Cildimiz; kişisel bakım ürünleri, kozmetikler ve topikal ilaç formülasyonları aracılığıyla her gün çok sayıda kimyasal bileşene maruz kalmaktadır. Bu yoğun maruziyet, kimyasal maddelerin ciltle teması sonucu gelişen dermatit insidansını artırmakta, klinik tabloyu ve tedavi süreçlerini daha karmaşık hale getirmektedir. Ayrıca bu kimyasal çeşitlilik, hem güvenli hem de etkili topikal ürünlerin tasarım ve regülasyon süreçlerini güçleştirmektedir.Cildin birden fazla kimyasala eş zamanlı ve uzun süreli maruz kalması, deri bariyer fonksiyonunu bozarak kimyasal geçirgenliği artırmaktadır. Bu durum, farmakolojideki 'polifarmasi' kavramına benzer şekilde cilt üzerinde kümülatif bir yük oluştururken, kimyasallar arası potansiyel etkileşimlerin klinik olarak gözden kaçmasına neden olabilmektedir. Örneğin; iki zayıf irritan madde birleşerek 'sinerjik etki' yoluyla çok daha şiddetli bir reaksiyonu tetikleyebilir. Literatürde 'Kokteyl Etkisi' (Cocktail Effect) olarak adlandırılan bu fenomen, farklı kimyasalların bir araya gelerek immünolojik duyarlılaşma eşiğini düşürmesiyle ortaya çıkar. Bu etkileşimde, maddeler tekil olarak 'Gözlenemeyen Olumsuz Etki Seviyesi' altında kalsa bile, toplam yükün bu sınırı aşması kritik bir risk faktörüdür. Sürecin bir ileri aşaması ise çapraz reaksiyon (cross-reactivity) riskidir; yani bir maddeye duyarlı hale gelen cildin, kimyasal yapısı benzer başka bir maddeye de immünolojik tepki vermesi durumudur.

Cilt üzerine uygulanan topikal ürünler; temizleme, koruma, kozmetik ve tedavi edici özellikleriyle modern yaşamın vazgeçilmez bir parçası haline gelmiştir. Bu ürünlerin çeşitliliği ve pazar hacmi, son yüzyılda dramatik bir artış kaydetmiştir. 1920 yılında yaklaşık 205 milyon dolar olan küresel pazar hacminin, günümüzde tahmini 707,4 milyar ABD dolarına (500 milyar dolar kozmetik, 207,4 milyar dolar topikal ilaçlar) ulaştığı öngörülmektedir.

Kozmetik ve cilt bakımı sektöründe kullanıcı taleplerini karşılayabilmek amacıyla formülasyonların karmaşıklığı da aynı oranda artmıştır. Öyle ki günümüzde insan cildi; her biri potansiyel birer irritan veya alerjen niteliği taşıyan yüzlerce farklı bileşene her gün maruz kalmaktadır. Bu durumun doğal bir sonucu olarak, irritan ve alerjik kontakt dermatit vakalarında hızlı bir artış gözlenmektedir. Her ne kadar irritan ve alerjik kontakt dermatit patofizyolojileri birbirinden farklılık gösterse de, her iki klinik tablo da kimyasalların akut veya kronik kutanöz maruziyeti neticesinde deri bütünlüğünün (bariyer fonksiyonunun) bozulmasından kaynaklanmaktadır. Deri bütünlüğünün bozulması sadece fiziksel bariyerle sınırlı değildir. Modern formülasyonların karmaşıklığı, cildin mikrobiyota dengesini (disbiyozis) de bozarak dermatit vakalarını tetikleyebilmeleridir. 

20. yüzyılın başlarında kozmetik ürünlerin kullanım alanı önceki dönemlere kıyasla genişlerken, bu ürünlerin bireysel ve toplumsal sağlık üzerindeki etkileri de tartışılmaya başlanmıştır. Dönemin ürünlerinin kurşun, cıva, arsenik veya parafenilendiamin (PPD) gibi açıkça toksik bileşenler içerdiği göz önüne alındığında, bu endişelerin ne kadar haklı olduğu görülmektedir. 1906 yılında yürürlüğe giren 'Saf Gıda ve İlaç Yasası' (Pure Food and Drug Act), kozmetikleri kapsam dışında bırakmıştı. Ancak zamanla, güvenli olmayan içeriklerin yasaklanması ve etiketleme standartlarının belirlenmesi için yasal düzenleme ihtiyacı daha geniş bir kabul görmeye başladı.

Bu süreçteki en kritik dönüm noktalarından biri, 1938 yılında Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) yetki alanının kozmetikleri de kapsayacak şekilde genişletilmesidir. Bununla birlikte, kozmetik bileşenlerin güvenliğini sistematik olarak belgeleyecek olan Kozmetik İçerik İnceleme Kurulu (CIR), ancak 1976 yılında kurulabilmiştir. Aynı yıl, Avrupa Birliği üye devletleri de 76/768/EEC sayılı Kozmetik Direktifi'ni kabul ederek yasal düzenlemeleri uyumlu hale getirmiş ve kozmetik güvenliği konusunda modern dönemin temellerini atmışlardır. 2009 yılında çok daha kapsamlı olan 1223/2009 sayılı Kozmetik Tüzüğü çıkarılmıştır. 

