Cildimiz, vücudumuz ile çevre ortam arasında dış etkenlere (UV radyasyon, biyolojik, fiziksel ve kimyasal maddeler vb.) karşı koruyan, bağışıklık bariyeri görevi gören en geniş yüzeye sahip organımızdır. Savunma sistemi, vücut ısı düzenlemesi, boşaltım organı, metabolik aktivite, duyu organı vb. birçok fonksiyona da sahiptir. Vücudun en önemli savunma sistemi elemanı olan kabul ettiğimiz cildimiz, vücudun hemostazına su içeriğini, iyonları ve serum proteinlerini koruyarak katılmaktadır. Bunun için cilt, dış ortamla vücut iç ortamı arasında dengede bir bariyer sistemi olarak tanımlanmaktadır. Gebeliğin 34. haftasına doğru oluşmaya başlayan bu bariyer sistemi, doğumdan sonra erken yeni doğan döneminde gelişimini tamamlamaktadır.

Cildin bariyer fonksiyonu epidermisin en dış tabakası olan stratum korneumun yapısal ve fonksiyonel bütünlüğü ve epidermiste bulunan Langerhans hücrelerinin immünolojik denetimi ile sağlanmaktadır. Stratum korneum, seramidler, yağ asitleri ve kolesterollerden oluşan lameller çift katmanlarla çevrili çekirdeksiz korneositlerden oluşur; bunların tümü cilt bariyeri işlevinde rol oynar. Örneğin, korneositler mekanik bütünlüğe katkıda bulunur, ultraviyole radyasyonunun zararlarını azaltır ve hidrasyonu düzenlemeye yardımcı olurken, lameller bileşenler cildin geçirgenlik bariyerini oluşturur, antimikrobiyal özelliklere sahiptir ve serbest radikal oksidasyonuna karşı koyar. Cilt bariyerinin bileşenleri birbirini etkileyebilirken, bir inflamatuar yanıtı başlatmada katkıda bulunabilir. Bu nedenle, cilt bariyeri bileşenlerinin bütünlüğünün uygun şekilde korunması esastır, çünkü bütünlük bozulduğunda birden fazla dermatolojik durum/hastalık gelişmektedir. Birçok çalışmada cilt bariyerinin moleküler ve immünolojik düzenlemesi araştırılarak bozulmuş bir cilt bariyeri ile ilişkili cilt rahatsızlıkları arasındaki klinik ilişkiler gösterilmiştir. Cildin bariyer sisteminde rol oynayan cildin asidik pH'ı (cildin asidik örtüsü, asidik manto), mitokondriyal fonksiyonlar, inflamatuar yolların aktivasyonu, seramidlerin rolü ve bağışıklık düzenlemesi gibi faktörler üzerine odaklanan çalışmalar, cilt bariyerinin homeostazının sağlanmasının sağlıklı bir cilde sahip olmanın ve belirli cilt hastalıklarının tedavilerinde anahtar rol oynadığını düşündürmektedir.

IL-12, daha önce sedef hastalığının tedavisi için hedeflenen önemli bir interlökindir. Bu makalede cildin bariyer fonksiyonunun düzenlenmesinde rol oynayan epidermisin stratum korneum tabakası, cildin asit mantosu, epidermal hücrelerin mitokondriyal aktivitesi ve cildin immün sisteminin yapısal ve biyokimyasal özellikleri özetlenmeye çalışıldı.

Stratum corneum-SC

Cildin dış tabakası olan epidermis, sürekli olarak kendisini yenileyerek önemli bir geçirgenlik bariyeri görevi görür. Bu yenilenme epidermal hücrelerin basal tabakada çoğalması ve farklılaşması (keratinizasyon) ile düzenlenmektedir. Bu farklılaşmanın sıkı bir şekilde düzenlenmesi gerekmektedir.

Derinin bu en dış tabakasının ölü deri hücreleri ve bunları bir arada tutan yağ tabakalarından oluştuğu düşünülmekteydi. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda SC'nin metabolik aktivitesi ile dinamik bir yapısının olduğu anlaşılmıştır. Çevresel dış uyaranlara (fiziksel, kimyasal ve biyolojik) bağlı olarak DNA sentezi, yapısal proteinler ile yıkım enzimlerinin sentezi ve iyon transferleri yaptığı gösterilmiştir.

SC başlıca korneositler ve bunların arasında yer alan yağlardan oluşmaktadır. Bu iki yapı temelde deri yüzeyinden bir kimyasalın geçişini düzenlemektedir.

