Puls steroid tedavisi(PST); steroidlerin yüksek dozlarda, kısa süreli ve aralıklı olarak uygulanmasıdır. Dermatolojinin inflamatuar ve otoimmün hastalıklarında; kümülatif dozun daha düşük olması ve buna bağlı olarak daha az yan etki profili sergilemesi nedeniyle tercih edilmektedir. PST, kısa sürede güçlü bir anti-inflamatuar ve immünosüpresif etki sağlamak amacıyla uygulanır. Tedavinin belirli aralıklarla verilmesi, hastanın sürekli yüksek dozda oral steroid kullanma gereksinimini azaltır. PST uygulaması için birincil olarak önerilen ajan metilprednizolondur. Metilprednizolonun tercih edilme sebebi sadece geleneksel değil, aynı zamanda mineralokortikoid etkisinin düşük olması ve glukokortikoid reseptörlerine olan yüksek afinitesidir. Ancak bazı ülkelerde ekonomik nedenlerle veya ulaşılabilirlik doğrultusunda deksametazon da tercih edilebilmektedir.

Kortikosteroidler; çeşitli immünosüpresif, anti-inflamatuar ve anti-alerjik etkiler sergilerler. Bu etkilerin ortaya çıkış hızları ve hücresel etki mekanizmaları; genomik ve genomik olmayan (non-genomik) yolaklar aracılığıyla gerçekleşir.

• Genomik Etki: Genomik etki; ilacın hücre çekirdeğine girerek gen ekspresyonunu (ifadesini) değiştirmesi sürecidir. Genomik etki "transaktivasyon" (genin uyarılması) ve "transrepresyon" (genin baskılanması) olarak orytaya çıkmakta. Kortikosteroidler (GC), sitoplazmadaki reseptörlerine bağlanarak bir dimer oluşturur; bu kompleks ardından çekirdeğe taşınarak DNA üzerindeki spesifik bölgelere (Hormon Yanıt Elemanları - HRE) bağlanır. Burada mRNA sentezini (transkripsiyonu) indükler veya baskılar. Bu süreç protein sentezini gerektirdiği için yavaştır; etkinin klinik olarak gözlenmesi saatler veya günler sürebilir.

  Bu etkileşim; birçok sitokin ve adezyon molekülü gibi GC etkisinden sorumlu proteinleri kodlayan genlerin yukarı (up-regulation) veya aşağı (down-regulation) düzenlenmesine yol açar. Ayrıca glukokortikoid reseptörleri, HRE'lere doğrudan bağlanmanın yanı sıra; CREB, AP-1 ve NF-κB gibi diğer transkripsiyon faktörlerinin aktivitesine müdahale ederek gen transkripsiyonunu modüle edebilir. Bu faktörler, bağışıklık hücresi fonksiyonları ve inflamatuar medyatörlerin üretimiyle ilişkili birçok genin düzenlenmesinde kritik rol oynar. GC'lerin transkripsiyon sonrası süreçlerde de; RNA çevirisi (translasyon), protein sentezi ve sekresyonu üzerinde etkileri mevcuttur. Tüm bu süreçlerin nihai sonucu; inflamatuar hücrelerin dokuya göçünün engellenmesi, fibroblast ve endotel hücre işlevlerine müdahale edilmesi ve humoral faktörlerin üretiminin baskılanmasıdır.

• Genomik Olmayan (Non-Genomik) Etki: Genomik olmayan etki; hücre çekirdeği ve DNA ile etkileşime girmeden, hücre zarında veya sitoplazmada gerçekleşen hızlı yanıtları ifade eder. Kortikosteroidler; hücre zarındaki reseptörlere, iyon kanallarına veya hücre içi sinyal yollarına (ikincil haberciler: cAMP, Ca²⁺, MAPK vb.) doğrudan müdahale eder. Bu süreç saniyeler veya dakikalar içinde gerçekleşir.  GC'ler sitoplazmadaki reseptörlerine bağlıyken aslında HSP90 (Heat Shock Protein 90) gibi proteinlerle bir komplekstir. Steroid bağlandığında bu proteinler ayrılır. Non-genomik etkilerin bir kısmı, bu ayrılan proteinlerin hücre içindeki diğer sinyal yollarını etkilemesiyle de açıklanır.

  Puls steroid tedavilerinin (PST) sağladığı hızlı ve ek klinik faydalar, genomik yolla açıklanamayacak kadar kısa sürede gerçekleşen bu mekanizma ile ilişkilidir. Ek olarak, inflamatuar hücrelerin —özellikle periferik kan CD4+ T lenfositlerinin— apoptozu (programlı hücre ölümü), baskın olarak sadece yüksek doz (puls) GC uygulamalarında bu mekanizma aracılığıyla tetiklenir. 

Glukokortikoid (GC) etkilerinin büyüklüğünü belirleyen; uygulanan doz ve uygulama yolu gibi temel faktörler mevcuttur. Genomik etkilerin yaklaşık 100 mg (prednizolon eşdeğeri) altındaki dozlarda doyuma ulaştığı, buna karşın non-genomik etkilerin ancak 250 mg ve üzerindeki puls (darbe) dozlarda asıl gücüne ulaştığı bilinmektedir. Bunun yanı sıra, hızlandırılmış GC katabolizması gibi konakçıya özgü değişkenler de anti-inflamatuar yanıtı modifiye edebilir. Bazı hastalarda, hedef doku düzeyinde farklı derecelerde glukokortikoid direnci gözlenebilmektedir.