Türkiye’de kozmetik ürün bileşenleri, Avrupa Birliği (AB) Kozmetik Tüzüğü ile uyumlu, titiz bir yasal çerçeve kapsamında denetlenmektedir. Bu düzenlemelerin yürütücü otoritesi Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)’dur. Ülkemizde kozmetik ürünlerin denetim süreçleri, genel çerçeveyi ve idari yaptırımları belirleyen 5324 Sayılı Kozmetik Kanunu ile içerik kısıtlamaları, yasaklı maddeler ve etiketleme kuralları gibi teknik detayları düzenleyen Kozmetik Yönetmeliği üzerinden yürütülür. Bu yönetmelik, AB'nin (EC) No 1223/2009 sayılı tüzüğü ile tam uyum içerisindedir. Kozmetik endüstrisinde içerik kontrolü dinamik bir süreçtir; TİTCK tarafından yayınlanan ek listeler, AB düzenlemeleriyle eş zamanlı olarak güncellenmektedir. Bir ürünün bileşenleri yasal sınırlar dahilinde olsa bile, piyasaya arz edilmeden önce mutlaka bir Ürün Güvenlilik Değerlendirme Raporu hazırlanmalıdır. Bu rapor; ürünün formülasyonunu, içeriklerin toksikolojik profilini ve hedef kullanıcı kitlesini (bebek, hamile vb.) analiz ederek ürünün 'insan sağlığına uygunluğunu' belgeler. Ayrıca, 'doğal' veya 'organik' iddiası taşıyan ürünler de dahil olmak üzere piyasadaki tüm kozmetik ürünler, bu kimyasal içerik yönetmeliklerine uymakla yükümlüdür.

Kozmetik dünyasında denetim mekanizmaları oldukça ileri seviyeye ulaşmış olsa da; kimyasal bileşen kaynaklı irritasyon (tahriş) ve sensitizasyon (duyarlılaşma) temelli cilt reaksiyonları halen sıklıkla görülmektedir. Bu reaksiyonlar, topikal formülasyonların 'gri bölgesi' olarak kabul edilmekte ve formülasyon optimizasyonu konusunda katedilmesi gereken önemli bir yol olduğunu göstermektedir. Topikal ürünlere bağlı gelişen irritan ve alerjik kontakt dermatitler, yüksek prevalansı ve zorlu tedavi süreçleriyle klinik bir sorun olmaya devam etmektedir.

Günümüzde bu olumsuz reaksiyonların raporlanması esas olarak Alerjik Kontakt Dermatit (AKD) üzerine odaklanmıştır; bu durum İrritan Kontakt Dermatit (İKD) insidansının tam olarak belirlenmesini güçleştirmektedir. Bu veri eksikliğinin iki temel sebebi bulunmaktadır: Birincisi, reaksiyonun hafif veya geçici seyrettiği durumlarda kullanıcıların tıbbi yardım almadan ürünü kullanmayı bırakması ve vakayı raporlamamasıdır. İkincisi ise dermatitin etiyolojisini (alerjik mi yoksa irritan mı olduğunu) kesin olarak ayırt etmek için gereken yama testi (patch test) gibi ileri tetkiklerin rutin pratikte her zaman uygulanmamasıdır. 

Avrupa ve ABD verileri, alerjik kontakt dermatit (AKD) prevalansını %9,8 olarak bildirmektedir. Reaksiyonların görülme sıklığı ise zamanla artış eğilimi göstermektedir; örneğin İspanya’da yapılan iki farklı dönem raporlamasında, prevalansın son dönemde (2009-2013) %13,9’a yükseldiği kaydedilmiştir. AKD tanısı alan hastaların %88'i kadın olup, en yüksek görülme sıklığı 20-49 yaş aralığındadır. Kadınlarda ve 20-49 yaş grubunda AKD nin yüksek olması sadece biyolojik değil, aynı zamanda kümülatif maruziyet ile açıklanır. Kadınların bu yaş döneminde günlük ortalama 12 farklı kişisel bakım ürününe (yaklaşık 168 eşsiz kimyasal bileşen) maruz kalmaktadır. ı

Etiyolojide şüpheli görülen kozmetik ürünlerin başında rujlar ve saç boyaları yer alırken(örneğin saç boyasında PPD, rujlarda esanslar veya koruyucular); bu ürünleri parfümler, deodorantlar ve yüz kremleri takip etmektedir. Klinik semptomların süresi, 15 günden az ile 1 yıldan fazla süreye kadar geniş bir yelpazede değişkenlik gösterebilmektedir. Semptomların 1 yılı aşması, "Persistan Dermatit" riskine işaret eder. Bu noktada bariyer onarıcı (seramid, kolesterol, yağ asitleri) ürünlerin yetersiz kaldığını ve immünolojik bir belleğin (T-hücreleri) devrede olduğu akla getirilmelidir. Özellikle dikkat çekici olan nokta; bu hastaların 'hassas ciltler için uygun' (hypoallergenic) şeklinde etiketlenmiş ürünler tercih ettiklerinde dahi benzer dermatolojik problemlerle karşılaşmaya devam etmeleridir. Literatürde "Hypoallergenic" veya "Sensitive Skin Friendly" gibi ifadelerin yasal olarak kesin bir standardı yoktur. Bu durumun nedeni maalesef "Kozmetik endüstürisinin pazarlama iddiaları ile klinik gerçeklik arasındaki boşluk" olarak tanımlanabilir. 

