Kistik fibrozis otozomal resesif geneteik geçişli bir hastalıktır. En sık beyaz ırkta görülür, bu ırkta görülme sıklığı 2.500-3.500 doğumda birdir ve 20 kişiden biri bu hastalık için taşıyıcıdır. Günümüzde hastalık ile ilgili bu gende 2.000 kadar mutasyon tanımlanmıştır. Hastalıkta en sık görülen mutasyon Del F508 mutasyonudur. Ülkemizdeki kistik fibrozis hastalarında Del F 508 mutasyonu %20-25 sıklıkta görülür. 

Hastalığa neden olan gen 7. kromozomun uzun kolunda yer alır ve  “CFTR-Kistik Fibrozis Transmembran Regülatör Protein" yapımını sağlamakta. Protein hücre membranında Klor-Cl iyonu ile Sodyum-Na iyonun hücre içi ve dışı arasında geçişi düzenlemekte. Bu protein aslında Cl kanalı olarak düşünülmeli(Na için membranda başka kanal bulunmakta). CFTR geni vücudun salgı yapan organlarının (deri, akciğer, pankreas, akciğer gibi) epitel hücrelerinde bulunmakta. Kistik fibroziste bu klor kanalı etkin çalışmadığından, hücreden dışarı tuz(sodyum klorür) atılımı bozulur. Bunu pasif olarak su atılımı izleyemediğinden, oluşan salgılar sudan fakir, koyu ve yapışkan olmakta. 

Akciğerlerde bu yoğun salgılar bronş ve bronşiyolleri tıkar. Akciğerlerin havalanmasını bozar. Bu ortama bazı mikroorganizmalar kolayca yerleşir ve küçük yaşlardan itibaren sık akciğer enfeksiyonları görülür. Akciğer enfeksiyonları bronşiyolit, bronşit, pnömoni tablosuda görülebilir. Tekrarlayan enfeksiyonlar akciğerlerin bronş yapısında hasara neden olur ve sonunda bronşektazi ve akciğer dokusu içinde fibrozis gelişir. Bu hastalıklı bireylerin akciğerlerine en sık yerleşen mikroorganizmalar küçük yaşlarda Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae; büyük yaşlarda Pseudomonas aeruginosa’dır. Özellikle psödomonaslar akciğerlerde kronik kolonizasyona neden olur ve devam eden akciğer hasarının en önemli nedenidir.

Sindirim sisteminde en çok pankreas bezi etkilenir. Koyu salgılar pankreasın kanallarında akamaz, tıkar ve sindirim işine katılamaz. Salgılar pankreas dokusu içerisine sızarak, organa zarar verir. Giderek pankreas bezi hasar görür, hasarlı kısımlarda kistik yapıda fibrozis oluşur(hastalığın ismi pankreqasta yaptığı bu patoloji ile tanımlanmış). Zamanla pankreas salgı fonksiyonunu yitirir. Daha ileri dönemlerde insülin salgılayan adacık hücrelerinin de zarar görmesi ile organ endokrin fonksiyonlarını da yitirir ve diyabet ortaya çıkabilir.

Deride ter bezleri kistik fibroziste etkilenen en belirgin oragandır(klinik belirtiler çok az olmakla birlikte). Derimizin içinde yer alan ekrin ter bezleri terleme sırasında sodyum ve klorür iyionlarının ter bezleri kanalları içerisine salgılamakta. Bu kanallarda vücudun elektrolit dengesinde sodyum klorür sodyum ve klor kanalları(CFTR protein kanalları) tarafından geri emilmekte. Kistk fibroziste terbezlerinde yapılan klorür kanlardan emilemez ve eksik yüklü yapısı ile artı yüklü sodyumunda emilimini azltır. Bu terde deri yüzeyine atılan sodyum klorürü daha fazla olması anlamına gelmekte. Yeni doğanda ter testinde klor seviyesinin ölçülerek kistik fibrozis tanısının konulması bu presibe dayanır. 

Kistik Fibroziste Klinik Bulgular

Klinik bulgular yaş dönemine göre özellik gösterir. 