Uzun süreli klinik GC kullanımı, glukokortikoid reseptörlerinin down-regülasyonuna (sayıca azalmasına) neden olarak tedavinin etkinliğini azaltır. Bu down-regülasyon süreci; erken dönemde uygulanan agresif tedavinin neden daha başarılı olduğunu, buna karşın dozun kademeli olarak artırılmasının neden daha fazla toksisiteye ve daha düşük klinik faydaya yol açtığını açıklayan temel mekanizmalardan biridir. Down-regülasyon mekanizması, puls tedavinin neden sürekli değil de "aralıklı" (örneğin ayda 3 gün veya haftada 1 gün) verildiğini de açıklar. Bu ara verme süreci, reseptörlerin tekrar duyarlı hale gelmesine (re-sensitizasyon) olanak tanır.

Kortikosteroidlerin hücreler üzerindeki etkileri, değişken konsantrasyonlara bağlı olarak farklı mekanizmalarla gerçekleşir:

• Düşük Konsantrasyonlarda: Temel olarak genomik yolu kullanarak gen ekspresyonu üzerinden etki gösterirler.

• Orta Konsantrasyonlarda: Sitozolik reseptörlerin yanı sıra hücre yüzeyindeki reseptörlere de bağlanarak; hem genomik hem de non-genomik yolaklar aracılığıyla hücre içi sinyal iletim mekanizmalarını aktive ederler.

• Çok Yüksek Konsantrasyonlarda: Spesifik reseptör etkileşimlerinin ötesine geçerek hücre zarında çözünürler. Bu durum zar stabilitesini (membran stabilizasyonu) artırır ve non-genomik mekanizmalarla hücre fonksiyonlarını hızla modüle eder. "Hücre zarında çözünerek zar stabilitesini artırır" ifadesi çok kritik bir noktadır. Bu durum özellikle lizozomal enzimlerin salınımını engeller ve inflamasyonu hücresel düzeyde "dondurur". Buna literatürde "fizikokimyasal etkiler" de denir.

Kortikosteroidler; patogenezinde aşırı immün veya inflamatuar mekanizmaların rol oynadığı pek çok dermatolojik hastalıkta altın standart tedavi seçeneği olmayı sürdürmektedir. Ancak, kronik kortikosteroid kullanımı beraberinde getirdiği ciddi yan etki profili nedeniyle kısıtlıdır. Bu yan etkileri minimize etmek ve daha düşük dozlarla idame sağlamak amacıyla, kortikosteroidler sıklıkla diğer immünosüpresif ajanlarla kombine edilerek "steroid koruyucu" (steroid-sparing) bir strateji izlenir. Buna rağmen, yan etkilerin düşük dozlarda bile ortaya çıkabileceği ve hastanın yaşam kalitesini etkileyebileceği klinik bir gerçektir.

"Puls Tedavi" denildiğinde genellikle IV (Damar içi) uygulama kastedilir. Çünkü non-genomik etkileri tetikleyecek "pik" serum konsantrasyonuna en hızlı bu yolla ulaşılır. Puls kortikosteroid tedavileri; topikal, oral ya da intravenöz (IV) yollarla uygulanabilmektedir.

• Topikal kortikosteroid puls tedavisi; güçlü kortikosteroidlerin belirli aralıklarla ve kısa süreli uygulanması esasına dayanır. Bu yöntem, kronik deri hastalıklarında sürekli (kontinü) steroid kullanımının getirdiği riskleri minimize etmek amacıyla geliştirilmiştir. Özellikle çok güçlü (ultra-potent) ve güçlü potentteki topikal kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımı; uygulama alanında deri atrofisi (derinin incelmesi ve hassaslaşması), telanjiektazi (yüzeyel damarların kalıcı olarak genişlemesi) ve taşifilaksi (ilaca karşı hızlı tolerans gelişimi sonucu yanıtın azalması) gibi lokal yan etkilerin yanı sıra, ciltten sistemik emilim yoluyla hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) aksının baskılanmasına neden olabilmektedir.

  Topikal puls tedavi; bu yan etkileri azaltmanın yanı sıra toplam ilaç maliyetini düşürmede ve hastalık remisyonunun (iyilik hali) sürdürülmesinde oldukça etkilidir. Klinik pratikte en sık başvurulan protokol; topikal kortikosteroidin haftada sadece iki ardışık gün (örneğin hafta sonu), 12 saat aralıklarla günde iki kez uygulanmasıdır. Haftanın geri kalan beş gününde ise hasta ya ilaç kullanmaz ya da tedaviye sadece nemlendiriciler (emolyentler) ile devam eder.

