Yeryüzünde tüm canlılar gezegenimizin 24 saatlik kendi etrafındaki dönüşüne ayak uydurur. Doğa ile birlikte canlıların güneş ile birlikte uyanması ve güneş batarken de uykuya dalması gibi. Bunu sağlayan biyolojik saattir, günün normal ritmini önceden kestirir ve fizyolojimizin buna uyum sağlamasına yardımcı olur. Biyoritim sirkadiyen saat ritimleri ile düzenlenir. Sirkadiyen ritim vücutsal işlevlerimizi otomatik olarak düzenlendiği gibi vücuttaki tüm dokuların birbirleriyle eş zamanlı çalışmasını sağlamaktadır.

Nobel Tıp Ödülü 2017 yılında sirkadiyen ritmini kontrol eden moleküler mekânizmanın keşfine verildi. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young bilim adamları biyolojik saatimizi inceleyerek mekânizmasını aydınlattılar. Bu keşif bitkilerin, hayvanların ve insanların biyolojik ritmini dünyanın dönüşüne senkronize olarak nasıl değiştirdiğini açıklamış oldu. Bu araştırmada sirke sineklerinde günlük normal biyolojik ritmi kontrol altında tutan genin geceleri hücre içinde biriken bir proteini kodladığını ve gün içinde azaldığını ortaya çıkartıldı.

Kusursuz bir hassasiyetle çalışan biyolojik saatimiz, komples fizyolojimizin günün farklı saatlerine uyum sağlamasına yol açar. Bu iç saat, davranış, hormon düzeyleri, uyku, vücut sıcaklığı ve metabolizma gibi kritik işlevleri düzenler. Genlerimizin büyük bir kısmı biyolojik saat ile düzenlenir. Dış çevremiz ile bu iç biyolojik saat arasında geçici bir uyumsuzluk olduğunda, yaşam tarzımız ile iç saatimizin yönetimindeki ritim arasında kronik bir uyumsuzluk baş gösterdiğinde çeşitli hastalıklar ortaya çıkmakta.

Sirkadiyen ritim kontrolü beynimizde ön hipotalamusta bulunan "suprachiasmatic nucleus (SCN)" tarafından kontrol edilmekte. Bu merkez göz retinasın gelen ışık ve çevresel koşullardan etkilenmekte. Cilt gibi diğer organlar da sirkadiyen ritime katkıda bulunur ve endojen ritmik özelliklere sahiptirler. Epifiz bezi "melatonin" salgılar ve bu hormon sirkadiyen hemostazın ana düzenleyicisidir. Melatonin sirkadiyen ritim ile salgılanır ve en yüksek seviyeleri gece iken gündüzleri düşmektedir. Melatonin vücutta saç büyümesi, deri hücrelerinin UV hasarına karşı onarımı(onarım gece yapılmakta), yara iyileşmesi ve anti tumör etkisi ile çalışmaktadır. 

 

Derinin sirkadiyen ritmi neden önemli? Eğer gece ile gündüz arasında derimizdeki fizyolojik değişimleri bilir isek hastalıkları, klinik şikayetlerin artışını, tedavi ve bakımları için kullanılacak ilaç ve ürünleri daha mantıklı değerlendirebiliriz.

Gözün retinası, ön hipotalamustaki SCN ve bunun kontrolündeki sirkadiyen sistem vücutta hedef hücrelerde gündüz -gece arasındaki fizyolojik değişimleri kontrol etmekte. Bu kontrolü hücre seviyesinde sirkadiyen ritim genleri ile yapmakta. Hücre sitoplazmasında bulunan CLOCK/BMAL1 dimerleri uyarım ile birlikte hücre nükleusuna geçmekte. Nükleusta sirkadiyen gende(E box gen) "Periyod 1–3 (Per1/2/3) ve Cryptochrome 1 ve 2 (Cry1/2)" proteinlerin yapımını sağlamakta. Bunlar hücrede sirkadiyen ritmi düzenlemekte.  Deride keratinositler, fibroblastlar, melanositler , mast hücreleri ve kıl follikül hücrelerinde bu mekanizma çalışmakta. Bu proteinler ile hücre çoğalması, DNA hasarının onarımı, metabolik süreç ve immün sistem kontrol altında tutulmakta. 

Deri hücrelerindeki sirkadiyen saat genleri derinin nem düzeyi, deriden su kaybı-Transepidermal water loss, deri hücreleri olan keratinositlerin çoğalması, deride kan akımı, sebum yapımı, deri yüzey pH'ı, deri ısısını kontrolünü gündüz-gece arasında değiştirmekte.

Derinin en dış katmanı olan "stratum corneum" sirkadiyen ritim ile değişmekte. Gece ve sabah deri emilimi artmakta.

Aquaporin 3 (AQP3) epidermiste yapılmakta ve derinin sirkadiyen saatidir. Bu deriden su kaybını düzenlemekte. Bu önemli çünkü deriden su kaybı derinin nem içeriği ve savunma sistemleri için önemlidir. Örneğin atopik dermatitiste geceleri deri daha fazla su kaybaetmekte buda geceleri bu hastalıkta kaşıntı gibi belirtilerin artmasına neden olmakta.