Doğum öncesi; bağırsak perforasyonu, ultrasonografide hiperekojenik bağırsak

Yeni doğan; gecikmiş mekonyum çıkışı hatta mekonyum ileusu, intestinal atrezi, direkt hiperbiluribinemi ile giden sarılık, abdominal ve skrotal kalsifikasyon, yenidoğanın hemorajik hastalığı

Bebeklik ve çocukluk dönemi; kronik öksürük, kronik-tekrarlayan solunum sıkıntıları, tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, bronşektazi, hemoptizi, tekrarlayan nazal polip, pansinüzit, parmaklarda çomaklaşma, kronik yağlı ishal ve kilo alamama, rektal prolapsus, abdominal distansiyon, kolestazis-safra taşı, akut pankreatit, siroz, portal hipertansiyon ve varis kanamaları, hipoproteinemi ve yaygın ödem, distal intestinal obstruksiyon sendromu, psödo Bartter sendromu (Hipokloremik hiponatremik metabolik alkaloz), hemolitik anemi (Vitamin E eksikliğine bağlı), idiyopatik intrakranial hipertansiyon (Vitamin A eksikliğine bağlı), kserozis (Vitamin A eksikliğine bağlı), cilt döküntüleri (esansiyel yağ asidi eksikliği ile)

Erişkin; bronşektazi, atelektazi, kronik pansinüzit ve tekrarlayan nazal polipler, hemoptizi, idiyopatik tekrarlayan pankreatit, siroz, portal hipertansiyon ve varis kanamaları, gecikmiş puberte, azospermi, infertilite vaskülitik cilt döküntüleri, distal intestinal obstrüksiyon sendromu, parmaklarda çomaklaşma

Kistik Fibroziste Tanı

Klinik bulguları olan bir çocukta, bu hastaklık tanısı almış kardeşi olan bir çocuklarda, yeni doğan tarama testinde yüksek İmmün reaktif tripsinojen değerleri olan bebekte; ter testi ile terde yüksek klor değerleri saptanması. Terde klor değeri ≥60 mEq/L ise tanıyı destekler. Bu testin en az iki kez yüksek olduğu gösterilmelidir. Ancak bazı daha hafif mutasyonları taşıyan KF’li bireylerde terde klor düzeyleri ara değerler olan 30-60 mEq/L değerlerde olabilir. Genel olarak ter testi 2 haftadan büyük ve 3 kg’dan ağır bebeklerde yapılabilir. Daha küçük bebeklerde yeterli miktarda ter toplanamayabilir. Prematüre bebekler hayatın ilk 7-14 gününde yeterli terlemezler, bu nedenle ilk 2 haftada test başarılı olmayabilir. Zamanında doğan bebekler hayatın ilk gününden itibaren terleyebilirler. İlk 48 saatin içindeki bebeklerde terde elektrolit düzeyleri yüksek olacağından, (sodyum >70 mmol/L) ter testinin yapılması gerekiyorsa 48 saatten sonra uygulanması önerilir. Ter testinin değerlendirilmesinde, yanlış negatif ve yanlış pozitif sonuçlara neden olan durumlar göz önünde tutulmalıdır; 

• Terde elektrolit düzeyleri dehidrate süt çocuklarında yüksek olabilir.
• Terde elektrolit düzeyleri kilosu düşük süt çocuklarında (boya göre ağırlık oranı <%75) ve malnütrisyonu olan çocuklarda (kilosu <3 persentil, boy <10 persentil) yüksek olabilir.
• Sistemik 9 alfa fludrocortisone tedavisi alan ya da ödemi olan hastalarda terde elektrolit düzeyleri düşük olabilir. 
• Antikonvülsan ilaçlardan Topiramate ter üretimini azaltabilir ve terde elektrolit düzeylerinin yanlış olarak yüksek ölçülmesine neden olabilir.
• Terin uyarıldığı bölgede aktif egzaması olan çocuklarda terde elektrolit düzeyleri yüksek çıkabilir ve testin lezyon olan bölgeden uygulanması önerilmez.

Genetik çalışmalar ile gende mutasyonun gösterilmesi

Nazal potansiyel farkı ölçümleri; genellikle burun mukozasında trans epitelyal potansiyel farkının ölçüldüğü testlerdir. Temel olarak bu hastalarda negatif bir potansiyel farkı saptanır. Daha sonra epitel üzerine uygulanan bazı ilaçlara yanıtlara bakılır. KF’li bireylerde sodyum emilimi üzerine etki eden topikal amilorid uygulamasına yanıt yüksek, klorsuz solüsyon visoproterenole yanıt düşüktür. Çok az sayıda merkezde bulunan, genellikle ter testi ile tanı konulamayan hastaların tanısı ve araştırma amacı ile tercih edilen bir tanı yöntemidir.