• Oral Kortikosteroid Mini-Puls (OMP) Tedavisi: Daha düşük dozların haftalık periyotlarla oral yoldan uygulanmasını ifade eder. Bu yöntem, geleneksel günlük steroid kullanımına bağlı gelişebilecek kronik sistemik yan etkileri (Cushingoid değişimler, HPA aksı supresyonu vb.) minimize etmeyi amaçlar. Protokolde genellikle yüksek potansli bir glukokortikoid olan betametazon tercih edilir. Literatürde OMP için sıklıkla betametazon (genellikle 0.5 mg'lık tabletler halinde 10 adet) kullanılsa da, bazı protokollerde deksametazon (haftalık 5 mg veya 7.5 mg) da tercih edilebilir. Her iki molekülün de mineralokortikoid etkisinin düşük olması, ödem ve tansiyon riskini azaltır. OMP'nin en büyük avantajı, haftanın 5 günü vücuda steroid girmemesi sayesinde adrenal bezlerin (HPA aksı) kendi üretimini sürdürmesine izin vermesidir. Bu, ilacı keserken doz azaltma (tapering) gerekliliğini de çoğu zaman ortadan kaldırır.

  Standart protokolde haftalık toplam doz genellikle 10 mg olarak belirlenir. Bu doz, iki eşit parçaya bölünerek (5 mg + 5 mg) haftanın birbirini takip eden iki günü (örneğin Cumartesi ve Pazar) tek dozlar halinde uygulanır. OMP tedavisi, özellikle hastalığın progresyonunu (ilerlemesini) durdurmak amacıyla aşağıdaki dermatolojik hastalıklarda değişken başarı oranları ile kullanılmaktadır: OMP'nin asıl gücü "iyileştirmekten" ziyade "durdurmaktır". 

  • Vitiligo: Özellikle hızla yayılan (aktif/progresif) vakalarda hastalığı stabilize etmek ve repigmentasyonu desteklemek için kullanılır.

  • Liken Planus: Yaygın (disseminize) ve dirençli tutulum gösteren vakalarda inflamasyonu kontrol altına alır.

  • Alopesi Areata: Saç dökülmesinin aktif olduğu, yayılma eğilimi gösteren veya "multifokal" dökülmelerin izlendiği durumlarda tercih edilir.

• Oral Kortikosteroid Puls Tedavisi Son yıllarda, hastaneye yatış gerektirmemesi ve uygulama kolaylığı nedeniyle yüksek doz oral puls uygulamaları popülerlik kazanmıştır. Bu protokollerde genellikle üç gün üst üste 300-500 mg oral prednizolon veya buna eşdeğer dozda glukokortikoid tercih edilmektedir. Oral puls tedavisi, hastanın hastane ortamına girmeden yüksek doz steroidin non-genomik etkilerinden yararlanmasına olanak tanır. Oral prednizolonun biyoyararlanımı oldukça yüksektir (neredeyse %80-90). Bu nedenle, gastrointestinal sistemde emilim sorunu olmayan hastalarda oral puls, intravenöz (IV) tedaviye güçlü bir alternatif oluşturur. Bu kadar yüksek dozda oral steroid alımı mide mukozasını irrite edebilir. Bu nedenle tedaviyle birlikte mutlaka bir Proton Pompası İnhibitörü (PPİ) kullanımının önerilmektedir. 

• İntravenöz (IV) Puls Kortikosteroid Tedavisi: Puls steroid tedavisi; genellikle günlük 250 mg veya üzerindeki prednizolon (veya eşdeğer dozda başka bir steroid) miktarının bir veya daha fazla gün boyunca intravenöz (IV) yolla uygulanmasını ifade eder. Kortikosteroidlerin hızlı infüzyonu hemodinamik anormallik riskini (ritim bozuklukları, ani tansiyon değişiklikleri vb.) artırabileceği için; ilaç genellikle 150-200 ml %5 dekstroz veya izotonik sodyum klorür içerisinde çözülerek 2-3 saatlik yavaş infüzyon şeklinde uygulanır.

  IV yüksek doz puls tedavisi, potansiyel ciddi yan etkileri nedeniyle mutlaka hastane ortamında ve titiz bir gözetim altında yürütülmelidir.

  Tedaviye başlanmadan önce hastanın bazal değerlerini belirlemek amacıyla şu tetkikler yapılmalıdır:

  • Laboratuvar: Tam kan sayımı (hemogram), tam idrar tetkiki, serum elektrolitleri, böbrek fonksiyon testleri (Üre/Kreatinin), karaciğer fonksiyon testleri (AST/ALT), açlık kan şekeri ve HbA1c düzeyi.

  • Kardiyovasküler & Pulmoner: Elektrokardiyogram (EKG), göğüs röntgeni (PA Akciğer Grafisi).

  • Diğer: Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi; bazal vücut ağırlığı ve kan basıncı kayıtları.

  İnfüzyon süreci ve hemen sonrası, akut komplikasyonlar açısından en riskli dönemdir:

  • Vital Bulgular: Nabız, solunum hızı ve kan basıncı infüzyon boyunca her 15-30 dakikada bir kaydedilmelidir.

  • Aritmi Yönetimi: Herhangi bir ritim bozukluğu şüphesinde infüzyon derhal durdurulmalı, acil EKG çekilmeli ve elektrolit paneli (Na, K, Ca, Mg) kontrol edilerek anormallikler hızla düzeltilmelidir.