Daha önce de vurgulandığı üzere, günlük yaşamda birden fazla ürünün eş zamanlı kullanımı, cildin çok sayıda kimyasal bileşene maruz kalması anlamına gelmektedir. Literatürdeki veriler, kullanılan temizlik ürünü sayısı arttıkça el dermatiti prevalansında doğrusal bir artış yaşandığını göstermektedir; bu oran 1-3 ürün kullananlarda %23 iken, 7 veya daha fazla ürün kullananlarda %90'a kadar yükselmektedir. Temizlik ürünleri verisindeki %23'ten %90'a çıkış, tipik bir "doz-yanıt" eğrisidir. Cildin bu kimyasal yük altındayken kendini onarma hızının (re-epitelizasyon), hasar alma hızının gerisinde kalması olarak tanımlayabiliriz. Kozmetik ürünler için de benzer bir epidemiyolojik eğilimin mevcut olduğu öngörülse de, literatürde bu spesifik korelasyonu (ürün sayısı ve dermatit riski ilişkisini) doğrudan inceleyen kapsamlı bir çalışma henüz bulunmamaktadır. Kozmetik ürünlerin her biri tek başına irritasyon eşiğinin altında kalabilir (sub-eritematöz). Ancak 7+ ürün kullanıldığında, her ürünün bariyerde yarattığı mikro hasar birleşerek "Kümülatif İrritan Kontakt Dermatit" tablosuna yol açar. dığına dair fizyolojik bir not eklemek, %90'lık devasa oranı bilimsel olarak açıklar. 

Fotoalerjik Kontakt Dermatit (FAKD); geleneksel AKD’ye kıyasla daha nadir görülen, ancak bir duyarlılaştırıcı ajana (alerjen) maruziyetin yanı sıra ultraviyole (UV) radyasyonun etkisiyle tetiklenen, gecikmiş tipte bir aşırı duyarlılık reaksiyonudur. FAKD patofizyolojisi, AKD ile benzer indüksiyon ve elisitation (tetikleme) evrelerini izlemekle birlikte; bu tabloda temel fark, foto-hapten aktivasyonu için UV ışığının zorunlu olmasıdır. UV ışığı, derideki kimyasalın yapısını değiştirerek onu tam bir antijene dönüştürür yada kimyasalın molekülerin yapısını değiştirerek proteinlere bağlanma kapasitesini artırmaktadır. FAKD'ye neden olan birçok ajanın günümüzde yasaklanmış olması tanı sıklığını düşürse de, çapraz reaksiyon riskleri nedeniyle bu fenomenin klinik farkındalığı halen büyük önem taşımaktadır. FAKD klinik belirtileri sadece ürünün sürüldüğü bölgede değil güneş gören diğer vücut alanlarındada ortaya çıkabilmektedir. 

Literatürde FAKD’ye dair ilk raporlar, organik bir güneş filtresi olan para-aminobenzoik asit (PABA) üzerine yoğunlaşmıştır. Ayrıca, günümüzde çoğu formülasyondan çıkarılmış olan halojenli salisilamidler (antibakteriyel ajanlar), klorlu fenoller ve koku maddesi misk ambrette ile ilgili vakalar bildirilmiştir. Güncel alerjenler arasında ise benzofenon-3, benzofenon-10 ve Avrupa Birliği'nde kullanımı artık yasaklanan izopropil dibenzoilmetan yer almaktadır. Özellikle steroid olmayan anti-inflamatuar bir ilaç (NSAİİ) olan ketoprofen, benzofenonlar ve oktokrilen ile çapraz reaksiyon gösteren majör bir fotosensitizer (ışığa duyarlılaştırıcı) olarak klinik önemini korumaktadır.Oktokrilen birçok güneş kreminde stabilizör olarak kullanılır. Topikal ketoprofen kullanan bir bireyin, aylar sonra içinde oktokrilen bulunan bir güneş kremi sürdüğünde şiddetli fotoalerjik reaksiyon verebileceği gözlenmiştir. FAKD teşhisinde standart cilt yama testleri yetersiz kalmakta, tanı mutlaka "Fotoyama Testi" ile yapılabilmektedir. 

Hassas Cilt Sendromu (HCS); yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilen, yaygın ancak patofizyolojisi karmaşık bir klinik tablodur. Tüketicilerin %11'i spesifik olarak hassas ciltlere yönelik ürünler tercih ederken, öz bildirime dayalı verilerin güncel bir meta-analizi, genel yetişkin popülasyonunda prevalansın %71 gibi yüksek bir orana ulaştığını göstermektedir.

HCS, belirli bileşenlere maruziyet sonrası gelişen kaşıntı, yanma ve batma hissi ile karakterizedir; ancak bu durum her zaman eritem (kızarıklık) veya deskuamasyon (pullanma) gibi gözle görülür klinik bulgularla sonuçlanmaz. Yapısal düzeyde; epidermal lipidlerin azalması ve korneosit boyutlarının küçülmesi, deri bariyer fonksiyonunu bozmaktadır. Bu bozulma; artan transepidermal su kaybı (TEWL) ve düşen tolerans eşiği ile kendini gösterir.

Altta yatan mekanizmalar henüz tam olarak aydınlatılamamış olsa da, son çalışmalar bu durumu; dışsal (UV, kirlilik, kozmetikler) ve içsel (hormonlar, bariyer disfonksiyonu) faktörlerin etkileşimiyle gelişen bir 'küçük lif nöropatisi' (small fibre neuropathy) olarak tanımlamaktadır. Görünür bir lezyon olmaksızın gelişen bu reaksiyonlar 'sübjektif irritasyon' olarak adlandırılmakta; DMSO, benzoil peroksit, salisilik asit ve propilen glikol bu durumun başlıca tetikleyicileri arasında yer almaktadır.

HCS literatürde üç alt tipte sınıflandırılmıştır:

• Tip I: Bariyer fonksiyonunun zayıfladığı durumlar.

• Tip II: Normal bariyer fonksiyonuna eşlik eden enflamatuar değişiklikler.

• Tip III: Enflamasyonun izlenmediği ancak nörosensoriyel reaktivitenin yüksek olduğu durumlar.