Korneositler SC'de kornifiye bir zarf içerisindeymiş gibi yerleşmekte ve kornifiye zarfın yapısı epidermisin mekanik direncini sağlamaktadır. Bu zarfın yapısında dinamik olarak birbirine bağlı "loricrin, involucrin ve filaggrin" proteinleri bulunmaktadır. Korneositler arasında yer alan yağlardan oluşan tabakalar ise suyun ve dış ortamda bulunan kimyasalların SC'den geçişlerini düzenlemektedir. SC'nin biyokimyasal yapısı kısaca proteinler ve yağlardan oluşmaktadır.

SC da yağların yapısı

SC'nin yağ katmanları %50 seramid, %25 kolesterol ve kolesterol esterleri, %15 serbest yağ asitleri ve diğer yağlardan oluşmaktadır. Bu yağlar SC'de oval yapıda ve dışı bir membran ile sarılı "Lameller body-Odland body" ismi verilen organeller içerisinde bulunan fosfolipidler, glikoseramidler, sfingomiyelin ve serbest sterollerden yapılmaktadır. Daha sonra bunlar korneositlerin arasına salınmaktadır. Burada enzimler ile seramid ve diğerlerine dönüşmektedir.

Seramidler uzun hidrokarbon zincirlerinden oluşmaktadır (omega-hidroksi asitler ve 6-hidroksisfingozin). Bilimsel çalışmalar ile her yıl yenilerinin eklendiği seramid ailesinde en az polar olan seramid 1 en önemli rolü oynamaktadır. Omegahidrokisi seramidler, korneositler çevresindeki kornifiye zarflara kovalent bağlarla bağlanarak SC'nin organize homojen yapısını oluşturmaktadır.

SC'nin yağ katmanları içerisinde bulunan kolesterol, hücre içi yağların akışkanlığını arttırmakta, bu da derinin elastikiyetini sağlamaktadır.

Deri yüzeyindeki pH değişiklikleri, deri bariyerini etkileyen mekanik etkiler SC'de yağ biyosentezini etkilemektedir. Örneğin, deri bariyeri zarar gördüğünde SC'de kolesterol sentezi artmakta (bu artışta HMGCoA-redüktaz enzim aktivite artışı rol oynamaktadır). Bazı genetik hastalıklarda, örneğin β-glukoserobozidaz enzim eksikliği - Gaucher Hastalığı ya da asidik sfingomiyelinaz enzim eksikliği, Niemann-Pick hastalıklarına neden olmaktadır.

SC'de diğer önemli bir yağ katmanı SC'nin en üst kısmında yer alan sebumdur. Sebum, deride sebase bezler tarafından üretilerek deri yüzeyine salınmaktadır. Sebum, deri yüzeyinde su ile birlikte yağ-su mantosunun oluşmasını sağlamaktadır. Bu, epidermal bariyerin önemli bir parçasını oluşturmaktadır. Sebum yapısında %47 yağ esterleri, %17 mum esterleri, %13 seramid, %11 skualen, %7 kolesterol, %3 trigliserid ve %2 kolesterol esterleri içermektedir. Sebum içerisinde bulunan yağ asitleri, deri yüzeyinin asiditesini sağlamaktadır. Bu asit manto, deriyi mikroorganizmalar karşı koruyan önemli bir savunma sistemini oluşturmaktadır. Yaşlanma sürecinde ve yanlış yıkama ürünleri ile bu sebum azalmaktadır.

SC lipidleri de epidermisin bariyer fonksiyonuna katkıda bulunurken, aynı zamanda asit örtüsünün korunmasını da kolaylaştırır. Stratum corneum lipidleri, SC'nin altında yatan sıkı bağlantılar ve desmozomlarla birlikte dehidrasyonu önleyen ve cildin içinde suyu tutan hidrofobik bir tabaka oluşturur.

Sfingolipidlerin bir türevi olan seramidler, SC lipidlerinin bir belirtecidir. Seramidler, bir acil zincirinden ve bir sfingoid bazdan oluşur. SC'nin bariyer fonksiyonu, yapısal varyasyonlar gösterebilen farklı seramid alt sınıfları tarafından belirlenir. SC'deki hücreler arası lameller tabakalarda bulunarak fiziksel cilt bariyerinin bir parçasını oluşturan seramidler, suyu iterek cilt bariyerinin sağlığına yardımcı olur, böylece su kaybını önleyerek cildin nemini korurken aynı zamanda dış ortamdan kaynaklanan tüm cilt irritanlarını önlemektedir. Ek olarak, seramidler anormal mitokondrileri ortadan kaldırarak mitofajiyi teşvik eder.