  • Enfeksiyon ve Metabolik Kontrol: Mevcut enfeksiyonların alevlenmesi veya fırsatçı enfeksiyonların gelişimi açısından hasta sürekli taranmalıdır. Kan şekeri ve elektrolit seviyeleri tedavi süresince gün aşırı (veya riskli hastalarda günlük) takip edilmelidir.

Kortikosteroid pulse tedavisi, özellikle genomik olmayan (non-genomik) hızlı etkilerinden yararlanmak amacıyla, şiddetli ve dirençli dermatolojik hastalıklarda tercih edilir. Önerildiği başlıca bozukluklar şunlardır:

 

Pemfigus Vulgaris ve Puls Kortikosteroid Tedavisi

Pemfigus vulgaris (PV) tedavisinde steroidlerin kullanıma girmesiyle mortalite oranı(ölüm oranları) %10’un altına düşmüştür. Günümüzde PV mortalitesini asıl belirleyen faktör, steroidlerin ve beraberinde kullanılan immünsüpresif ajanların yan etkileridir. PV’de bül (su kabarcığı) oluşumunu kontrol altına almak için tedaviye genellikle yüksek doz steroidlerle başlanır.

• Deksametazon-Siklofosfamid Puls (DCP) Tedavisi: DCP protokolünün PV’de oldukça etkili olduğu gösterilmiştir ve bu tedavi dört fazdan oluşur:

  1. Faz I (Saldırı Fazı): Her ay ardışık üç gün boyunca 100-136 mg deksametazon 1-2 saatlik infüzyonlar halinde verilir. İlk gün infüzyona 500 mg siklofosfamid eklenir. Hastalar kür aralarındaki günlerde düşük-orta doz oral steroid ve 50 mg/gün siklofosfamid alır. DCP döngüleri, puls aralarında yeni lezyon oluşumu durana kadar her 28 günde bir tekrarlanır. Bu aşamada, puls aralarında nüksler görülebilir; klinik iyileşmeyi hızlandırmak adına geleneksel dozlarda oral kortikosteroidler eklenebilir. Deri ve mukoza lezyonları tamamen düzelip ek ilaçlar kesildiğinde, hasta II. aşamaya geçmiş kabul edilir. 

  2. Faz II (Konsolidasyon Fazı): Aylık deksametazon puls tedavilerine devam edilirken, hastalar kür dışı günlerde sadece 50 mg/gün oral siklofosfamid alır (oral steroid kesilir). DCP programı 9 ay boyunca sürdürülür.

  3. Faz III (İdame Fazı): Altı ay boyunca remisyonda kalan hastalarda puls tedavisi sonlandırılır; sadece 50 mg/gün oral siklofosfamid ile devam edilir.

  4. Faz IV (Gözlem Fazı): Bir yıl sonra tam remisyon sağlanan hastada tüm tedaviler kesilerek takibe alınır.

  DCP tedavisinin avantajları; hızlı kontrol, yüksek kümülatif oral steroid dozundan kaçınılması, hastanede yatış süresinin kısalması ve uzun süreli remisyondur.

  Alternatif Protokoller ve Karşılaştırmalar:

• Siklofosfamidin oligo/azoospermi ve amenoreye yol açtığı bilinmektedir. Henüz çocuk sahibi olmamış bekar hastalarda, ilk üç aşama boyunca siklofosfamid yerine günlük 50 mg azatiyoprin kullanılmıştır. Pemfigusta DCP yerine metilprednizolon-azatioprin kombinasyonları da (2 mg/kg/gün metilprednizolon + 2-2.5 mg/kg/gün azatioprin) uygulanabilmektedir. Ancak çalışmalar, DCP protokolünün yan etki profilinin bu kombinasyona göre daha avantajlı olabildiğine dikkat çekmektedir. 

• Çocuklarda DCP Tedavisi: DCP tedavisi her yaş grubuna uygulanabilir; ancak 12 yaş altındaki çocuklarda dozların yarıya indirilmesi gerekir.
• Sistemik Hastalıklarda DCP Tedavisi: Diyabet hastalarına, her 500 ml'lik %5 dekstroz şişesi için aynı serum içinde çözülmüş 10 ünite çözünür (soluble) insülin verilmelidir. Buna ek olarak hastanın rutin diyabet tedavisine devam edilir. Benzer şekilde, hipertansiyon veya tüberküloz gibi eşlik eden hastalığı olanlar da ilgili tedavilerini almalıdır. Ciddi bir enfeksiyon varlığında, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar puls tedavisi bir veya iki hafta ertelenebilir.

• Dekzametazon Metotreksat Puls Tedavisi: Puls tedavisinin ilk üç aşamasında, siklofosfamid yerine haftalık oral 7,5 mg metotreksat kullanılmıştır.

• Metilprednizolon puls tedavisi (MPST) hakkında PV özelinde sınırlı çalışma olsa da; 500-1000 mg/gün veya 8-10 mg/kg/gün dozları değişik protokollerle uygulanmaktadır. 21 gün arayla ardışık üç gün uygulanan 30 mg/kg IV metilprednizolonun, özellikle oral mukoza lezyonlarının iyileşme hızını artırdığı ve bül çıkışını ek yan etki riski oluşturmadan baskıladığı gösterilmiştir.