Kistik Fibroziste Yenidoğan Taraması

Yenidoğan tarama programlarının amacı, ciddi sağlık problemi olacak bebeklerin daha belirti ve bulguları çıkmadan, hiçbir şikayeti yokken tanısının konulması ve tedavisinin başlanmasıdır. Ülkemizde, 1 Ocak 2015 tarihinden itibaren Kistik fibrozis-F hastalığı da tarama programına alınmıştır. KF hastalığı yenidoğan döneminde klinik bulgu vermeyebilir, yenidoğan taraması programındaki amaç; KF’li hastaların tanısının çok erken dönemde konulması ve tedavilerinin çok erken dönemde başlanması sonucunda organ hasarlarının en aza indirilmesidir. Tarama programı yapılan ülkelerde bu sayede hastaların beslenme durumları iyileşmiş, akciğer fonksiyonları daha iyi seyretmiş, yaşam süreleri uzamış ve yaşam kaliteleri düzelmiştir. Yenidoğan tarama testi, bebek doğduktan sonraki ilk 48-72. saatte yapılmaktadır. Gutri kağıdına birkaç damla topuk kanı alınarak test yapılır. Yenidoğan tarama testi olarak dünyada değişik yöntemler kullanılmaktadır. Bunların bazıları o toplumda en sık görülen mutasyon analizlerini de içermektedir. Ülkemizde hastaların büyük bir kısmında görülen bir KFTR mutasyonu olmadığı için, bu yöntem kullanılmamaktadır. KF hastalığında, pankreas kanallarının tıkanması, pankreas enzimlerinin kana karışmasına; bu durum da serumda immün reaktif tripsinojen (IRT) düzeyinin artışına neden olur. Ülkemizde KF yenidoğan taramaları, topuk kanında IRT düzey analizi ile yapılmaktadır.  Sağlıklı yenidoğanlarda, prematürelerde, zor doğanlarda da bazen kanda IRT düzeyleri yüksek olabilir. Sağlıklı bebeklerde bu değer birkaç haftada normale dönerken, KF’li bebeklerde yükseklik devam eder. Bu nedenle ilk IRT değeri yüksek saptanan bebekler çağırılarak ikinci haftada ikinci bir test yapılır; devam eden IRT yüksekliği olan bebekler ilgili hastanelere ter testi yapılması için yönlendirilirler. Bu test bir tarama testidir “tanı koydurucu” bir test değildir. Tanı, şüphelenilen hastaların ter testi ve gerekirse diğer yöntemler ile araştırılması ile konulur. 

Tedavi

Kistik Fibroziste Solunum Yoluna Yönelik Tedaviler

Bu tedaviler 3 başlıkta değerlendirilebilir.

• Balgamın çıkarılmasını kolaylaştırıcılar-ekspektoranlar; bu tedavilerdeki amaç KF’teki koyu kıvamlı, yapışkan balgamların daha kolay çıkarılmasını sağlamaktır. Bu sayede akciğer enfeksiyonlarının gelişimi önlenebilir, sayısı ve şiddeti azaltılabilir. Bu tedavilerin etkin olması için mutlaka göğüs fizyoterapisi de yapılması gereklidir. KF’te ağız yoluyla alınan hiçbir ekspektoran veya öksürük kesici ilacın etkinliği yoktur, kullanılmamalıdır.
• Solunum yolu ve akciğer enfeksiyonlarında antibiyotik tedavileri
• Göğüs fizyoterapisi; solunum yollarındaki koyu ve yapışkan sekresyonlar akciğerlerden fizyoterapi yardımıyla uzaklaştırılır. Bu tedavi ile akciğer enfeksiyonlarının, atelektazi ve bronşektazinin gelişimi önlenir, gelişmişse de daha ağır hale gelmesi engellenmiş olur. Solunum fonksiyonları korunur.  

KF tedavisindeki yenilikler şu başlıklar altında yoğunlaşmıştır; 

• Antibiyotik tedavisinde yenilikler
• Mukolitik tedavilerde yenilikler
• Klor kanal tedavisi ile ilgili ilaçlar
• Gen Tedavisi
• Kök Hücre Tedavisi

Kistik Fibroziste Sindirim Sistemi Tutulumuna Dönük Ttedaviler  ve Beslenme

Bu hastaların çoğunda (%85) pankreas sindirim enzimlerinin kullanılamması nedeni ile sindirim problemleri görülür. Karbonhidrat, protein ve yağ sindirimi sağlanamaz. Bu nedenle bol miktarda, cıvık-yağlı, açık renkli, pis kokulu ve çok sayıda dışkılama olur, karın şişliği ve gaz oluşur, tedavi edilmezse, birey yeteri kadar kilo alamaz ve büyümede ve gelişmede gerilik olur. KF’li bebeklerin %10 kadarında mekonyum ileus görülür. KF’li bireylerin %10 kadarında rektal prolapsus görülür. KF’li bireylerde gastroözefageal reflü sıktır.