Nemlendiriciler ve kortizon gurubu ilaçlar gece kullanıldığında deri tarafından daha fazla emilmekte. Buda etkinliklerini arttırmakta.Gerçektende deri yüzeyine sürülecek bir medikal ilacın emilimi gün içerisinde sürekli değişkenlik göstermekte. İlaçların emilimi hidrofilik yada lipofilik olmalarına göre değişmekle birlikte gece saat 4:00 da en yüksek emilime sahiptir. Saat 4:00 dan sonra gündüz emilim azalmakta ve gece tekrar artmakta. Örneğin lidokain emilimi geceleri en yüksek olmakta. 

Deri yüzeyine sürülen bir medikal ilacın emilimini etkileyen diğer bir faktör ise derideki kan akımıdır. Derideki kan akımı sirkadiyen ritim ile değişmektedir. Öğleden sonra artarak gece en yüksek noktaya ulaşmakta. Deride damarların genişleyerek artan kan dolaşımı ilaçların emilerek daha fazla kana karışması anlamına gelmektedir. 

Deri hücreleri olan keratinostlerin çoğalmaları sirkadiyen ritim ile değişmekte. Gece yarısı bu en yüksek olmakta. Kanser hücreleri bu ritme çok uymamakta.

Deride özellikle yüzde sebase bezlerin aktivitesi akşam azalmakta ve gece yarısı 04:00 de en minimal düzeyine ulaşırken gündüz öğlen en maksimum olmakta. Bu değişim deride kan akımı ile ısının değişimine ve hormonsal sirkadiyen ritme bağlı olarak ortaya çıkmakta(free testesteron, dehidroepiandrosteron, kortizol ve melatonin etkili olna hormonlar).

Saç follikülleride sirkadiyen ritimden etkilenmekte. Bu folliküller hücrelerde bulunan CLOCK, BMAL1 ve Periyot 1 genleri ile kontrol edilmektedir. Bunlar içerisinde saç follikülleri için tedavide önemli olna clock genleridir. Saç folliküllerinde bulunan pigment-melanin yapımı BMAL1 ve PER1 baskılanması ile artmaktadır. 

Vücutta kortizol seviyesi 24 saat içerisinde dalgalanmalar göstermekte. Akşamları kortizo seviyesi düşmekte. Bu deride inflamasyonun artması yani cit hastalıklarına bağlı kaşıntının artması anlamına gelmektedir. Cilt hastalıklarının % 65 i(atopik dermatitis, psoriasis vb) gece kaşıntı artışı ile seyretmektedir. 

Vücut ısıs sirkadiyen ritmin kontrolü altındadır. Gündüz vücut ısısı yüksek iken akşam düşmekte sabah saatlerine doğru en düşük seviyeleri göstermekte. Psoriasis gibi hastalklar vücut ısısı ile ilişkilidir. Psoriaisi klinik şikayeteri akşamları artmakta buda uykusuzluğa neden olarak sirkadiyen ritmi bozmakta. 

Psoriais gibi hastalıklarda sirkadiyen ritim anormalilikleri araştırılmış. Melatonin seviyleri düşük bulunmuş, akşam saatlerinde çalışanlarda psorisis daha sık görüldüğü gözlenmiş, CLOCK genin psoriaiste rol oyanayan interleukin-23R salınımını düzenlediği gösterilmiştir. 

Sirkadiyen ritim ile kanser arasında ilişkisi araştırılmış.

Gece çalışan hemşirelerde meme kanseri riski daha yüksek bulunmuştur. Benzer şekilde gece-gündüz zaman çizgisinde uçan kadın hosteslerde daha sık meme kanseri bildirilmiştir. Meme ve endometrial kanserlerde sirkadiyen periyodik genin(Per2) inhibisyonu tümör gelişimine neden olabilir.Gece çalışanlarda melatoninin düşük seviyesi "natural killer" hücre aktivitesinin baskılayabilir ve T-helper lenfositlerin sitokin dengesini değiştirebilir.

Sirkadiyen ritim ve kanserler arasında tek ters ilişki cilt kanserlerinde görülmekte. UV yani güneş kaynaklı cilt kansereri gece çalışanlarda %14, melanoma ise %44 oranında gündüz çalışanlara göre daha düşüktür. 

Derinin hücrelerini ve hasar görmüş DNA sını onarma zamanı geceleri artmakta, sabaha doğru düşmekte ve gündüz düşük seyretmekte. Bu DNA onrımını sağlayan 8-oxoguanine DNA glycosylase (OGG1) enzimine bağlıdır. Gece saatlerinde çalışanlarda bu enzim seviyesi düşük bulunmuştur. 

UV-B radiation is the major daily impact our skin faces in terms of dysregulation of the circadian clock gene expression [19]. Although this can be handled by applying a proper SPF, other damaging radiations like blue light may still be able to induce ROS and indirect DNA damage, which has to be repaired. However, for the circadian clock of the skin, another aspect of blue light is important. Blue light is the quality of light, which sets the clock in the SCN. The modern lifestyle prevents the proper setting of the central circadian clock as we may get up before sunrise and we go to bed much later than sunset, using unconsciously an amount of artificial (blue) light, which is by far enough to bring the circadian clock out of phase [20]. This can be either just artificial light sources but most notably the use of electronic devices emitting predominantly blue light. As the central clock sets the peripheral clocks, the skin is one organ to suffer from this situation. The finely balanced clockwork of cell division and regeneration gets out of pace which results in uncomfortable skin conditions at times we usually do not recognize them. We may call this Epidermal Jetlag which obviously also occurs when faced to a time shift because of long haul flights.