Puls steroid tedavisinin (PST) en önemli avantajlarından biri de "steroid yanıtlılığını" öngörebilmesidir. Teorik olarak PST’ye yanıt vermeyen olguların oral steroidlerden de fayda görmesi beklenmez; bu nedenle bu hastalarda erken dönemde alternatif (biyolojik ajanlar vb.) tedaviler planlanmalıdır.

Ancak pemfigus gibi tedavisi yıllarca sürebilen hastalıklarda PST kür sayısının artması, uzun vadeli yan etki riskini beraberinde getirir. PST genellikle orta-düşük doz idame steroidle kombine edildiği için, hastaların uzun vadede steroid yan etkilerinden tam olarak korunduğunu söylemek zordur. Bu nedenle bazı otörler, PV gibi kronik seyirli hastalıklarda PST’nin rutin kullanımına dair mesafeli durmaktadır.

Alopesi Areata, Totalis ve Universaliste Puls Kortikosteroid Tedavisi

Hızlı saç kaybını durdurmak amacıyla alopesi areatada (AA) en sık başvurulan yöntemlerden biridir. AA, PST’nin dermatolojide hem ilk kullanıldığı hem de en yaygın uygulandığı endikasyonların başında gelir. Tedavi, kıl kaybını kısa sürede durdurabilme kapasitesine sahiptir.

PST’ye en iyi yanıt; hastalık süresi bir yıldan kısa olan, hızlı seyirli ve multifokal (birden fazla odaklı) AA vakalarında alınmaktadır. Buna karşın ofiazik alopesi, alopesi totalis ve alopesi universalis gibi varyantlar tedaviye daha dirençli seyretmektedir.

AA'nın erken dönem histopatolojisi, anagen kıl folikülleri çevresinde "arı sürüsü" (swarm of bees) görünümü veren yoğun lenfositik infiltrat ile karakterizedir. Steroidler bu infiltratı baskılayarak bozulan kıl siklusunu onarır. Akut dönemde uygulanan yüksek doz steroidin güçlü ancak geçici anti-inflamatuar etkisi, telogen fazda bloke olan kılların tekrar anagen faza geçmesini sağlar. Kronik dönemde ise folikül çevresindeki infiltrat azalır; bu evrede tedaviye yanıt alınamaması, fonksiyonel foliküler yapıların kaybı, "foliküler atrofi" veya "foliküler minyatürizasyonun kalıcı hale gelmesi"  ile açıklanmaktadır.

Oral steroidlerin en büyük dezavantajı, tedavi kesildiğinde saç dökülmesinin sıklıkla tekrarlaması ve bu durumun tedavi süresini uzatmasıdır. Ancak PST ile yapılan 12-38 aylık takiplerde, relaps izlenmediğini bildiren çalışmalar mevcuttur. AA’da PST protokolleri şu şekildedir:

• Yetişkinlerde: Tek seferlik 2 g IV infüzyon veya ardışık üç gün boyunca; günde iki kez 250 mg ya da 5-8 mg/kg metilprednizolon.

• Uygulama Sıklığı: Genellikle tek kür uygulanır; yanıt alınamayan veya relaps görülen vakalarda 3-6 küre kadar çıkılabilir. Ancak ilk üç kürden fayda görmeyen hastaların, sonraki kürlere yanıt verme olasılığının düşük olduğu bildirilmiştir. Tedavi başarısında "saç çekme testi"nin (pull test) negatifleşmesi önemli bir akut başarı kriteridir. Tedaviden 1-2 hafta sonra pull testinin negatifleşmesi olumlu prognostik değer taşımaktadır. 

• Çocuklarda: Tedavi yanıtı yetişkinlere benzerdir. Genellikle ardışık üç gün boyunca 5 mg/kg/gün IV metilprednizolon protokolü tercih edilir.

 

 

Vitiligo Puls Kortikosteroid Tedavisi

Vitiligolu hastalarda uzun süreli günlük steroid kullanımının sistemik yan etkilerini azaltmak amacıyla uygulanır. Bu yöntem hem intravenöz (IV) hem de oral yollarla kullanılmaktadır:

• İntravenöz (IV) Puls: Ayda üç ardışık gün 500 mg veya 8 mg/kg dozunda uygulanır. Repigmentasyon genellikle 3-6 kürlük tedaviden sonra, en erken dördüncü haftada başlar.

• Oral Mini-Puls (OMP): Haftanın birbirini izleyen iki günü (genellikle hafta sonu) 5-10 mg deksametazon veya betametazon şeklinde uygulanır. Bu protokol, progresif olguların %91'inde 2-4 ay içinde hastalığın ilerlemesini durdurmaktadır. Yapılan çalışmalarda, 18 haftalık OMP tedavisinin vakaların %88'inde yeni lezyon oluşumunu önlediği, %27.2'sinde ise çeşitli derecelerde repigmentasyon sağladığı tespit edilmiştir.