Tetikleyici faktörler ise çevresel (UV, iklim), yaşam tarzı (sigara, alkol, topikal ürünler) veya endojen (psikolojik stres) kaynaklı olabilmektedir.

"Kozmetik İntolerans Sendromu (KİS); ilk kez 1987 yılında tanımlanmış olup, bireyin zaman içerisinde kozmetik ürün uygulamalarını tolere edemez hale gelmesini ifade eder. Literatürde 'status cosmeticus' olarak da bilinen bu tablo, özellikle çok sayıda topikal ürünü eş zamanlı kullanan bireylerde kritik bir önem taşır. Sürekli kimyasal maruziyet cildin homeostatik onarım mekanizmalarını felç ederek normalde tolere edilebilen maddelere karşı bile hiper-reaktivite geliştirir, cildin bariyer yorgunluğu olarakta tanımlanır. Eğer birey doğuştan reaktif bir cilde sahipse, durum HCS Tip III kategorisinde değerlendirilebilir; ancak sorun aşırı ürün kullanımından kaynaklanıyorsa, kümülatif bir İrritan Kontakt Dermatit (İKD) olarak kabul edilir. Örneğin; sodyum lauril sülfat (SLS) maruziyeti, topikal retinoik asidin irritan potansiyelini sinerjik olarak artırmaktadır. Buna ek olarak, alkol bazlı toniklerin ardından uygulanan aktif içeriklerin, bariyer geçirgenliğinin yapay olarak artması nedeniyle "akut KİS" ataklarını tetikledi bilinmektedir. 

KİS’in en belirgin ayırt edici özelliği, ürün kullanımının azaltılmasıyla semptomların hızla iyileşmesidir; oysa HCS vakalarında bu iyileşme her zaman gözlenmeyebilir. Kozmetik reaksiyonlar; İKD ve AKD'nin yanı sıra ürtiker, akne/komedon oluşumu, pigmentasyon bozuklukları, fotosensitivite, tırnak ve saç değişiklikleriyle de sonuçlanabilir. Bu nedenle, şikâyetin paternine ve kronikliğine odaklanan hedef odaklı bir anamnez (hasta öyküsü) teşhisin temelini oluşturmalıdır.

Hassas cildi değerlendirmek için öz değerlendirme anketleri kullanılsa da, ayırıcı tanıda etkinlikleri sınırlıdır. Alerjik veya foto-alerjik durumları doğrulamak için yama (patch) ve foto-yama testleri; Tip I (ani tip) reaksiyonlar için ise sırasıyla açık uygulama, oklüzif uygulama veya invaziv (prick/intradermal) testler uygulanmalıdır. Test sonuçlarının negatif çıkması, alerjenin panelde olmadığını veya tanının HCS/KİS olduğunu destekler. Bu noktada, nazolabial kıvrıma uygulanan %10 laktik asit batma testi (stinging test) belirleyicidir. Bu bölge, stratum corneum tabakasının daha ince olması ve sinir ucu yoğunluğunun fazla olması nedeniyle sübjektif irritasyonu ölçmek için en hassas bölgedir. Test, ürün kullanımı durdurulmadan önce ve 2 haftalık arınma süresinin ardından tekrarlanmalıdır. Hassasiyet devam ediyorsa tanı muhtemelen HCS, iyileşme varsa KİS’tir. Bulgusuz vakalarda ileri duyusal reaktivite, dermal fonksiyon testleri ve psikolojik değerlendirme gerekebilir. Psikolojik değerlendirme, HCS Tip III vakalarında görülen "santral duyarlılaşma" (beynin deri sinyallerini olduğundan daha şiddetli algılaması) ile doğrudan ilişkilidir.

Ayrıca, irritan veya potansiyel alerjen olarak tanımlanan her bileşen, her birey üzerinde aynı klinik etkiyi göstermez. Özellikle filaggrin (FLG) gen mutasyonları gibi genetik yatkınlıklar nedeniyle, bazı bireylerin standart ve 'güvenli' kabul edilen formülasyonlara karşı bile şiddetli reaksiyon göstermesi, günümüzde 'kişiselleştirilmiş kozmetik güvenliği' ihtiyacını gündeme getirmektedir. Bu genetik varyasyonlar, epidermal bariyerin yapısal bütünlüğünü zayıflatarak dış etkenlere karşı geçirgenliği artırmakta ve bireysel reaktivite eşiğini düşürmektedir. Genetik yatkınlık dışında bireyin yaşam tarzı, iklim ve hava kirliliği gibi "Ekspozom" (maruz kalınan tüm dış etkenler) unsurlarının da bu bireysel farkı derinleştirdiğini eklemek bütüncül bir yaklaşım sağlar.Filaggrin sadece bir yapı taşı değildir; yıkım ürünleri olan Doğal Nemlendirici Faktörler (NMF) aracılığıyla cildin pH dengesini ve hidrasyonunu sağlar. Filaggrin eksikliğinin pH yükselmesine (alkalizasyon) neden olarak irritan penetrasyonunu kolaylaştırdığını gösterilmiştir. Filaggrin mutasyonu olan bireyler genellikle "Atopik Dermatit" spektrumunda yer alır. Bu bireylerde "subklinik" (gözle görülmeyen) inflamasyonun her zaman mevcut olduğu için en hafif kimyasal uyaranda bile sitokin fırtınasının (IL-1, IL-33) tetiklenebilmektedir. 