Cilt bariyerinde lipidlerin yıkımında rol oynayan alkali seramidaz, alkali bir ortamda artan aktiviteye sahiptir. Cilt pH'ı arttıkça bu enzimlerin aktivitesi ile seramid eksiklikleri gelişebilmektedir. Çalışmalar, normal ciltteki pH yükselmesinin, artan serin proteaz aktivitesine ve seramid öncü enzim aktivitesindeki azalmaya neden olduğunu, bunun da cilt bariyerini etkilediğini göstermiştir.

Seramidler ayrıca cildin bağışıklık düzenlemesinde de rol oynayabilir, çünkü seramidler IL-12 indüksiyonuna katkıda bulunur ve bu da daha sonra Th1 bağışıklık programını aktive eder.

SC de proteinlerin yapısı

Keratin, loricrin, involucrin, filaggrin ve corneodesmosin gibi proteinler korneositler içerisinde yapılmaktadır. Bu proteinler korneosit dışındaki korneosit zarfının oluşumuna ve korneositler arasındaki bağları oluşturan korneodesmosomları oluşturmaktadır.

Keratin, korneosit hücre iskeletini oluşturan ipliksi proteinlerdir. Keratin epidermiste basal tabakanın üstlerinde hücreler tarafından yapılmakta ve en fazla yapılanları 1, 2f ve 10 nolu keratinlerdir ve korneostin toplam ağırlığının %80'ini oluşturmaktadır. Bunlar içerisinde keratin 1 ve 10, korneositleri birbiriyle bağlayan desmosomal proteinler olan plakoglobulin ve desmoplakinlere desmoglein 1 ve desmocollin 1 proteinleri ile bağlanırlar. Keratinin korneositler içerisinde ve arasında oluşturduğu bu network yapısı epidermal bariyer sisteminin stabilitesini sağlamaktadır. Keratin yapımındaki bozukluklar genetik deri hastalıklarına neden olmaktadır. Örneğin, keratin 1 sentez bozukluğu "ichthyosis hystrix"e neden olmaktadır.

Filaggrin, kalsiyum bağlayan proteinler ailesinde yer almaktadır. SC en alt tabakalarında keratin filamentleri arasında yer almaktadır. Filaggrin, SC daha üst tabakalara ve deri yüzeyine ulaştıkça parçalanarak amino asitler ayrılmaktadır. Bunlar derinin doğal su tutucu yapılarıdır ve "natural moisturizing factor (NMF)" olarak tanımlanmaktadır. Ayrıca, filaggrinin küçük bir kısmı korneosit zarfında loricrin ile bağlanarak networke katılmaktadır. Filaggrin sentezinde genetik geçişli bir anomali olduğunda derinin bariyer fonksiyonu tamamen bozulmaktadır. Örneğin, "ichthyosis vulgaris" ve atopik dermatitte.

Diğer proteinler kornifiye zarfın hidrofobik yapısını oluşturmaktadır. Involucrin, loricrin, envoplakin ve prolin içeren proteinlerdir. Loricrin, kornifiye zarfın %70'ini oluşturan ana proteindir. Bu protein sentezinin bozulduğu genetik hastalık Vohwinkel sendromudur. Involucrin, SC'de en dıştaki kornifiye zarflarda bulunmaktadır. Kornifiye zarfda proteinlerin birbiri arasındaki bağlanma süreci transglutaminaz enzimi kontrolü altında olmaktadır. Bu enzimin 2 izoformu vardır. Transglutaminaz-1 eksikliğinde "ichthyosis lamellaris" gelişmektedir.

Korneositler arasındaki bağları sağlayan korneodesmosomlar farklı proteinlerden oluşmaktadır; desmosomal cadherin, desmoglein, desmocollin, desmosomal plaque proteinleri ve corneodesmosin. Bunlardan desmoglein, SC'den korneositlerin dökülmesi sırasında korneositlerin deriye yapışmasını sağlamaktadır.

Ek olarak, seramidler anormal mitokondrileri ortadan kaldırarak mitofajiyi teşvik eder.

Derinin bariyer sisteminin

• Fiziksel, kimyasal ve biyolojik faktörlere karşı deriyi ve vücudu koruma etkisi
• Antimikrobiyal koruyuculuğu
• Çevre ile vücut arasında su ve birçok maddenin dengesinin sağlanması
• Oksidatif strese karşı koruyuculuğu etkileri bulunmaktadır.

St. Corneumun su içeriği

Çevresel ortamdan suyun deriye geçişi ya da deriden su kaybı epidermisin stratum corneum tabakasının kontrolü altındadır. Derinin su içeriği deriye elastikiyet özelliği vermektedir.

