsa çapraz bağların özellikleri hakkında bilgiler bulunsa da, bizim için daha önemli olan reolojik değerler hakkında bilgi yer almamaktadır. Ürün üzerinde yalnızca klinik ve estetik kullanım endikasyonları (dudak, derin ve yüzeysel uygulamalar gibi) belirtilmektedir. Bu nedenle, doktorlar önceden belirlenmiş bu endikasyonlara güvenmek zorunda kalmaktadır. Daha dikkatli doktorlar, üretici firmalardan ve internetten ürünün reolojik değerlerine ulaşabilmektedir. Ancak bu reolojik değerler, üretici firmalar tarafından farklı koşullar altında ölçüldüğü için, ürünler arasında reolojik standart birliği bulunmamaktadır. Bu nedenle, aynı klinik kullanım endikasyonu için kullanılan ürünler, örneğin dudak dolguları, arasında büyük farklılıklar gözlemlenmektedir.

Yukarıda tanımlanan kompleks ve elastik modül finalde ürünün enjeksiyon kolaylığını, uygulama alanında dokular üzerindeki lift-kaldırma kapasitesini ve uygulama alanında yayılma özelliğini belirlemekte. Özetle HA performansını belirlemekte. Bu iki modül değiştirilerek belirli amaca dönük bir uygulama için HA ürünü tasarlanmış olmakta.

• HA kohezifliği cildin yüzeyine dik düzlemde (sıkıştırma/germe) deformasyona karşı direncini belirlemekte.

• Yüksek G' değerlerine sahip ürünler deriye uygulandığında dokuda daha az yayılmakta, dokuda volüm ve kontur verilmesinde kullanılmakta. Bu nedenle yüksek G’ olan ürünler derin dokularar uygulanmalıdır. G’ değeri paskal(Pa) olarak tanımlanır. G’ değeri 260 Pa dan yüksek ürünler "Yüksek G’ Dolgular", 260 Pa dan düşük olanlar ise "Düşük G’ Dolgular" olarak tanımlanmakta. 260 Pa dan yüksek olanlar derin uygulanmalı, 260 Pa düşük olanlar ise deride daha yüzeysel uygulanabilmelidir. G’ değeri 100 Pa'dan azsa bu dolgunun uygula alanında lift etkisi yoktur.

• HA ürünlerin içeriğinde HA konsantrasyonu ve moleküller arasında çapraz bağlar ürünün vizkozitesini belirlemekte. Ayrıca çapraz bağlar ürünün uygulama alanında uzun süre kalmasını sağlamakta. Ancak çapraz bağlar ürüne yüksek kohezif özellikte katmaktadır.

• Ha molekülleri arasında çapraz bağlanma için sıklıkla 1, 4-butanediol diglisidil eter (BDDE) kullanılmakta. Diğer çapraz bağ ajanları ise divinil sulfon ve polietilen glikol dür. Zayıf çapraz bağlı bir ürün kolay deforme edilebilir, nispeten dokuda daha kısa bir ömre sahiptir. Ayrıca ürün içerisinde azaltılmış çapraz bağlanma enjeksiyon sırasında dolgu maddesinin uygulama alanı dışına kolay göç etme riskinede neden olmaktadır. 

• Ürünlerin hazırlanmasında kullanılan BDDE alkali ortamda HA molekülleri arasında çapraz bağlar yapmakta. Çapraz bağlanma sonrası ürün üretim aşamasındaki kontaminasyonlara karşı yıkanır ve pH optimize edilir. Bu süreç markada farklıdır. Her markada HA içeren ürünün çapraz bağlanma süreci, yıkanması farklı süreçlerde yapılmakta.
• BDDE için LD50 1,130 mg/kg dır. Deride duyarlanma dozu henüz bilinmiyor. Bu nedenle yüksek çapraz bağlı HA dolgularında uygulama alanında alerjik reasiyonlar ile ödem gelişebilir. Çapraz bağlama tekniği yeterli olmadığında bu reaksiyona neden olan serbest BDDE miktarı artar ve bu da cilt duyarlılığına neden olabilir. .
• HA içeren bir üründe ürünün yapısını belileyen br değer parametre ürün içeriğindeki HA konsantrasyonudur. Ürünün hidrojel yapısında HA ler arasındaki çapraz bağlar önemlidir. Ancak aynı derecede çapraz bağlama olan iki üründe HA asit konsatrasyonu ürünün hidrojel yapısını değiştirebilmektedir. Aynı dercede çapraz bağlar olmakla birlikte HA düşük konsantrasyonları ürüne daha yumuşak bir hidrojel özelliği sunarken daha yüksek HA konsantrasyonları ürünü daha sert bir hidrojel yapmakta. 
• Bir HA ürününde konsantrasyonu "Tolam HA Konsantrasyonunu" olarak tanımlıyoruz.  Bir üründeki toplam HA konsantrasyonu çözünmeyen çapraz bağlı HA jeli ve çözünür serbest HA içeriğinden oluşmaktadır. Serbest HA'ların dolgu ürünlerindeki varlığı ürünün viskozitenin düzenlemesi içindir. Ürün hazırlanırken viskozite çok yüksek ise, bu ürünün dokuya enjeksiyonunu zorlaştrımaktadır. Bu ürüne serbest HA eklenerek ürünün vizkozitesi düşürülmektedir.
• Ürünlerde HA konsantrasyonu belirtilmekle birlikte ürün içeriisnde ne kadar serbest HA asit olduğunu maalesef bilmiyoruz.