Kimyasal bileşenlerin cilt üzerinde yol açabileceği aşınma (korozyon) ve irritasyon potansiyellerini belirlemek amacıyla küresel ölçekte kabul görmüş sınıflandırma sistemleri (örneğin GHS - Global Harmonized System) mevcuttur. Geçmişte bu sınıflamalar, topikal ürün içeriklerinin güvenliğini belirlemek üzere hayvan deneyleri aracılığıyla gerçekleştirilmekteydi. Ancak günümüzde, etik kaygılar ve yasal kısıtlamalar neticesinde kozmetik endüstrisinde hayvan deneylerinin kullanımı tamamen yasaklanmıştır.

Bu kısıtlamalarla birlikte, ürün güvenliliğini test etmek amacıyla 'Üç Boyutlu Rekonstrükte İnsan Epidermisi' (RhE) modelleri ve yapay zeka tabanlı 'in silico' öngörü modelleri gibi yenilikçi alternatif yöntemler devreye girmiştir. Özellikle 3D deri modelleri, insan derisinin katmanlı yapısını ve bariyer fonksiyonlarını taklit ederek, gerçek doku reaksiyonlarını geleneksel yöntemlere kıyasla daha yüksek bir hassasiyet ve doğrulukla ölçebilmektedir.

Küresel olarak uygulanan GHS (Küresel Uyumlaştırılmış Sistem) kriterlerine göre: 

Kategori 1 (Cilt Aşındırıcı/Korozyon): Ciltte geri dönüşü olmayan (irreversibl, epidermisten dermise kadar uzanan doku nekrozu (ülser, kanama, boyalı kabuklanma) hasara yol açan kimyasal madde veya karışımları tanımlar. Genellikle asit/alkali rezerv kapasiteleri pH ≤2 veya pH ≥11,5 olan bu maddeler, 4 saate kadar maruziyet sonrasında tam kat deri nekrozu geliştirir. Korozyon şiddetine göre üç alt kategoriye ayrılır:

• Alt Kategori 1A: 3 dakikadan kısa süreli maruziyeti takiben 1 saat içinde aşındırıcı etki gözlemlenenler.

• Alt Kategori 1B: 3 dakika ile 1 saat arası maruziyeti takiben 14 gün içinde aşındırıcı etki gözlemlenenler.

• Alt Kategori 1C: 1 saat ile 4 saat arası maruziyeti takiben 14 gün içinde aşındırıcı etki gözlemlenenler.

Kategori 2 (Cilt Tahriş Edici/İrritan): 4 saate kadar maruziyet sonrasında ciltte geri dönüşümlü (reversibl) hasar oluşturan maddelerdir. Hayvan deneylerinde, test edilen üç hayvandan en az ikisinde gözlem süresi sonuna kadar devam eden eritem, eskar (kabuklanma) veya ödem gibi inflamatuar belirtilerle karakterizedir.

Kategori 3 (Hafif Tahriş Edici): Deride yine geri dönüşümlü hasara neden olan ancak Kategori 2’ye kıyasla daha düşük şiddette reaksiyon gösteren maddelerdir. Test edilen hayvanlarda eritem veya kabuklanma gelişse de semptomlar genellikle daha sınırlıdır.

Kategori 2 ve 3 arasındaki ayrım, genellikle tavşan deneyleri ile elde edilen "Draize Skoru" adı verilen bir puanlama sistemiyle yapılır. Bu skorlama sistemine göre ortalama değerler (örn. 2.3 ile 4.0 arası puanlama) esas alınmaktadır. Hayvan deneyleri yasaklandığı için buradaki veriler "tarihsel veriler" veya "yeni yöntemlerle (RhE) doğrulanmış verilerdir. 

Ürünlerin tüketime hazır nihai formülasyonlarında —özellikle içerik açıklama zorunluluğu daha esnek olan parfümler veya güneş kremleri gibi ürünlerde— bileşenlerin tamamı sıklıkla 'ticari sır' kapsamında gizli tutulmaktadır. Ürün güvenliği değerlendirmesi ve etiketleme mevzuatı açısından kritik bir diğer nokta ise; Küresel Uyumlaştırılmış Sistem (GHS) kriterlerine göre, 'Kategori 3' (hafif irritan) sınıfındaki bileşenleri %10'un altında barındıran ürünlerin, herhangi bir uyarı etiketi taşımadan formüle edilmesine izin verilmesidir. Bu maddeler genellikle "sub-eritematöz" (kızarıklık oluşturmayan) düzeyde irritasyon yaratır. Ancak bu gizli irritasyon, epidermal lipid bariyerini (seramidler) yavaş yavaş bozarak diğer alerjenlerin penetrasyonunu kolaylaştırır. Ayrıca topikal içindeki üç farklı ürünün her biri %9 oranında hafif irritan içeriyorsa, her biri etiket kuralından muaf kalır; ancak eş zamanlı kullanıldığında cilt yüzeyindeki toplam yük %27'ye ulaşarak güvenli sınırları aşar.

Kimyasal bileşenler tekil olarak güvenli limitler içinde kalsa dahi, birden fazla ürünün eş zamanlı kullanımıyla ortaya çıkan 'kümülatif maruziyet', irritasyon ve sensitizasyon riskini belirgin şekilde artırmaktadır. Bu formülasyonlarda yer alan hafif irritan özellikteki maddeler, standart yama testlerinde tespit edilemeyebilir; ancak cildin bariyer fonksiyonunu kronik olarak zayıflatarak 'kokteyl etkisi' için uygun bir zemin hazırlamaktadır.

 

Günümüzde topikal ürünler; günlük cilt bakımı, kozmetik, koruma ve tedavi edici amaçlarla modern yaşamın ayrılmaz bir parçası haline gelmiştir. Kişisel bakım alışkanlıkları, geçmişteki iki-üç adımlı basit rutinlerden, günümüzde beş veya daha fazla ürün içeren kapsamlı rejimlere doğru hızlı bir değişim göstermiştir.