PST'nin vitiligo seyrindeki en kritik etkisi, hastalığın aktivasyonunu durdurarak stabilizasyon sağlamasıdır. Progresif (aktif) olgularda tedavi yanıtı, stabil (statik) vakalara göre daha yüksektir; çünkü aktif süreçte devam eden otoimmün melanosit hasarı PST ile hızla baskılanabilmektedir. OMP tedavisinin repigmentasyon üzerindeki etkisinin yavaş olduğu kabul edilir; bu nedenle süreci hızlandırmak amacıyla sıklıkla fototerapi (NB-UVB) ile kombine edilmesi önerilir. Literatürdeki değişken yanıt oranları, vitiligonun PST'ye verdiği yanıtın bireysel farklılıklar gösterdiğini kanıtlamaktadır. 

Puls Kortikosteroid Tedavilerinin Kullanıldığı Diğer Durumlar

• Büllöz dermatit herpetiformis: Şiddetli vakalarda.

• Otoimmün büllöz hastalıklar: Bullöz pemfigoid vb.

• Şiddetli Sedef Hastalığı (Psoriasis): Özellikle eritrodermik veya püstüler formlarda.

• Şiddetli Stevens-Johnson Sendromu (SJS): Erken evrede inflamasyonu sınırlamak için.

• Piyoderma gangrenozum: Hızla ilerleyen ülserleri durdurmak amacıyla.

• Eksfolyatif dermatit (Eritrodermi): Altta yatan nedene bağlı olarak.

• Bağ dokusu hastalıkları: Sistemik skleroz, Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve Dermatomiyozit.

• Lokalize skleroderma: Steroidin antiinflamatuvar etkisini, metotreksatın antifibrotik etkisiyle birleştirmeyi amaçlayarak lokalize sklerodermalarda  en az altı hafta süreyle haftada 15 mg metotreksat tedavisine ek olarak, ardışık üç gün 1000 mg intravenöz metil prednizolon uygulanabilir. Metotreksat ve PST kombinasyonu çocuk olgularda da faydalı bulunmuştur. Juvenil dermatomyozit: intravenöz metilprednizolon ve metotreksat kombinasyonunu; 30 mg/kg intravenöz metilprednizolonun önce dört kez, bir hafta arayla ardışık üç gün; sonra altı kez, haftada iki gün; yanıt alındığında ise ayda bir gün uygulanmasının olguların tamamında hastalık şiddetinde belirgin düzelme sağladığını ve kombinasyonun çocuklarda ciddi herhangi bir yan etkiye neden olmadan hastalığı kontrol altına alabildiğini saptamışlardır.

• Toksik Epidermal Nekroliz (TEN): Tartışmalı olmakla birlikte seçilmiş vakalarda. Genellikle hastalığın ilk 24-48 saatinde uygulanması önerilir; daha geç evrelerde enfeksiyon riskini (sepsis) artırabileceği unutulmamalıdır.

• İnflamatuar ve Granülomatöz hastalıklar: Liken planus ve Sarkoidoz.

• Sistemik vaskülit: Deri ve iç organ tutulumu olan vakalar.

Yüksek doz pulse kortikosteroid uygulaması, sistemik etkileri nedeniyle belirli durumlarda kesinlikle uygulanmamalıdır. Bu durumlar şunlardır:

Kesin Kontrendikasyonlar

• Sistemik Enfeksiyonlar: Aktif bakteriyel, viral veya yaygın mikotik (mantar) enfeksiyonlar (özellikle sepsis durumunda).

• Kontrol Altına Alınamayan Hipertansiyon: Yüksek doz steroidler sodyum ve su tutulumuna yol açarak tansiyonu hayati tehlike oluşturacak seviyeye çıkarabilir.

• Aşırı Duyarlılık: Steroid preparatına veya içindeki bileşenlere karşı bilinen alerji öyküsü.

Dikkat Edilmesi Gereken ve Göreceli Durumlar

• Gebelik ve Emzirme: Fetal riskler ve süte geçiş nedeniyle genellikle kaçınılır; ancak hayati durumlarda kar/zarar hesabı yapılarak uzman denetiminde değerlendirilir.

• Psikiyatrik Bozukluklar: Şiddetli psikoz veya kontrolsüz bipolar bozukluk öyküsü.

• Peptik Ülser: Aktif gastrointestinal kanama riski.

Puls Kortikosteroid Tedavilerinin Yan Etkileri

Yüksek doz kortikosteroid uygulaması, hem sistemik hem de ilacın veriliş hızına bağlı olarak çeşitli yan etkilere yol açabilir. Bu etkiler çocuklarda ve yetişkinlerde farklı şiddetlerde seyredebilir.

Çocuklarda Görülen Ciddi Yan Etkiler: Çocuk hastalarda özellikle şu durumlar hayati önem taşır:

• Kan Basıncı Artışı: Önceden hipertansiyonu olan çocuklarda, infüzyon sırasında ve sonrasında kan basıncında belirgin artış gözlenebilir.
• Nöbetler: Özellikle Sistemik Lupus Eritematoz (SLE) tanılı hastalarda, elektrolit dengesindeki hızlı değişimlere bağlı olarak konvülsiyonlar (nöbetler) tetiklenebilir.
• Anafilaktik Şok: Nadir olsa da tek bir infüzyondan sonra bile görülebilir; genellikle metilprednizolonun süksinat esteri ile ilişkilendirilmiştir.