Deride su dağılımı homojen değildir. Stratum corneumda %15-25, stratum corneum ile stratum granulosum arasında %40 ve epidermisin derinlerinde bu konsantrasyon %70'lere çıkmaktadır.

Deride fizyolojik birçok süreç suyun varlığı ile gerçekleşmektedir. Deskuamasyon (stratum corneum üst tabakalarının fizyolojik dökülmesi) sırasında korneositler arasındaki korneodezmozomların glikozidaz ve serin proteaz tarafından yıkılması gibi. Yine filaggrinin yıkılması sırasında enzimatik aktivite suya bağımlıdır.

St. Corneumda sitokinler

St. corneumda inflamasyonda rol oynayan sitokinlerin varlığını biliyoruz. Örneğin, çevresel koşullarda nem azaldığında st. corneumda inflamasyonda rol oynayan interleukin-1 salınmakta. Bu, bize kışın neden bazı cilt hastalıklarının klinik olarak arttığını açıklamakta.

Epidermiste Ca iyonları

Epidermiste Ca iyonları homojen dağılmamakta. Kalsiyum iyonları basal ve spinous tabakalarda düşük iken st. granulosumda en yüksek seviyeye çıkmakta. Deneysel çalışmalarda epidermal hasar yapıldığında epidermisin üst tabakalarında Ca iyonlarının azaldığı gösterilmiştir. Ca azalması korneositler içerisinde (st. granulosum ile cormeum sınırında) lameller body yapımının artması anlamına gelmekte. Ca iyonları arttığında bu yapım tekrar azalmakta. Hücre dışında bu şekilde bir görevi olan Ca, hücre içerisinde hücre farklılaşmasını uyarmakta. Bazı cilt hastalıklarında klinik şiddet ile epidermal Ca iyonları arasında korelasyon saptanmıştır. Örneğin, psoriasis, X-linked ichthyosis gibi.

Deri Yüzeyinin Asitin Yapısı

Fizyolojik koşullar altında insan cildi çok ince bir asit tabakasıyla kaplıdır ve asidik bir cilt pH'ı oluştururken, iç vücut neredeyse nötr bir pH korur. Cildin bu asidik pH'ı, antimikrobiyal savunmayı, bariyer homeostazını, SC bütünlüğünü, sağlıklı bir cilt bariyerinin korunmasında yer alan çeşitli enzimlerin işlevini etkilemektedir. Bununla birlikte, vücutta anatomik alanlar, cilt fototipi ve yaş gibi faktörlere bağlı olarak cilt pH'ı değişiklikler göstermektedir. Örneğin, vücudun katlantı alanları (koltuk altları, kasık ve göğüs altı gibi), daha açık tenliler, yaşlılar ve yenidoğanların cildi daha alkali bir pH'a sahiptir.

Bu asit örtüsünün oluşumuna birçok faktör katkıda bulunur. Sodyum-hidrojen değiştirici izoform-1 proteininin (NHE1) aktivitesi, doğrudan stratum corneum'un proton konsantrasyonunu artırırken, laktat ve fosfolipaz A2 tarafından fosfolipitlerden dönüştürülen serbest yağ asitleri gibi diğer asidik faktörler de asiditeye katkıda bulunur. Ayrıca, ürokanik asit ve pirolidin karboksilik asit gibi filagrin bozunma ürünlerinin de cilt asiditesine katkıda bulunduğu öne sürülmüştür. Bazı çalışmalar, ürokanik asidin cildin asit örtüsünden sorumlu olduğunu öne sürmüş olsa da bu nokta tartışmalıdır. Bu arada, pirolidin karboksilik asit, cildin doğal asiditesine ek sağlarken doğal nemlendirici faktörler de sağlayabilir ve cilt bariyeri korumasına daha fazla katkıda bulunmaktadır.

Cilt pH'ı cildin bakteriyel florasını etkiler. Fizyolojik olarak asidik cilt pH'ında normal cilt florası bu pH'da büyüyen koagülaz negatif stafilokokları içermektedir. Bunlarla birlikte epidermiste bulunan komensal bakteriler de düşük pH'ı ve IL-12 gibi savunma medyatörlerinin tonik salgılanmasını destekleyerek sağlıklı bir cilt bariyerine katkıda bulunmaktadır.

S. aureus gibi patojenik mikroorganizmalar ise klinik olarak nötr pH'ta optimum şekilde büyümektedir. S. aureus ile kolonizasyonuna bağlı cilt bariyerinin düzensizliği atopik dermatit gibi cilt hastalıkları ile ilişkilidir. Alkali pH ayrıca metisiline dirençli Staphylococcus aureus'un (MRSA) belirli beta-laktamlara karşı antibiyotik direncine de katkıda bulunabilir. Çalışmalar pH < 5,5 olmasının MRSA'da meropenem ve kloksasiline duyarlılığı artırdığını göstermiştir.