Topikal ürün kullanım alışkanlıkları üzerine Fransa'da yapılan bir çalışma, toplumun farklı kesimlerindeki günlük maruziyet yükünü çarpıcı verilerle ortaya koymuştur. Araştırmaya göre günlük kullanılan ortalama ürün sayısı; hamile kadınlarda 18, hamile olmayan yetişkin kadınlarda 16, yetişkin erkeklerde 8, kız çocuklarında 7 ve erkek çocuklarında 5 olarak belirlenmiştir. Hamile kadınlardaki 18 ürünlük maruziyet, sadece kontakt dermatit riski değil, aynı zamanda ciltte emilim yoluyla fetüsün kimyasallara maruz kalma ihtimalini (fetal maruziyet) de gündeme getirir. Eğer her bir ürün ortalama 15-20 farklı bileşen içeriyorsa, hamile bir kadın günde yaklaşık 270 ile 360 farklı kimyasal varyasyonuna maruz kalmaktadır. Bu da "Kokteyl Etkisi"nin neden kaçınılmaz olduğunu sayısal olarak kanıtlar. Literatürde bu duruma bazen "Skin Fatigue" (Cilt Yorgunluğu) denilmektedir. Sürekli temizleme ve üst üste ürün uygulama (layering), cildin doğal pH dengesini ve lipit bariyerini onarmasına fırsat tanımaz. Özellikle 3 yaşın altındaki çocuklarda bu sayının 6'ya ulaşması, bariyer fonksiyonu henüz tam gelişmemiş bu hassas grup için potansiyel riskleri daha da belirginleştirmektedir. Çocukların vücut yüzey alanı / ağırlık oranı yetişkinlerden daha yüksektir. Bu durum, çocuklarda birim kilogram başına düşen kimyasal yükün yetişkinlerden çok daha fazla olduğu anlamına gelir.

Geçmiş dönemlerle kıyaslandığında, günümüzde bilgiye erişimin demokratikleşmesi sayesinde tüketiciler, ürün bileşenlerinin güvenliği ve potansiyel riskleri konusunda çok daha donanımlı ve bilinçli bir hale gelmiştir. İnternet tabanlı platformlar (örneğin incidecoder.com gibi), ürün formülasyonlarını analiz ederek bileşenlerin işlevleri ve güvenlik profilleri hakkında detaylı veri sunmaktadır.

Buna ek olarak, satış noktalarında eş zamanlı barkod tarama olanağı sağlayan mobil uygulamalar da hızla yaygınlaşmaktadır. Sosyal medya platformlarının ve dijital kanaat önderlerinin (influencer) yükselişi, markalar üzerinde şeffaflık baskısı kurarak tüketici lehine güçlü bir denetim mekanizması oluşturmaktadır. Bu kolektif farkındalık, endüstriyi daha temiz ve güvenli formülasyonlar (clean beauty) geliştirmeye teşvik eden itici bir güç haline gelmiştir. Tüketici bilincindeki artış, "Clean Beauty" akımını doğurdu. Ancak buna benzer akımların bazen bilimsel dayanaktan yoksun olabileceği unutulmamalıdır. Kimi zaman influencerlar tüketiciye buzdağını tanımlamak yerine  "SLS-free, paraben-free" gibi pazarlama odaklı taktikler kullanılmakta. Platformların sağladığı bilginin bazen bağlamdan kopuk olabileceği bilinmelidir. Örneğin, bir madde saf haliyle "irritan" olabilir (Kategori 2), ancak nihai formülasyonda %0.1 konsantrasyonda kullanıldığında tamamen güvenlidir. Tüketicilerin "tekil içerik" yerine "ürünün formülasyon bütünlüğüne" odaklanması gerekmektedir. Sosyal medyanın sadece ürün içeriği konusunda değil aynı zamanda ürün kaynaklı yan etki bildirimlerini kullanılması çok daha hızlı bir uyarı mekanizması oluşturmaktadır. 

Son yıllarda, bazı topikal ürünlerin profesyonel denetim süreçlerinden geçmeksizin 'amatör formülatörler' tarafından internet platformları, eczaneler veya aktarlar aracılığıyla doğrudan tüketicilere pazarlanması dikkat çekici bir boyuta ulaşmıştır. Bu durum, özellikle yüksek konsantrasyonlu aktif bileşenlerin (örneğin çörek otu uçucu yağı gibi potansiyel irritanlar) bilinçsizce ve kontrolsüz kullanımı neticesinde bir dizi yeni dermatolojik riski beraberinde getirmektedir. Bu tür merdiven altı veya amatör üretimler; hem 'kokteyl etkisi' riskini maksimize etmekte hem de ciddi kimyasal yanıklar ile akut duyarlılaşma vakalarına zemin hazırlamaktadır. Çörek otu uçucu yağı gibi bileşenler, tek bir madde değil, yüzlerce farklı molekülün (timokinon, p-simen vb.) birleşimidir. Amatör formülasyonlarda bu kompleks yapıların "oksidasyon" riski (havayla temas sonucu daha irritan hale gelmeleri) çok yüksektir. Bazı doğal yağlar, cilt bariyerindeki lipidleri çözerek diğer zararlı maddelerin cilde sızmasını kolaylaştırır. Amatör ürünlerde bu "geçirgenlik artırıcı" etkinin hesaplanmaması, sistemik toksisite riskini de artırır. Profesyonel tesislerde yapılmayan üretimlerde, koruyucu sistemlerin yetersizliği nedeniyle ürünlerde patojen mikroorganizmaların üremesi görülebilir. Bu da halihazırda kimyasal irritasyona uğramış deride sekonder enfeksiyon riskini doğurmaktadır. 