Sık Görülen Sistemik Yan Etkiler: Hastaların yaklaşık %10'unda aşağıdaki akut tablolar gelişebilir:

• Nöropsikiyatrik Belirtiler: Anormal davranışlar, duygudurum değişiklikleri, hiperaktivite, psikoz, oryantasyon bozukluğu ve uyku bozuklukları.
• Metabolik ve Enfeksiyöz Riskler: Hiperglisemi (şeker yükselmesi), hipokalemi (potasyum düşüklüğü) ve enfeksiyon eğilimi. Kümülatif metilprednizolon dozunun 5 gramın üzerine çıkması, enfeksiyon riskini anlamlı ölçüde artırmaktadır.
• Gastrointestinal ve Genel: Hıçkırık, ishal, genel halsizlik (zayıflık).
• Vasküler ve Dermatolojik: Yüzde kızarma (flushing), genel şişlik (ödem) ve kilo artışı.
• Kas-İskelet Sistemi: Eklem ve kas ağrıları.
• Kardiyovasküler: Aritmi (ritim bozukluğu) ve kardiyovasküler şok. Glukokortikoidler pozitif inotropik ajanlardır; epinefrin sentezini uyarırlar. Çarpıntıya ya da kalpte ritim bozukluklarına neden olabilirler. PST’nin en ciddi yan etkileri ani ölüm ve iskemik kalp hastalıklarıdır. Bu tür komplikasyonlar görülen olguların yarısından fazlasında altta yatan renal ya da kardiyak bir hastalık tespit edilmiştir. PST renal hastalıklarda çok sık kullanılır. Bu hastalarda kardiyovasküler yan etki riskini arttıran faktörler; elektrolit dengesini bozan ya da dolaşan dolaşımdaki kan volümünü azaltan uygulamalar ve infüzyonun 20 dk. gibi çok kısa sürelerde verilmesidir.

PST; uyku bozuklukları, duygu durum değişiklikleri, ani kilo artışı, epigastrik ağrı (mide ağrısı), flushing (yüzde kızarma) gibi yaygın yan etkilerin yanı sıra; anafilaksi, sepsis, nöbet, aseptik kemik nekrozu (osteonekroz), pulmoner kaslarda klonik spazm, depresyon, psikoz, latent tüberküloz reaktivasyonu, kalp yetmezliği ve kardiyak aritmiler gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir.

Bu yan etkilerin kesin insidansı bilinmemekle birlikte, kardiyak yan etkilerin renal transplant hastalarında, nöropsikiyatrik yan etkilerin ise sistemik lupus eritematozus (SLE) ve lupus nefriti nedeniyle PST alan hastalarda daha sık görüldüğü bildirilmiştir.

Pemfigus nedeniyle deksametazon ve siklofosfamid uygulanan hastalarda, puls tedavinin kardiyak fizyoloji üzerindeki etkileri araştırılmış; bilinen bir kardiyovasküler hastalığı bulunmayan olgularda dahi ventriküler aritmi, bradikardi, miyokard iskemisi ve palpitasyon gelişebildiği gözlenmiştir. Bu nedenle, sadece elektrokardiyogram (EKG) veya serum elektrolit düzeylerinin takibinin kardiyolojik riski belirlemede yeterli olmayabileceği düşünülmektedir. PST planlanan hastalarda tedavi öncesi detaylı kardiyolojik muayene yapılması ve bu hastaların uygulama sonrası 24 saat süreyle monitorize edilmesi önerilmektedir.

PST uygulamasından hemen sonra gelişen vazodilatasyon; şiddetli baş ağrısına, yüz, el içi ve ayak tabanlarında ani eritem (kızarıklık/flushing) gelişimine neden olabilir.

Glukokortikoidler, santral sinir sistemi fizyolojisini çeşitli yollarla etkiler. Glukokortikoid reseptörleri; serebellum, hipotalamus, dentat girus ve hipokampusta yoğunlaşmıştır. Bu reseptörlerin bir kısmı sadece suprafarmakolojik (yüksek) dozlarla aktive edildiğinden, PST’nin bazı nöropsikiyatrik yan etkileri düşük-orta doz tedavilerde gözlenmez. Hipokampus, davranışı kontrol eden duyusal impulsların işlendiği merkezdir. Yüksek doz deksametazon, hipokampustaki Tip 2 (glukokortikoid) reseptörlere bağlanarak buradaki uyarılabilirliği azaltır ve davranış bozukluklarına yol açabilir. Benzer mekanizmalarla PST; öfori, duygudurum değişiklikleri, depresyon, psikoz ve nöbet riskini artırabilmektedir.

Deksametazon-siklofosfamid puls tedavisi alan hastalarda, 11-61 kür sonunda hipotalamo-hipofizer-adrenal (HPA) aksın %55.5 oranında baskılandığı tespit edilmiştir. PST alan olgularda, tedavi kesildikten sonra günlük rutin steroid desteğine genellikle ihtiyaç duyulmasa da; cerrahi müdahale gibi şiddetli stres durumlarında "stres dozu" steroid desteği gerekebileceği unutulmamalıdır.