Cildin alkali sabunlarla tekrar tekrar yıkanması C. acnes ve S. aureus popülasyonunun artışını destekleyen bir pH artışı meydana getirebilmektedir.

Deri yüzey pH'ındaki değişiklikler cildin enzimatik aktivitesini de etkilemektedir. Yükselen pH'ın, potansiyel olarak proteazla aktive olan reseptör 2-timik stromal lenfopoietin yoluyla sitokin aktivasyonuna ve inflamasyona neden olan kallikrein 5 ve kallikrein 7 dahil olmak üzere serin proteazların aktivitesini artırdığı bilinmektedir. Bu enzimler, desmoglein 1'i parçalayarak korneodesmozomların deskuamasyonuna ve yıkımına katkıda bulunur. Bu korneositlerde azalmış lameller yapıya ve azalmış kohezyonuna yol açar. Serin proteaz inhibitörü Kazal tip-5'teki (SPINK5) azalmalar, kallikreinin baskılanmasının kaybına, hastalarda ciltte epidermal hiperplazi, bozulmuş bariyer fonksiyonu ve atopik dermatit semptomları ile birlikte Netherton sendromuna neden olmaktadır. Cilt yüzey pH'ındaki değişiklikler yoluyla kallikreinlerin artışı ciltte birden fazla klinik semptoma yol açabilir.

5,6 ve 4,5'lik optimum pH'a sahip olan β-glukoserebrosidaz ve asit sfingomiyelinaz dahil olmak üzere ciltte düzenleyici enzimler, cildin fizyolojik asidik pH ihtiyacı duyarlar. Stratum corneumda seramid seviyeleri, β-glukoserebrosidaz, asit sfingomiyelinaz ve asit seramidaz enzimlerinin dengesi tarafından düzenlenir. Bu nedenle bu enzimlerdeki herhangi bir bozulma seramid seviyelerini değiştirecektir.

Deri yüzeyinin pH 4.5-5.5 asidik yapısı epidermal bariyer fonksiyonlarından birisini oluşturmakta. Bu asidik yapı dengede olmalıdır. Bu pH'ın oluşması ve dengede kalması dış ve içsel mekanizmalar ile kontrol edilmektedir.

Yeni doğanda deri pH nötraldir. Bu nedenle yeni doğanda epidermisle hasar geç iyileşme ile sonuçlanmaktadır. Bunun nedeni olarak yeni doğanda

• β-glukoserebrozidaz ve asidik sfingomiyelinaz enzim aktivitesinin az olması (bunlar St. corneum'da asidik pH sağlamaktadır).
• Serin proteaz aktivitesinin yüksek olması (korneodezmozom parçalamakta ve bu da pH'ı alkali yapmaktadır) olarak açıklanmaktadır.

Yeni doğanda bez egzamasının gelişimi bununla açıklanabilir. St. corneum'da pH'ın nötral olması ve idrardaki amonyum tuzlarından kaynaklanan bazik ortam, yani doğanda gaita ile çıkan tripsin ve lipaz gibi sindirim enzimlerinin aktif olmasına neden olmaktadır. Bu enzimler de bez bölgesinde irritasyona ve bez egzamasına neden olmaktadır. Ayrıca bakteriyel ve mantar enfeksiyonları kolayca gelişmektedir.

Mitokondiriyal Aktivite

Yukarıda tanımlanan sağlıklı bir cilt bariyerinin sürdürülmesi, cildin tüm katmanlarında sağlam mitokondriler ve fonksiyonları gerektirir. Genel olarak, cilt asit örtüsü, mitokondriyal aktivite ve seramidler arasındaki etkileşim, cilt sağlığıyla doğrudan etkilidir.