Son olarak, topikal ürünlerin sadece bireysel sağlık üzerindeki etkileri değil; üretim, kullanım ve atık süreçlerinin etik ve çevresel boyutları ile bileşenlerin ekolojik kirlilik potansiyeline yönelik endişeler de hızla artmaktadır. Örneğin; güneş kremi formülasyonlarında yaygın olarak kullanılan belirli kimyasal filtrelerin (oksibenzon ve oktinoksat gibi), deniz ekosistemlerinde mercan kayalıklarının beyazlamasına (coral bleaching) yol açan temel unsurlardan biri olduğu bilimsel olarak raporlanmıştır. Çevresel etki denildiğinde sadece güneş kremleri değil, peeling ürünlerindeki mikroplastikler veya şampuanlardaki silikonlar gibi ürünlerin su kaynaklarına ve besin zincirine karışma riski bulunmaktadır. Bazı kozmetik içeriklerin (örn. bazı sentetik musk kokuları) doğada parçalanmayıp canlı dokularında biriktiğini belirten  ekolojik kirlilikler olabilmektedir. Bu durum, kozmetik formülasyon stratejilerinin artık sadece 'insan dermisi' odağında değil, biyolojik çeşitliliği ve çevresel sürdürülebilirliği koruyacak 'ekotoksikolojik' bir perspektifle ele alınması gerektiğini göstermektedir. Çevresel endişeler yasal düzenlemelerde getirmiştir; Hawaii ve Palau gibi bölgelerde mercanlara zarar veren güneş kremi içeriklerinin yasaklanması(Reef-Safe Sunscreen mevzuatı) gibi. Tüketici bilinciyle okyanus dostu içerik ve sürdürülebilir ambalajı savunan "Blue Beauty" akımına katılınmalıdır.

Topikal ürünlerin içerik çeşitliliği ve günlük kullanım sayılarının artışı bunlardan kaynaklanan cilt problemlerinin teşhisini ve reaksiyon nedeninin belirlenmesini zorlaştrımaktadır.  Gelişen cilt reaksiyonunun Alerjik Kontakt Dermatit (AKD), Foto-alerjik Kontakt Dermatit (FAKD), Kozmetik İntolerans Sendromu (KİS) ve Hassas Cilt Sendromu (HCS) gibi teşhisinin konulması öncelikle önemlidir. 

Yeni bileşenlerin veya formülasyonların güvenlik değerlendirmesinde; irritan ya da alerjik yanıtların olasılığını ve şiddetini öngören çalışmalar kritik bir öneme sahiptir. Bir ürünün (ister topikal ister diğer uygulama yollarıyla olsun) piyasadaki başarısızlığının temel nedenlerinden biri yetersiz güvenlik profilidir. En uygun nihai formülasyonun seçilmesi sürecinde, topikal içerik seçimi ve Ar-Ge aşamaları için hayati bir adım olan bir dizi öngörücü (prediktif) çalışma kullanılmaktadır.

Buna karşın, halihazırda test edilmiş bireysel bileşenlerden oluşan bitmiş kozmetik ürünlerin tüketiciye arzı öncesinde bu prediktif adımların tamamının uygulanması her zaman yasal bir zorunluluk olmayabilir. Bu gibi durumlarda, irritasyon potansiyeline ilişkin verilerin büyük bir kısmı pazarlama sonrası gözetim veya doğrudan tüketici geri bildirimlerinden elde edilmektedir.

Güncel yönetmelikler, durulanan (rinse-off) ve ciltte kalan (leave-on) ürünler için farklı maruziyet eşik değerleri belirlemektedir. Özellikle koruyucular (preservatives) üzerindeki iyileştirme çalışmaları, ciltte kalan ürünlerdeki kullanım limitlerini her yıl daha da aşağı çekerek maruziyet riskini minimize etmeyi hedeflemektedir.

Uzun yıllar boyunca kozmetik testlerinde hayvanların kullanılması acımasız ve gereksiz bulunarak sorgulanmış; bu durum, 1998'de Birleşik Krallık'ın bu uygulamayı yasaklayan ilk ülke olmasıyla sonuçlanmış ve Aralık 2022 itibarıyla 41 ülke daha bu yolu izlemiştir. Türkiye'de kozmetik bileşenler için hayvan deneyi yapılması tamamen yasaktır.

Bazı yargı bölgelerinde kozmetik ürünlerin güvenlik değerlendirmesi için hayvan deneylerinin yasaklanmasından bu yana, çeşitli in vitro (laboratuvar ortamı) irritasyon testi yöntemleri geliştirilmiştir. Bunlara örnek olarak geleneksel hücre kültürü, deri eksplantları, organ kültürleri, sitotoksisite analizleri, mikroorganizmalar ve insan derisi eşdeğerleri (HSE) kullanılarak yapılan çalışmalar verilebilir. In vitro yöntemlerin sınıflandırma için yetersiz kaldığı veya test edilecek maddeyle uyumlu olmadığı durumlarda, insanlarda in vivo test yapılması hala gerekebilir. Ancak çoğu madde için OECD veya AB in vitro test yönergeleri, Kimyasalların Kaydı, Değerlendirilmesi, İzni ve Kısıtlanması (REACH) çerçevesi kapsamında kabul edilebilir sonuçlar sağlamaktadır.