Karaciğer, hastalıkta etkilenen organlardandır. Safranın kanallarda akamamasına bağlı direkt hiperbiluribinemi bebeklik döneminde görülebilir. Adolesan dönemde siroz ve karaciğer yetmezliği gelişebilir.

Bu hastalarda; yağ ve protein emiliminde azalma, diğer besinlerin, vitaminlerin ve minerallerin de emiliminde azalma ile vücuda enerji ve gerekli maddelerin alınmasında azalma söz konusudur. Tekrarlayan ve kronik akciğer hastalığı nedeni ile ortaya çıkan iştahsızlık ve artan enerji tüketimi de enerji azlığına katkıda bulunur. Eksik ihtiyaçları yerine koymak için beslenme düzenlenmesi çok önemlidir.

KF’li hastaların tıbbi beslenme tedavileri; hasta bireylerin yaş, boy, beden ölçümleri, klinik durumları (akciğer hastalığının şiddeti, gastroözefageal reflü, diyabet gibi eşlik edebilecek diğer hastalıklar), fiziksel aktivite, yiyecek seçimleri, besin tüketebilme durumları, ailenin sosyo-ekonomik durumu, beslenme alışkanlıkları ve olanakları göz önüne alınarak uzman diyetisyen tarafından hazırlanmalıdır. 

 

Kistik Fibroziste Diyabete Dönük Tedaviler ve Beslenme

KF’li hastalarda ilerleyen dönemlerde şeker hastalığı (diyabet) görülebilmektedir. KF’e bağlı diyabetin oluşmasının temel nedenleri arasında pankreasta oluşan hasar sonucunda, pankreastan salgılanan ve şekerin hücre içine girmesini sağlayan insülin hormonu miktarında azalma bulunmaktadır. Diyabet yavaş gelişir, dışarıdan kan şekerini düşürmek için insülin kullanmayı gerektirir. Bu hastalar kesinlikle basit şeker (çay şekeri ve çay şekeriyle yapılan ürünler) tüketmemelidirler. Bunların yerine ekmek, pirinç, makarna, patates gibi kompleks karbonhidrat kaynakları tercih edilmelidir. Günde 6 öğün beslenilmesi uygundur, Bu beslenme üç ana öğün, üç ara öğün şeklinde düzenlenmelidir. 0-1 yaş bebeklerin günde, 3 saat ara ile 8 kez beslenmeleri gerekmektedir. Diyabetli KF’li bireylerin düzenli olarak diyet ve kan şekeri izlemi yapılmalıdır. Endokrinolog tarafından önerilen dozlarda insülin tedavileri de birlikte uygulanmalıdır.

Kistik Fibroziste Takip

KF’li bebek ve çocuklara tanı konulduğunda aileye kistik fibrozis hastalığı konusunda onların anlayabileceği şekilde ayrıntılı bilgi verilmeli ve yakın izlemin önemi anlatılmalıdır. Bu ilk görüşmede ailelere, aileler için hazırlanmış dökümanlar (broşür, kitap, CD gibi) ve her zaman için rahatlıkla ulaşabilecekleri telefon numaraları verilir.

Hastaların tanı aldıktan sonra hayatın ilk 6 ayında ayda bir izlenmesi; 6 ay-1 yaş arası 1-2 ayda bir izlenmesi; 1 yaşından sonra 3 ayda bir izlenmesi önerilmektedir.

Her kontrolde antropometrik ölçümler (vücut ağırlığı, boy, iki yaşına kadar baş çevresi bakılması, BGA ve BMI hesaplanması, klinik değerlendirme, yapabilenler için solunum fonksiyon testleri, nabız oksimetre ile oksijen saturasyonu ölçümü uygulanmalıdır.