Mitokondriyal aktivite sağlıklı bir cilt bariyerinin korunmasında büyük rol oynar. Sağlıklı mitokondriler tarafından üretilen yeterli enerjiye sahip cilt hücreleri bir bariyeri korurken, yaşlanan hücreler bariyer fonksiyonunu bozan mitokondriyal işlev bozukluğuna sahip olabilir. Mitokondriler sodyum-hidrojen değiştirici izoform-1 proteini tarafından kullanılan ATP üretir, bu da protonları hücre dışına atarak hücre dışı pH'ı azaltmaya yardımcı olur ve cilt asiditesine katkıda bulunur. Ayrıca, mitokondriyal işlev bozukluğuyla ilişkili hücresel yaşlanma, azalmış rete sırtları dahil olmak üzere cilt bariyeri etkinliğini azaltan diğer olumsuz etkilere yol açar. Kusurlu mitokondrilerden gelen yüksek reaktif oksijen/radikaller biyolojik sinyalleri bozarak bariyer fonksiyonunun bozulmasına neden olmaktadır (NFκB salınımı artmaktadır). Atopik dermatitte yüksek süperoksit dismutaz 2 ve hidrojen peroksit ile birlikte mitokondriyal oksidatif stresin arttığı ve filagrin eksikliğinin bu oksidatif strese katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, yaşlı hücreler mikroçevreyi etkileyerek cilt bariyeri üzerinde olumsuz etkilere sahip olabilir (yaşlılıkla ilişkili salgı fenotipi (SASP) birçok proinflamatuar sitokin üretir).

Mitokondriyal fonksiyon, anti-inflamatuar özelliklere sahip küçük bir molekül polifenol olan honokiol dahil olmak üzere SIRT3 aktivatörleri ile korunabilir ve böylece normal cilt bariyeri fonksiyonuna katkıda bulunabilir.

 

Cildin immun sistem akitivtesi

Cilt, bağışıklık tepkileri ile vücudun ilk savunma hattını oluşturmaktadır. Bununla birlikte, bağışıklık sisteminin anormal aktivasyonu bozulmuş cilt bariyer fonksiyonuna neden olarak bununla birlikte olan atopik dermatit ve sedef hastalığında rol oynamaktadır. Yardımcı T lenfositler; Th, ürettikleri sitokin profillerine göre Th1 ve Th2 olarak ayrılmaktadır. IL-12 tarafından aktive olan Th1'ler hücresel bağışıklık tepkisine yol açan interferon gama, IL-2 ve tümör nekroz faktörü alfa/beta üretir. Th2 aktivasyonu ile IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ve IL-13 sitokin üretimi antikor üretimi, humoral bağışıklık tepkisine neden olur (aynı zamanda dokuda makrofaj fonksiyonlarını da engeller). Klasik olarak Th1 sitokinleri inflamasyonla ilişkilendirilirken, Th2 sitokinleri aşırı inflamasyonu önlemek için Th1 yanıtını dengeler. Bu ön bilgiler sonrası sedef hastalığında Th1 ve sitokinlerin önemli olabileceği ve atopik dermatit gibi kronik inflamasyonlu bazı durumlarda Th2 sitokinlerinin artmış aktivitesi düşünülmektedir. Th2 aktivitesinin normal doku fonksiyonunu bozan bir faktör olduğu düşünülmektedir. Th2 aktivitesi atopik dermatit gelişiminde önemli bir itici güç olduğu görülmektedir. Atopik dermatit üzerine yapılan çalışmalar, Th2 sitokinlerinin (IL-4 ve IL-6) varlığının, işlevsel bir cilt bariyerinin temel bileşeni olan ciltteki seramidleri azalttığını göstermiştir. Th1 sitokinlerin ise tersi etki ile ciltteki seramidleri artırdığı gösterilmiştir. Th2 atopik dermatitte cilt bariyerini bozarken Th1'in cilt bariyerini korumada olası bir rol oynadığını göstermektedir (Th1, Th2 yanıtını baskıladığı için). Th1'in sedef hastalığında daha fazla rol oynaması ve Th2'nin atopik dermatitte daha fazla rol oynaması göz önüne alındığında, cilt bariyeri ile ilgili Th1 ve Th2 yanıtları arasındaki denge iyi bilinmelidir. Gerçi her ikisi de bozulmuş bir cilt bariyeri ile karakterize edilen problemlerdir.