Hayvan deneylerine yönelik mevzuat değişiklikleri nedeniyle, güvenilir in vitro (laboratuvar ortamı) çalışmaların geliştirilmesi öncelik kazanmıştır. In vitro yaklaşımların temel kısıtlılıkları; gerçek kullanım durumlarını tam olarak yansıtamamaları, doğal derinin karmaşıklığından (örneğin saç folikülleri, ter bezleri) yoksun olmaları ve kümülatif irritanların yol açtığı irritasyonu olduğundan fazla veya az tahmin etme riskidir. Örneğin, önceki çalışmalar in vitro ve in vivo sonuçların, etkileşim yalnızca stratum corneum (üst deri tabakası) bariyeriyle sınırlı kaldığında iyi korelasyon gösterdiğini; ancak etkiler canlı doku katmanlarına ulaştığında (örneğin vezikül oluşumu, eritem) in vitro verilerin emilim/irritasyon düzeyini olduğundan düşük gösterebileceğini ortaya koymuştur. 

Günümüzde topikal ürünlerin irritasyon ve duyarlılaştırma potansiyeline ilişkin verilerin yalnızca kısıtlı bir bölümü kamuya açıktır; bu verilerin büyük bir kısmı endüstriyel gizlilik (ticari sır) kapsamında saklı tutulmaktadır. Mevcut verilerin önemli bir bölümü ise kullanıcı öz bildirimleri veya sağlık profesyonellerinin kayıtları aracılığıyla düzenleyici kurumların erişimine sunulmaktadır. Bu bağlamda, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından yönetilen Olumsuz Olay Bildirim Sistemi (CAERS), kozmetik ürünlerle ilgili şikayet ve advers reaksiyon raporlarını içeren en kapsamlı veri tabanlarından biridir.

CAERS verileri incelendiğinde, yürürlükteki sıkı yasal düzenlemelere rağmen son 20 yılda bildirim sayısında dramatik bir artış yaşandığı görülmektedir. Bu artışa en belirgin katkıyı; saç bakım ürünleri (düzleştiriciler, perma solüsyonları ve tüy dökücü ürünler) ile vücut bakım ürünleri (nemlendiriciler ve vücut temizleme mendilleri) sağlamaktadır. Bu durum, özellikle yüksek pH'lı kimyasal işlemlerin ve ciltte kalan (leave-on) ürünlerin kümülatif risk faktörlerini yeniden değerlendirmeyi zorunlu kılmaktadır.

Topikal ürünlere karşı gelişen cilt problemlerinde tedavi stratejileri:

"Topikal ürünlere bağlı gelişen cilt reaksiyonlarının yönetiminde temel tedavi stratejileri üç ana eksende toplanmaktadır:

1. Eliminasyon: İrritan veya duyarlılaştırıcı (sensitizasyon yapıcı) ajanlara maruziyetin tamamen önlenmesi.

2. Farmakolojik Müdahale: Klinik tabloya özgü ilaç tedavileri (topikal kortikosteroidler, antihistaminikler veya ikincil enfeksiyon durumunda antimikrobiyaller).

3. Ürün İkamesi: Reaktif ürünlerin, irritan ve duyarlılaştırıcı potansiyeli düşük alternatiflerle değiştirilmesi.

Bu süreçte hastalara; cilt bakım rutinlerini minimuma indirmeleri, ideal olarak 10 bileşenden az içeren sade formülasyonları tercih etmeleri, ürünlerini paylaşmamaları ve aktif içerikleri sadece sınırlı sürelerle kullanmaları önerilir. Gelecekteki maruziyet riskini minimize etmek adına, tetikleyici ajanların (glikolik asit, laktik asit, propilen glikol, parfümler, alkol, uçucu yağlar veya lanolin gibi) tespiti için yama testi (patch test) yapılması altın standarttır.

Formülasyon teknolojileri açısından, potansiyel irritanların etkisini nötralize edebilecek 'anti-irritan' bileşenler (örneğin bisabolol, allantoin, meyan kökü özü vb.) üzerine daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca, güncel bir trend olan ürünlerin 'inceden kalına' (akışkan formdan yoğun forma) doğru tabakalandırılmasının, içeriklerin birbirleriyle etkileşimini, cilt reaktivitesini ve ürün performansını nasıl etkilediği henüz bilimsel olarak yeterince değerlendirilmemiştir. Ürünleri üst üste sürmek, farkında olmadan bir 'oklüzyon' (kapama) etkisi yaratabilir. Örneğin, su bazlı bir serumun üzerine yoğun bir yağ bazlı krem sürmek, serumdaki aktiflerin penetrasyonunu dramatik şekilde artırarak 'beklenmedik irritasyona' yol açabilir. Bu durum, "Tabakalama Paradoksu" olarak adlandırılabilir. pH Çatışması: Farklı pH değerlerine sahip ürünlerin (örneğin düşük pH'lı C vitamini ile yüksek pH'lı bir ürünün) üst üste uygulanmasının, cidin asit mantosunu nasıl yorduğuna ve bariyeri nasıl kırılganlaştırdığına değinebilirsin. 10 bileşenden az önerisi, kimyasal karışım riskini yönetmenin en pratik yoludur. Bileşen sayısı azaldıkça, yama testinde saptanan bir alerjenin hangi üründen kaynaklandığını bulmak kolaylaşır.

Geleceğin topikal ürünleri sadece 'temiz ve güvenilir içerik' değil, aynı zamanda bireysel genetik yatkınlığı ve dijital tüketici bilincini merkeze alan, ekolojik dengeleri gözeten ve karmaşık uygulama rutinlerinin biyolojik etkilerini bilimsel olarak kanıtlamış bir 'Akıllı Kozmetik' dönemine evrilmek zorundadır.