KF’de en çok etkilenen ve prognozu belirleyen solunum sisteminin değerlendirilmesi çok önemlidir. Solunum sistemine yönelik yakınmalar (öksürük, balgam, nefes darlığı, efor kapasitesi), öykü (bir önceki kontrolden beri geçirdiği enfeksiyon atakları, hastaneye yatma ihtiyacı olup olmadığı, aldığı tedaviler) sorgulanmalıdır. Fizik muayene bulguları değerlendirilmeli ve öncekiler ile karşılaştırılmalıdır. Oksijen düzeyi ve yaşı uygun olan hastalarda solunum fonksiyon testleri yapılmalı ve öncekiler ile karşılaştırılmalıdır. Solunum sisteminin tüm değerlendirilmeleri sonucunda gereksinim düzeyine göre tedaviler yeniden düzenlenir. Solunum fonksiyonlarında beklenmedik düşme olduğunda hastaların pulmoner alevlenme açısından değerlendirilmesi; Alerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA) açısından cilt testi, Ig E düzeyi, aspergillus spesifik Ig E düzeyine bakılması; tüberküloz dışı mikobakteriler açısından incelenmesi önerilir. Kontrol altında olmayan diyabetik hastalarda SFT’de bozulma gözlenir.  Solunum yolu kültürleri her kontrolde alınmalıdır. Balgam çıkartamayan küçük çocuklardan, derin boğaz sürüntü örnekleri alınabilir. Balgam çıkaramayan bebek ve çocuklarda hipertonik serum ile uyarılmış balgam örnekleri de alınabilir. Akciğer grafisi ve akciğer tomografisi bazı KF merkezlerinde belli aralıklarla uygulanmakla birlikte; hastaların semptomu olduğunda çekilmeleri önerilmektedir. İnhale ilaç ve nebulizatör kullanan hastalarda uygulama teknikleri ve tedavi uyumu kontrol edilmelidir.

Her kontrolde sindirim sistemine yönelik olarak; gastrointestinal tutulumu ve malabsorpsiyon varlığını klinik olarak değerlendirip, gereksinim durumuna göre ana ve ara öğünlerde alınacak enzim düzeylerinin gözden geçirilmesi ve düzenlenmesi; beslenmesinin değerlendirilmesi önemlidir. Fekal elastaz, tanı anında ve başlangıçta; pankreatik yetmezliği olmayanlarda pankreatik yetmezlik gelişimi açısından en az yılda bir defa bakılmalıdır.

Hastanın almakta olduğu vitamin ve tuz destekleri kontrol edilmelidir.

Tam kan sayımı, biyokimya, Vitamin A,D,E,K düzeyleri, kanama diyatezi testleri yıllık olarak kontrol edilmelidir.

Karaciğer hastalığının izleminde yılda bir abdominal ultrasonografi yapılması önerilmektedir.

Her kontrolde hastaların semptom ve fizik muayene bulgularına göre sistemlere ait komplikasyonlar görüldüğünde gerekli uzmanlık alanları (Gastroenteroloji, K.B.B, Çocuk Cerrahisi, Endokrinoloji, Kardiyoloji ve Göğüs Kalp Damar Cerrahisi, Psikiyatri gibi) tarafından görülmeleri sağlanmalıdır.

Psikososyol sorunlar özellikle ergenlik ve genç erişkinlik dönemlerinde sık görülmektedir ve KF’li bireylerin tedaviye uyumlarını ciddi olarak olumsuz yönde etkilemektedir. Aile ve KF’li bireyin psikolojik ve sosyal yönden değerlendirilmesi ve gerektiğinde psikiyatri ve sosyal hizmetler bölümlerinden destek alınması düşünülmelidir.

Endokrinolojik değerlendirmede; 10 yaşından itibaren diyabet açısından oral glikoz tolerans testi (OGTT) yapılması, HbA1C ölçümü; osteoporoz açısından DEXA ile Kemik Mineral Dansitesi ölçümü önerilmektedir.

Çocukların aşı takvimleri izlenmelidir. Rutin aşılamalarına ek olarak 6. aydan itibaren aile halkı ile birlikte influenza aşısı uygulanması önerilir.

İlaçlara ve tedavilere uyumun her kontrolde sorgulanması gerekir.

Enfeksiyon kontrol eğitimi ilk tanıda verilmeli ve kontrollerde gerektiğinde yinelenmelidir.

KF’li bireyler günlük egzersiz ve spor yapmaları için teşvik edilmelidir; ancak bu uygulamaların sıcak ortamlarda yapılmamasına dikkat edilmeli; su ve tuz kaybına karşı uyarılmalı ve uygulamalar sırasında su ve tuz yönünden desteklenmelidir.