Cilt Bariyerinin Bozulması ve Onarılmasında Önemli Faktörler

Cilt bariyerinin fonksiyonel düzensizliklerinde nemlendirici ve yumuşatıcıların belirli formülasyonları bariyerin yeniden sağlanmasına katkıda bulunur. Bu formülasyonlarda seramid gibi biyokimyasal özelliklere sahip içerikler rutin cilt bakımında ve cilt hastalıklarında kullanılmaktadır. Seramidler, cilt bariyerinin korunmasına yardımcı olurken hücre farklılaşması dahil epidermal hücreleri etkileyerek cilt bariyeriyle ilgili biyokimyasal sinyal yollarını da düzenlemektedir. Seramidler IL-12 üzerinden Th1 bağışıklık yanıtını uyararak Th2 ve Th17 kaynaklı inflamasyonu baskılamaktadır. Seramidler anormal mitokondrileri ortadan kaldırarak mitofajiyi destekleyerek sağlam bir cilt bariyerinin korunmasına katkıda bulunmaktadır (anormal ve işlevsiz mitokondriler, süperoksit üretimi de dahil olmak üzere metabolik sorunlara neden oldukları için). Seramid, sfingomiyeline dönüşerek sfingozin-1-fosfata (S1P) metabolize edilmektedir. Sfingozin-1-fosfat epidermal hücrelerin proliferasyonunu kontrol ederken keratinositlerde farklılaşmayı sağlamaktadır. Bu özellikleri ile sedef hastalığının topikal tedavilerinde tercih edilebilir. S1P'ye dönüştürülemeyen seramid analogları, solenopsin türevleri olarak sentezlenmektedir. Solenopsin analogları olan S12 ve S1'in iltihaplı lezyonların kalınlığında bir azalmaya, CD4+, CD8+ ve CD11c+ T hücrelerinin dokuya girişlerinde azalmaya neden olmaktadır.

Cilt bariyerinde mitokondriyi hedeflemek için oksidatif stres hafifletilmelidir. Mitokondriyal hedefli antioksidanlarla yapılan tedavi, epidermal homeostazın restorasyonuyla birlikte iltihabı ve moleküler hasarı azaltmaktadır. Mitokondriyal fonksiyon, anti-inflamatuar özelliklere sahip küçük bir molekül polifenol olan honokiol dahil olmak üzere SIRT3 aktivatörleri ile korunabilir ve böylece normal cilt bariyeri fonksiyonuna katkıda bulunabilir.

Cilt bariyeri ile cildin dolaşım sistemi arasında ilişki önemlidir. Cilt bariyerinin sağlığı için epidermisin yeterli oksijene ihtiyacı vardır. Cilt bariyerinde akut gelişen hasarlarda papiller dermiste kılcal damarların büyümesini uyaran vasküler endotelyal büyüme faktörü-A (VEGF-A) salınımının arttığı gösterilmiştir. VEGF'nin baskılanması, azalmış vaskülarizasyon nedeniyle, muhtemelen epidermal lameller yapıyı azaltarak cildin bariyer homeostazisini bozmaktadır. Tersine durum sedef hastalığında gözlenmekte, aşırı VEGF üretimi papiller dermiste anjiyogeneze damarsal yapılarda artışa neden olmaktadır. Aşırı VEGF üretimi Koebner fenomeninde görüldüğü gibi travmadan kaynaklanabilir. Benzer değişimler atopik dermatitten etkilenen inflamatuar cilt lezyonlarında da görülmektedir. Atopik dermatitte mast hücreleri aracılığıyla VEGF-A ve VEGF-B salınımı vasküler artıştan sorumludur.