Hemen tüm ilaçlar gibi steroidler de anafilaktoid reaksiyonlara neden olabilir. PST ile ilişkili bildirilmiş ani ölümlerin bir kısmının bu reaksiyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu riskler nedeniyle, PST uygulamaları sırasında hastaların vital bulgularının monitorize edilmesi, serum elektrolitlerinin ve kan glikoz düzeylerinin düzenli takibi hayati önem taşır.

Puls Kortikosteroid Tedavilerinde Farmakolojik Özellikler ve Dozaj

Puls steroid tedavisinde (PST) en sık tercih edilen ajanlar metilprednizolon ve deksametazondur. Dozajlama konusunda mutlak bir standart olmamakla birlikte; metilprednizolon için puls dozu genellikle 10-20 mg/kg (veya 250-1000 mg), deksametazon için ise 2-5 mg/kg (50-200 mg) aralığındadır. Genel bir kıyaslama yapıldığında; 500 mg metilprednizolon; 100 mg deksametazon veya 625 mg prednizolon/prednizona eşdeğer anti-inflamatuar etki gösterir.

PST, genellikle 30-60 dakikalık intravenöz infüzyonlar şeklinde uygulanır. Protokoller çoğunlukla ardışık 2-5 günlük kürleri kapsar. Toplamda 1-5 kez tekrarlanabilen bu kürlerin arasındaki süre, hastalığın aktivitesine göre bir haftadan birkaç aya kadar değişkenlik gösterebilir.

Metilprednizolon:

Orta etkili ve güçlü bir anti-inflamatuar ajandır. Hidrokortizona kıyasla sodyum ve su tutulumu (mineralokortikoid etki) yapma eğilimi düşüktür. Biyolojik yarı ömrü 12-36 saattir ve prednizolona göre 1,25 kat daha güçlüdür. Genellikle günlük maksimum 1 g dozu aşmayacak şekilde, her uygulamada 20-30 mg/kg (veya 500-1000 mg/m²) dozlarında reçete edilir.

Deksametazon:

Florürlü yapıya sahip, uzun etkili bir glukokortikoiddir. Biyolojik yarı ömrü 36-72 saattir. Prednizolondan yaklaşık 6-7 kat daha güçlüdür. Mineralokortikoid etkisi ihmal edilebilir düzeydedir ve neredeyse hiç sodyum tutma eğilimi göstermez. Deksametazonun sodyum tutma etkisinin neredeyse sıfır olması, özellikle kalp yetmezliği veya şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda deksametazon puls tedavisini metilprednizolona göre daha güvenli bir seçenek haline getirebilir. Her uygulamada ortalama 4-5 mg/kg (100-200 mg) dozlarda tercih edilir.

Biyoyararlanım ve Uygulama Yolu:

Oral steroidlerin biyoyararlanımı, intravenöz uygulamanın yaklaşık %50-70'i kadardır. 1000 mg oral metilprednizolon uygulaması 5-10 mg/L maksimum plazma konsantrasyonu (C_max) sağlarken; intravenöz uygulama 20-50 mg/L ile çok daha yüksek pik değerlere ulaşır. Bu konsantrasyon farkı, özellikle hızlı yanıt beklenen akut durumlarda IV yolun neden tercih edildiğini açıklamaktadır. 1 gramlık dozlarda ani aritmi riskini azaltmak için literatür genellikle 60 dakikanın altına düşülmemesini önerir.

PST ile yüksek doz steroid uygulanmasının temel amacı, steroidin biyolojik etkilerini maksimize etmektir. T-lenfosit apoptozunun uyarılması veya sitokin gen ekspresyonunun modülasyonu gibi genomik etkiler için gereken glukokortikoid konsantrasyonu 0.01-1 µmol/L arasındadır. Günlük 30-60 mg gibi düşük-orta doz oral prednizolonun dahi bu etkiyi sağlayacak plazma konsantrasyonlarına (0.25-1.25 µmol/L) ulaştığı bilinmektedir.

Genel olarak kortikosteroid puls tedavileri; bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunu ve pro-inflamatuar sitokin üretimini down-regülasyon (aşağı düzenleme) yoluyla baskılar. Bu etkiler, niteliksel olarak anti-TNF-α (tümör nekroz faktörü-alfa) tedavileriyle gözlenen yanıtlara benzerlik gösterir.

PST ile klasik farmakolojik dozların çok üzerinde bir uygulama yapılmaktadır. Teorik olarak doz arttıkça etkinin de artması beklense de sitozolik steroid reseptörleri farmakolojik dozlarda doyuma (satürasyon) ulaştığı için, bu eşiğin üzerindeki dozların hangi mekanizmayla ek fayda sağladığı tam olarak açıklanamamıştır. Güncel bilimsel görüş; suprafarmakolojik dozlardaki steroidlerin, steroid reseptörlerinden bağımsız (non-genomik) mekanizmalar üzerinden hızlı ve güçlü etkiler gösterdiğini ileri sürmektedir.