Cilt Bariyeri Düzenlemesinde İnterlökinler ve Toll Benzeri Reseptörler

• IL-22 gibi çoklu interlökinler, cilt bariyerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. IL-22, IL-10 sitokin ailesinin bir parçasıdır ve öncelikli olarak CD4+ T hücreleri tarafından üretilir. IL-22 etkinliğini IL-22R heterodimerik reseptörleri aracılığıyla göstermektedir. IL-22 temelde inflamasyonu destekleyerek cilt bariyeri fonksiyonunu güçlendirmekle birlikte sürekli ve düzensiz IL-22 salınımı istenmeyen inflamasyona neden olarak cilt bariyerini bozabilmektedir. IL-22 aşırı salınımı sedef hastalığı ve atopik dermatit gibi inflamatuar hastalıklara katkıda bulunur. IL-22 aktivitesi keratinosit farklılaşmasını inhibe ederek psoriatik ciltte görülen farklılaşmamış hücrelerin ortaya çıkmasına katkıda bulunur. IL-22 ayrıca keratinositlerin hiperproliferasyonunu artırarak psoriatik cilt lezyonlarına daha fazla katkıda bulunur.
• IL-17 normal bir cilt bariyerinin bozulmasında önemli bir rol oynar. IL-17, sedef hastalığına sahip ciltte yoğun olarak ifade edilen proinflamatuar bir sitokindir. IL-17, nötrofillerin birikmesine katkıda bulunarak ve sedef hastalığına neden olduğu bilinen kemokinlerin artışına neden olarak inflamasyonu destekler. IL-17'nin Th1 hücrelerinde IFN-gama yapımını uyarmadan sorumlu olan IL-12'yi baskıladığı bulunmuştur. Th1 hücreleri, hücre bağışıklık tepkisinde ve patojenlere karşı korunmada önemli bir rol oynar. Her ne kadar sedef hastalığının birincil rolü IL-17 olsa da, aynı interlökin atopik dermatit gelişiminde de bir rol üstlenir. IL-17, atopik dermatit lezyonlarında psoriatise göre daha düşük konsantrasyonlarda ifade edilir. IL-17'nin reseptörü olan IL-17RA, cilt bariyeri fonksiyonu ile pozitif korelasyon gösterdiği bilinmektedir. IL-17RA'nın genetik olarak olmaması ya da az sayıda olması bozulmuş cilt bariyeri ile ilişkilidir. IL-17RA'dan yoksun ciltlerde disbiyotik cilt mikrobiyomlarıyla ilgili genel olarak kusurlu cilt bariyerleri görülmektedir.
• IL-12, sitokin ailesinin keşfedilen ilk üyesidir. IFN-gamma üretimini teşvik eden ve Th1 bağışıklık tepkisini uyaran proinflamatuar bir sitokin olduğu düşünülmektedir. Büyük ölçüde proinflamatuar bir sitokin olduğu bilinmekle birlikte IL-12'nin inflamasyonu sınırlayabileceği ve cilt bariyeri restorasyonuna katkı sağladığı bilinmektedir. Radyasyona bağlı cilt hasarında IL-12 tedavisi hasarlı cildin onarımını sağlamaktadır. Ayrıca, IL-12 psoriatik lezyonlarda cilt iltihabını sınırladığı bildirilmiştir. IL-12 üzerinde son yapılan çalışmalarda IL-12 ayrıca IL-17 üretimi yoluyla sedef hastalığını tetikleyebilen Th17 bağışıklık tepkisini inhibe etmeye yardımcı olur.
• IL-12/23; IL-12 ile p40 alt birimini paylaşan IL-23'ün iltihap yanıtları üzerinde rol oynayabileceği, IL-12'nin ise bir miktar anti-inflamatuar aktivite gösterdiğini öne sürülmektedir. Bu nedenle, ustekinumab gibi p40 inhibisyonunu hedefleyen tedaviler, IL-23'ü inhibe ederek etkili olmaktadır. Ancak aynı zamanda ustekinumab IL-12'yi de inhibe edeceği için beklenildiğinden daha az bir klinik etki sağlamaktadır.
• IL-1 ailesi sitokinleri ayrıca inflamasyon ve atopiye aracılık eder ve çalışmalar farklı cilt bariyeri bozulma süreçlerinde IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β ve IL-36γ'nin düzensizliği düşünülmüştür. Filaggrin eksikliği keratinosit IL-1α salgılanması üzerinden kronik inflamasyonu devam ettirirken, IL-1β sinyallemesi IL-17 salınımını uyarmakta ve bu da sedef hastalığında rol oynamaktadır. Sedef hastalığına sahip ciltte daha yüksek konsantrasyonlarda bulunabilen nötrofil proteazları IL-1α/β, IL-33 ve IL-36α/β/γ'yi bloke ederek inflamasyon yanıtlarını daha da artırabilir. IL-33, çevresel proteazlar tarafından da aktive edilebilir ve potansiyel olarak atopik dermatitteki yanıtı şiddetlendirebilir. Atopik dermatitte S. aureus IL-18 uyarmakta ve inflamatuar yanıtı aracılık edebilir. IL-36α ve IL-36γ sedef hastalığında rol oynayan IL-17 ve IL-23'ün deride yapımının artmasına yol açarken, IL-36γ aynı zamanda nötrofilik infiltrasyonu da indükledi. Özellikle, yükselmiş IL-36 sitokin yolu aktivitesi, yaygın püstüler psoriazis patogenezinde rol oynar. Son zamanlarda anti IL-36 reseptör antikorları, yani spesolimab, yaygın püstüler psoriazis tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır.
• Toll benzeri reseptör 4 (TLR4), uygun bir bağışıklık tepkisi sağlamak için dengelenmesi gereken bir diğer önemli düzenleyici faktördür. TLR4'ün aşırı aktivasyonu sedef hastalığında gözlemlenir. TLR4 hem sedef plaklarının gelişimini başlatmaya hem de bu lezyonların varlığını sürdürmeye yardımcı olur. Nötrofiller sedef lezyonlarında epidermise göç ettiklerinde TLR4 sinyallemesi yoluyla inflamasyona neden olur. Ek olarak, TLR4, TLR2 ile etkileşime girerek otoimmün bir tepkiye yol açabilir. Sonuç olarak, TLR4 baskılanması sedef semptomlarını azaltmaktadır. Bununla birlikte, azalmış TLR4 salınımı su bariyerini bozar ve cilt kalınlığını artırır.